CC BY
34Саркопения и воспалительные заболевания кишечника: механизм развития и практическое значение
К.м.н. Г.Р. Бикбавова, член-корреспондент РАН М.А. Ливзан, Д.В. Тихонравова, к.м.н. Н.С. Лисютенко, А.Е. Романюк
ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск
резюме
Саркопения — генерализованное и прогрессирующее снижение массы скелетных мышц, их силы и работоспособности, ведущее к снижению качества жизни, увеличению риска падений, госпитализации и смертности. Изначально потерю мышечной массы рассматривали как состояние, ассоциированное с возрастом. В настоящее время возрастает интерес к преждевременно развившейся саркопении, которая наблюдается на фоне острых и хронических воспалительных процессов, в том числе на фоне воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Однако данные о саркопении у пациентов с ВЗК ограниченны. Тем не менее опубликованные исследования указывают на взаимосвязь саркопении с активностью заболевания, потребностью в хирургическом лечении и неблагоприятными послеоперационными исходами. Саркопения встречается у 20—70% пациентов с ВЗК. В последние годы диагностика характера нарушений нутритивного статуса у пациентов с ВЗК претерпевает изменения в связи с распространением ожирения. Саркопения у таких пациентов может протекать на фоне ожирения, длительно оставаясь недиагностированной. В настоящем обзоре проанализирована актуальная информация о частоте встречаемости саркопении у пациентов с ВЗК, влиянии ее на течение заболевания и исходы хирургического лечения.
Ключевые слова: саркопения, воспалительные заболевания кишечника, нутритивный статус, саркопеническое ожирение. Для цитирования: Бикбавова Г.Р., Ливзан МА., Тихонравова Д.В, Лисютенко Н.С., Романюк А.Е. Саркопения и воспалительные заболевания кишечника: механизм развития и практическое значение. РМЖ. 2023;5:39-42.
abstract
Sarcopenia and inflammatory bowel diseases: pathogenetic mechanism and practical significance G.R. Bikbavova, M.A. Livzan, D.V. Tikhonravova, N.S. Lisyutenko, A.E. Romanyuk
Omsk State Medical University, Omsk
Sarcopenia is a generalized, progressive loss of skeletal muscle mass, their strength and capacity, leading to a deteriorating of the life quality, an increase in the risk of falling, hospitalization and mortality. Initially, muscle mass loss was considered as a condition associated with age. Currently, there is growing interest in premature sarcopenia, which is observed in the setting of acute and chronic inflammatory processes, including inflammatory bowel diseases (IBD). However, there are limited data on sarcopenia in patients with IBD. Nevertheless, published studies indicate the association of sarcopenia with the disease activity, the need for surgical treatment and adverse postoperative outcomes. Sarcopenia occurs in 20—70% of patients with IBD. In recent years, the characteristics diagnosis of nutritional status disorders in patients with IBD has been undergoing changes due to the obesity spread. Sarcopenia in such patients may occur in the setting of obesity, remaining undiagnosed for a long time. This article analyzes current information on the incidence of sarcopenia in patients with IBD, its effect on the disease course and the outcomes of surgical treatment.
Keywords: sarcopenia, inflammatory bowel diseases, nutritional status, sarcopenic obesity.
For citation: Bikbavova G.R., Livzan M.A., Tikhonravova D.V., Lisyutenko N.S., Romanyuk A.E. Sarcopenia and inflammatory bowel diseases: pathogenetic mechanism and practical significance. RMJ. 2023;5:39-42.
Введение
Термин «саркопения» был предложен профессором Ирвином Розенбергом в 1989 г. (от греч . sarx — тело, плоть и penia — недостаток). В 2010 г. Европейская рабочая группа по изучению саркопении у пожилых людей (European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP) определила это состояние как прогрессирующую и генерализованную утрату мышечной массы и силы у лиц пожилого возраста с повышением риска неблагоприятных событий, таких как ухудшение качества жизни, инвалидизация и смерть . В 2016 г. саркопения была признана заболеванием и внесена в Международную классификацию болезней. В 2019 г. в обновленных рекомендациях EWGSOP-2 [1] были дополнены и уточнены диагностические критерии саркопе-
нии, а также способы оценки массы и силы мышц. За время, прошедшее с момента первого консенсуса EWGSOP, ученые и клиницисты, изучив многие аспекты этого заболевания, пришли к выводу, что саркопения может развиваться не только у пожилых людей, но и в более молодом возрасте как осложнение некоторых хронических и острых заболеваний (вторичная саркопения). Опубликованы исследования, продемонстрировавшие, что мышечная сила служит значимым маркером для прогнозирования неблагоприятных исходов [2]. При сравнении значимости мышечной силы и мышечной массы первостепенна своевременная диагностика недостаточности силы мышц (динапения) [3], поскольку ее измерение более применимо с практической точки зрения, в то время как измерять мышечную массу технически
сложно . Однако исследователи обращают внимание на то, что по мере совершенствования инструментов и методов оценки количественных характеристик мышечной массы практическая значимость последней будет увеличиваться.
Патофизиология саркопении
В развитии первичной (ассоциированной с возрастом) саркопении участвуют такие факторы, как недостаточность питания, гиподинамия и сопутствующая полиморбидность у пожилых людей. В развитии вторичной саркопении первостепенная роль принадлежит медикаментозному лечению, синдрому мальабсорбции, системным воспалительным реакциям, эндокринным расстройствам, ожирению и мальнутриции. Снижение мышечной массы начинается с третьего-четвертого десятилетия жизни и прогрессирует со скоростью 0,5-1% в год с резким уменьшением после восьмого десятилетия [4]. Мышечная сила также снижается, но не прямо пропорционально потере мышечной массы Возрастная потеря массы скелетных мышц развивается в результате атрофии мышечных волокон, отложения ли-пидов и их производных как непосредственно в миоцитах, так и между ними (миостеатоз), что вызывает не только ми-тохондриальную дисфункцию, но и нарушает р-окисле-ние жирных кислот, усиливая выработку активных форм кислорода. Эти процессы приводят к липотоксичности, резистентности к инсулину, а также к усиленной секреции ряда провоспалительных цитокинов . Благодаря современным методам исследования стало известно, что мышцы, общая масса которых составляет практически 50% массы тела, помимо своей основной функции — двигательной, также вырабатывают миокины [5] — вещества, противодействующие провоспалительным сигнальным молекулам. К миокинам относят миостатин, фактор подавления лейкемии, интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-7, нейротрофический фактор мозга, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), соматомедин С, фактор роста фибробластов, а также ири-зин [6]. В развитии саркопении хорошо изучена роль фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и ИФР-1. Экспрессия ФНО-а способствует развитию воспаления через активацию ядерного фактора NF-kB, что приводит к потере мышечной массы. Другой путь, регулирующий метаболизм митохондрий, включает ИФР-1. Предполагается, что возрастное снижение уровня ИФР-1 нарушает митохондриальную активность посредством снижения АТФ-цитратлиазы, способствуя развитию саркопении [7]. Саркопения также связана с изменениями функции двигательных нейронов, что приводит как к мышечной атрофии, так и к снижению функции мышц Обсуждается генетическая предрасположенность к саркопении. Например, доказана связь генов ACE (кодирует ангиотензинпревращающий фермент), MSTN (кодирует миостатин), IGF1 (кодирует ИФР-1), IL-6 (кодирует ИЛ-6) и VDR (кодирует рецептор витамина D) с силой и/или массой мышечной ткани. В двойных слепых исследованиях показано, что наследуемость некоторых показателей мышечной массы и силы достигает 80% [8].
саркопения и возраст
Прогрессирующую потерю мышечной массы и силы считают отличительным признаком старения Многочисленные исследования продемонстрировали, что саркопения у пожилых людей связана с рядом неблагоприятных исходов, вклю-
чая повышенный риск инвалидизации и смертности, а также с необходимостью более частых и длительных госпитализаций. В развитии саркопении у людей пожилого и старческого возраста играют роль следующие факторы:
♦ хроническое системное воспаление низкой степени выраженности, характеризующееся экспрессией провоспалительных цитокинов [9];
♦ дефицит витамина D, приводящий к снижению экспрессии рецепторов 1,25-дигидроксивитамина D в скелетных мышцах с последующим уменьшением синтеза белка и функциональных реакций миоцитов [10];
♦ низкая физическая активность со снижением выработки миокинов [5];
♦ несбалансированное питание и снижение количества потребляемой пищи [11].
Механизм развития саркопении при воспалительных заболеваниях кишечника
По данным разных исследований, саркопения встречается у 20-70% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [12, 13]. Мальнутриция — ведущее звено патогенеза ее развития [12]. Синдром недостаточности питания наблюдается у пациентов, страдающих ВЗК, в 20-85% случаев вследствие хронического неспецифического воспаления, ограничений в еде, обусловленных плохой переносимостью некоторых пищевых продуктов, синдрома мальаб-сорбции и повреждения кишечного эпителия (см рисунок)
Развитие синдрома мальнутриции сопровождается дефицитом витамина D, роль которого в последние годы активно изучается Помимо обеспечения минеральной плотности костной ткани, витамин D участвует в мышечном сокращении, регулируя концентрацию внутриклеточного кальция, пролиферацию и дифференцировку миоцитов В слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) он участвует в модуляции иммунного ответа, оказывая противовоспалительное действие [15], а также обеспечивает целостность эпителиального барьера слизистой оболочки посредством регуляции белков плотных контактов [16]. Дефицит витамина D встречается у 30-47% пациентов с ВЗК [17]. Отмечена корреляция между дефицитом витамина D и риском развития саркопении, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, остеопороза [28] Дефицит витамина D способствует снижению экспрессии рецепторов этого витамина [29], угнетению окислительного фосфори-лирования, развитию митохондриальной дисфункции и повышенному образованию активных форм кислорода [20], что прямо или опосредованно ведет к распаду мышечных волокон и, как следствие, к потере мышечной массы
Вклад в развитие мальнутриции вносит и резекция участка тонкой или толстой кишки, что в совокупности с хроническим воспалением приводит к снижению времени контакта пищевого комка и всасывающей поверхности. Болезнь Крона (БК) характеризуется вовлечением в патологический процесс всех отделов ЖКТ, включая тонкий отдел кишечника, где преимущественно происходит всасывание нутриентов, что закономерно сопровождается более частым развитием синдрома недостаточности питания [13]. Механизм развития саркопении при ВЗК складывается также из неконтролируемого высвобождения в кровь про-воспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-6 [21], синтезируемых в том числе и адипоцитами мезентери-
Мальабсорбция
t Дефицит микронутриентов t Дефицит витамина D
Потеря мышечной ткани
| Экспрессии генов атрофии | Распада белка в скелетных мышцах I Синтеза белка в скелетных мышцах | Митохондриальной дисфункции
t Провоспалительных цитокинов t ФНОа / NF-kB сигнальных путей t JAK-STAT сигнальных путей
Гиподинамия/Адинамия
I Экспрессии рецепторов витамина D I Силы и массы скелетных мышц | Потери костной ткани | Висцерального жира вокруг толстой и тонкой кишки
Дисбиоз кишечника
i Разнообразия микробиоты i Продуцентов короткоцепочечных жирных кислот t Проницаемости кишечника t Транслокации липополисахаридов
Рисунок. Патогенез саркопении у больных ВЗК [14]
альной жировой ткани [22], лекарственных воздействий и ограничения физической активности [23].
Динамическое равновесие между синтезом и распадом белков скелетных мышц поддерживается за счет постоянного поступления аминокислот с пищей. В их усвоении непосредственную роль играет кишечная микрофлора, изменения состава и разнообразия которой могут сказываться на биодоступности аминокислот [24]. Вещества, вырабатываемые кишечными бактериями в процессе жизнедеятельности, среди которых наиболее изучены ко-роткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), также способны влиять на синтез мышечных волокон [25]. Попадая в системный кровоток и усваиваясь скелетными мышцами, КЦЖК воздействуют на митохондрии, стимулируя синтез мышечных белков [26]. Сигнальные пути, посредством которых ми-кробиота кишечника влияет на мышечную систему, объединены названием «ось скелетная мускулатура — кишечник». Для больных ВЗК характерны снижение количества и видового разнообразия кишечных бактерий, дисбаланс между бактериями, продуцирующими про- и противовоспалительные цитокины, что закономерно ведет к изменениям в работе сигнальных путей [14]. Таким образом, дисбиоз кишечника у пациентов с ВЗК рассматривают как один из механизмов, индуцирующих развитие саркопении
Больные ВЗК составляют группу высокого риска развития нутритивной недостаточности В связи с этим при установлении диагноза ВЗК и затем не реже 1 раза в год им рекомендованы соответствующие скрининговые исследования. Такое пристальное внимание объясняется тем, что развитие мальнутриции у пациентов с ВЗК ухудшает прогноз и качество жизни, а также повышает частоту осложнений и смертность [27]. Валидизированные скринин-говые инструменты, позволяющие оценить нутритивный статус больных ВЗК, на сегодняшний день отсутствуют [28]. Тем не менее в число используемых инструментов входят скрининг нутритивного риска (NRS-2002), универсальный скрининг недостаточности питания (MUST), скрининг недостаточности питания (MST), оценка риска мальнутриции при воспалении (MIRT), а также скрининг нутритивного риска при ВЗК (SaskIBD-NR) [29].
Для оценки массы скелетной мускулатуры в клинических исследованиях используют двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, биоимпедансный анализ и измерение площади поперечного сечения поясничной мышцы на уровне 3-го поясничного позвонка на изображениях, полученных при компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Преимуществом лучевых методов является возможность одновременной диагностики состояния органов брюшной полости и оценки мышечной системы В целом необходима разработки диагностических критериев саркопении для пациентов с ВЗК, поскольку существующие на данный момент критерии были разработаны для диагностики первичной, ассоциированной с возрастом, саркопении.
I Практическое значение своевременной I диагностики саркопении при ВЗК
Разработанные на сегодняшний день шкалы для стратификации периоперационного риска не всегда адекватно отражают физиологические резервы организма. Основная задача на этапе подготовки к операции — оценить способность организма противостоять операционному стрессу. Пациентов с ВЗК отличают преимущественно молодой возраст, активное воспаление, потребность в иммуносупрес-сивной терапии и хирургическом лечении. Для улучшения исходов хирургических вмешательств рекомендуется адекватная оценка предоперационных рисков с учетом нутри-тивного статуса пациента
В предоперационном периоде среди пациентов с ВЗК и саркопенией наблюдали снижение показателя индекса массы тела (ИМТ) и уровня альбумина, а также высокие значения С-реактивного белка [30, 31]. Согласно другим публикациям у 40% таких пациентов ИМТ был в пределах нормы, у 20% отмечалась избыточная масса тела — так называемое сарко-пеническое ожирение [32]. Авторы отмечают необходимость оценки указанных параметров при невозможности использования более точных методов диагностики саркопении
Исследования, включающие исключительно пациентов с язвенным колитом (ЯК), продемонстрировали, что сар-копения выступает в роли маркера, свидетельствующего о необходимости расширения медикаментозной терапии и проведения колэктомии у пациентов с тяжелой атакой [33]. Высокая частота колэктомии среди пациентов с саркопенией была отмечена в исследовании Т Zhang et al . [31]. Кроме того, саркопения рассматривается в качестве независимого фактора, определяющего необходимость хирургического вмешательства [19].
Ретроспективные когортные исследования показали, что саркопения выступает в роли независимого предиктора неблагоприятных послеоперационных исходов среди больных ВЗК моложе 40 лет [34, 35] Послеоперационные осложнения III класса и выше по классификации Clavien — Dindo чаще развивались у пациентов с саркопенией [36]. Отмечено также, что ведущая роль в развитии послеоперационных осложнений принадлежит мальнутриции и гипо-альбуминемии [37].
В исследовании, проведенном в Китае, пациенты с ЯК были распределены в 2 группы в зависимости от степени активности заболевания: первую группу составили пациенты с индексом Мейо <6, а вторую — >6. Саркопе-нию значительно чаще наблюдали у пациентов с высоким индексом активности заболевания, а она, в свою очередь, выступала в роли независимого предиктора высокого индекса Мейо После колэктомии концентрации альбумина, гемоглобина и мышечная масса значимо возрастали, тяжесть саркопении уменьшалась, тем самым подтверждая роль активного воспаления [31]. Эти сведения согласуются с данными, полученными в другом исследовании, где наблюдали обратное развитие саркопении на фоне лечения инфликсимабом у пациентов с БК [38]
Пациенты с ВЗК зачастую самостоятельно исключают из рациона некоторые продукты (например, фрукты и овощи), что сопровождается изменениями компонентного состава тела Для рутинной оценки нутритивного статуса в клинической практике используют ИМТ. Антропометрические данные не позволяют определить состояние мышечной системы, объем висцеральной, подкожной и межмышечной жировой ткани, поэтому расчет ИМТ в качестве основного метода при ВЗК неинформативен [39, 40]. Это объясняется тем, что у пациентов, страдающих ВЗК, отмечено уменьшение мышечной массы, в то время как индекс жировой массы и висцерального жира возрастает [21]. При этом увеличение висцеральной жировой ткани не обязательно коррелирует с ИМТ [41].
Пролиферация брыжеечной жировой ткани, наиболее характерная для БК, сопровождается 4-кратным увеличением количества адипоцитов на единицу площади [41]. Ряд исследователей связывают увеличение массы висцерального жира с более агрессивным течением заболевания, плохим ответом на медикаментозную терапию и, как следствие, необходимостью в хирургическом лечении [42, 43] Наряду с саркопенией висцеральное ожирение выступает в роли независимого фактора риска развития послеоперационных осложнений [44]. Также увеличение количества висцерального жира ассоциировано с послеоперационным рецидивом БК [45]. В то же время для пациентов с ЯК подобных взаимосвязей не обнаружено, что, вероятно, связано с локализацией патологического процесса исключительно в слизистой оболочке и отсутствием трансмураль-ного поражения [33]
Оаркопеническое ожирение у Больных Взк
Ожирение сопровождается гиперплазией и гипертрофией адипоцитов, инфильтрацией жировой ткани иммунокомпетентными клетками и, что особенно важно, образованием адипокинов. Способность жировой ткани вырабатывать сигнальные молекулы и влиять на метаболизм внутренних органов, то есть работать как орган эндокринной системы, была открыта относи-
тельно недавно [46]. Одним из эффекторных органов служит мышечная ткань, паракринная регуляция которой осуществляется адипоцитами, расположенными межи внутримышечно Дизрегуляция эндокринной функции жировой ткани сопровождается развитием местного воспаления за счет продукции свободных жирных кислот, ФНО-а и ИЛ-6 [47, 48]. Провоспалительные ци-токины жировой ткани индуцируют митохондриальную дисфункцию, сопровождающуюся нарушением р-окис-ления липидов, образованием активных форм кислорода, тем самым запуская и поддерживая дисфункцию скелетных мышц С учетом подобных влияний адипокинов на мышечную ткань возникает вопрос о том, насколько справедлив термин «саркопеническое ожирение» . Способность клеток жировой ткани вызывать дисфункцию скелетной мускулатуры и апоптоз миоцитов смещает равновесие в сторону первичного развития ожирения, а затем, как следствие, саркопении. Чтобы подчеркнуть механизм и последовательность этапов патогенеза, предложен термин «саркопения при ожирении» [49].
Риск развития саркопении у пациентов с ВЗК повышен, что объясняется длительным течением воспалительного процесса, сопутствующим синдромом недостаточности питания, приемом медикаментов . Ее наличие не всегда очевидно в связи с распространенным ожирением как в популяции, так и среди больных ВЗК [50]. Диагностические критерии саркопении изначально были разработаны для оценки сар-копении, ассоциированной с возрастом, поэтому исследователи отмечают необходимость разработки специфических критериев для пациентов со вторичной саркопенией, в частности для больных ВЗК. В доступных публикациях диагностика саркопении, как правило, основывалась на оценке массы мышц без учета силы и работоспособности Вследствие отсутствия диагностических критериев нижняя граница нормы в большинстве исследований различается, что делает невозможным метаанализ имеющихся данных Не вызывают сомнения негативные эффекты, ассоциированные с сарко-пенией, но многоцентровых проспективных исследований о влиянии саркопении на характер течения, активность и исходы хирургического лечения у пациентов, страдающих ВЗК, до сих пор не проводилось
заключение
Анализ имеющихся данных литературы позволяет сформулировать следующие выводы: саркопения ассоциирована с высокой активностью ВЗК, большей частотой послеоперационных осложнений у больных ВЗК и выступает в роли независимого предиктора хирургического вмешательства; саркопеническое ожирение — одна из особенностей современного фенотипа больного с ВЗК. Своевременная диагностика, профилактика и лечение саркопении и мальнутриции у больных ВЗК, вероятно, станет одной из терапевтических целей в дополнение к клинической и эндоскопической ремиссии заболевания в будущем Таким образом, в ближайшее время необходимы разработка диагностических критериев для оценки саркопении у пациентов с ВЗК, включение саркопении в существующие модели прогнозирования операционных рисков, проведение многоцентровых проспективных исследований, подтверждающих влияние саркопе-нии на характер течения и активность ВЗК
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
