CC BY
108
са отринолар.: Наука и практика в оториноларингологии.П М.П 2010.П№5.П С. 257^58.
10. Фомина, Ю.В. Образование эритроклазических кластеров и эндогенных ауторозеток в процессе иммуногенеза: Авто-реф. дис. □ канд.мед.наук / Ю.В. Фомина. СПб., 2006.П 18 с.
11. Brandtzaeg, P. Tonsils and adenoids : everything the ENT-surgeon needs to know / P. randtzaeg // 8-th International Congress of Pediatric Otorhinolaringology : Book of Abstracts.D 2002.П P. 61-62.
THE OPPORTUNITIES OF DIAGNOSE HEALTH LEVEL DETERIORATION FORECASTING AT FREQUENTLY FALLING ILL CHILDREN
L.I. PONOMAREVA, YU. A.ALEKSEEVA, O.V.ANDREEVA
Tver State Medical Academy, Chair of Policlinic Paediatrics with Fundamentals of Health Forming
To assess the risk of deteriorating health levels in frequently falling ill children, we used a row of metabolic, somatic and immune status indices in 241 children (117 boys and 124 girls). The immune status was assessed by the skin automicroflora test and the endogenous intravascular autosocket formation phenomenon. Here we present the algorithm to identify groups of children with the risk of deteriorating health levels with various conditions of lymphoid nasopharynx tissue.
Key words: frequently falling ill children, lymphoid nasopharynx tissue, risk factors, mineral metabolism, non-specific antimicrobial resistance, endogenous intravascular autosocket formation.
УДК 616.379-008.64
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ КАК ПРОБЛЕМА ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
А.Ю. АБРАМОВ*, С.А. ЕСЕЛЕВИЧ**, А.А. КУЛАКОВ***,
А.А. НИКИТИН***, М.Е. РОЖДЕСТВЕНСКИЙ****,
В.Е. РОЖДЕСТВЕНСКИЙ****
Сахарный диабет, особенно инсулиннезависимый 2 типа в большинстве развитых стран мира широко распространён и имеет тенденцию к неуклонному росту, что определяет его важное социальноэкономическое значение. Большинство исследователей признает наличие доклинического периода в развитии в виде метаболического синдрома. Несмотря на значительное количество рекомендаций по диагностике лечению высоким остается число осложнений за счет макро- и микроангиопатий. Восстановительная медицина призвана определить основные пути профилактики сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома, начиная с этапа МС.
Ключевые слова: сахарный диабет, метаболический синдром, восстановительная медицина, инсулинрезистентность, нарушение толерантности к глюкозе.
Восстановительная медицина изучает закономерности процессов формирования и сохранения, восстановления и укрепления здоровья человека путем динамической оценки и коррекции адаптационных возможностей организма, определяет методологические основы профилактики заболеваний, как следует из паспорта специальности.
В последние десятилетия значительно возрос интерес ученых всего мира к изучению взаимосвязи ожирения и метаболических нарушений с ростом сердечно-сосудистых заболеваний. По некоторым данным 61% взрослых американцев имеют избыточную массу тела. Аналогичная картина и в других промышленно развитых странах. Так, в Великобритании избыточной массой тела страдают 51% населения, в России 54%, в Германии 50% населения [1]. Ожирение и сахарный диабет 2 типа (СД-2) признаны Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с их широкой распространенностью среди населения [10] высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, ранней инвалидиза-цией больных и преждевременной смертностью [13]. По данным ВОЗ, около 30% жителей планеты имеют избыточную массу тела (ИзМТ). Из них 16,8% составляют женщины и 13,2% - мужчины. Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10% [9]. Отмечена распро-
* Департамент здравоохранения г. Москвы Центр профессиональной патологии БУЗ Омской области «Клинический
медико-хирургический центр МЗ Омской области □
ФГУ «Главное бюро медико-социальной экспертизы по г. Москве»
НП «Научно-исследовательский институт новых медицинских технологий»
странённость ожирения при : СД-2 в 57%, при артериальной гипертензии (АГ) и ИБС в 17%, желчнокаменной болезни в 30%, остеоартозе 14% [1]. Высказно предположение об участии инсу-линорезистентности (ИР) в патогенезе описанного синдрома и его сердечно-сосудистых осложнений, предложен термин «метаболический синдром□ (МС) или СЪиндром X» включающего в себя: инсулинорезистентность (ИР); нарушение толерантности к глюкозе (НТГ); гиперинсулинемию (ГИ); повышение ХС липо-протеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ); снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и АГ [12]. Прослеживается патогенетическая связь с СД-2, что определяет возможность относительно ранней его диагностики. Сахарный диабет (СД) □ одно из наиболее распространенных, экономически высокозатратных хронических заболеваний, является серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира □ как индустриальных, так и развивающихся. Численность больных СД в настоящее время свыше 200 млн. человек [3]. Причём основная часть больных (90%) □ это пациенты с СД-2. Во всех странах практически повсеместно отмечается рост заболеваемости СД □ менее чем за 20 лет число больных СД в мире увеличилось в 6 раз. Согласно прогнозам при сохранении таких темпов роста к 2025 году сахарный диабет предположительно будут иметь уже более 300 млн. человек [3]. Прогностически к 2025 году распространенность СД в экономически развитых странах составит 7,6%, в развивающихся □ 4,9%. Предтеча СД 2 □ НТГ распространена в мире довольно широко □ ее имеют около 314 млн. человек и выражена постоянная тенденцию к её увеличению [2].
Так как СД-2 часто не диагностируется в течение длительного времени, предполагается, что его фактическая распространенность в 2СВ раза превышает регистрируемую [2]. В исследовании Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study (AusDiab) показано, что на каждый диагностированный случай СД-2 приходится один не диагностированный [11]. Третье национальное исследование здоровья и питания (NHANES lll), проведенное в США, также выявило высокий уровень распространенности не диагностированного СД-2 среди населения □ в среднем он составляют 2,7%, а среди мужчин и женщин в возрасте 50-59 лет □ 3,3% и 5,8% соответственно [2].
СД-2 характеризуется развитием тяжелых инвалидизирую-щих осложнений, приводящих к полной потере трудоспособности и преждевременной смертности. По данным исследования Cost of Diabetes in Europe □ Type 2 (CODE-2), изучавшем распространенность различных диабетических осложнений у больных СД (средний возраст обследованных 67 лет), различные осложнения имели 59% больных, причем у 23% обследованных было два и у 3% □ три осложнения СД-2. Сердечнососудистая патология была обнаружена у 43%, цереброваскулярная □ у 12% больных. Установлено, что при имеющемся СДП2 риск развития сердечно □ сосудистой патологии в 3-4 раза выше, чем в его отсутствие. Больные с СД-2 имеют такую же степень риска преждевременной смерти, как и больные, перенесшие инфаркт миокарда без СД-2 [2]. В большинстве развитых стран мира СД занимает 3-4 место в общей структуре смертности, является ведущей причиной слепоты и нарушений зрения у взрослого населения.
При дальнейшем прогрессировании нарушений секреции инсулина
□■клетками и сохраняющейся инсулинорезистентности состояние НТГ переходит в СД-2. Установлено, что ежегодно у 510% пациентов НТГ переходит в сахарный диабет, за пятилетие у 20-35% человек, а при сочетании гликемии натощак (5 ммоль/л) и НТГ у 38-65%.
По данным P. Zimmet, около четверти населения стран Западной Европы имеют НТГ или МС [2]. Известно, что в механизмах развития МС также ведущую роль играет ИР. Основными клиническими проявлениями МС являются СД-2, коронарная болезнь сердца или другие проявления атеросклероза. Многие рассматривают МС, как прелюдию СД-2, что наиболее перспективно с позиций восстановительной медицины.
В общей популяции распространенность МС достаточно высока и колеблется от 14% до 24%, лидируют по распространенности □ США, относительно часто встречается МС в северных Европейских странах. По результатам исследования, проведенного в Финляндии и Швеции, МС при отсутствии нарушений углеводного обмена имеют 10% женщин и 15% мужчин, при повышенной гликемии натощак и/или НТГ □ 42% и 64%, а при СД □ соответственно 78% и 84% [2].
Как показали эпидемиологические исследования, уже при НТГ частота развития ИБС в 2 раза, а смертность от сердечной сосудистых заболеваний в 1,5 раза выше, чем без нарушений углеводного обмена [9]. НТГ является независимым фактором риска преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. При МС риск развития коронарной болезни сердца и инсульта в 3 раза выше, чем без него [8]. К моменту клинической манифестации СД-2 около 50% больных уже имеют различные макрососудистые осложнения, с ретинопатию, периферическую нейропатию и протеинурию, как показало проспективное исследование UKPDS (UK prospective Diabetes Study), имеют соответственно 35%, 12% и 2% больных с вновь выявленным СД-2 [2].
Таким образом лица с повышенной гликемией натощак и/или НТГ имеют высокий риск развития не только СД-2, но и сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому, уже на ранних стадиях нарушений углеводного обмена чрезвычайно актуальным является проведение активных мероприятий, направленных на профилактику прогрессирования нарушений углеводного обмена и снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Разработкой и внедрением их и призвана заниматься восстановительная медицина.
Установлено, что факторы внешней среды □ избыточное питание и малоподвижный образ жизни приводят к нарастанию массы тела и способствуют развитию и усугублению ИР □ ведущего патогенетического звена развития СД-2.
Важнейшим среди ведущих модифицируемых факторов риска развития СД-2 является ожирение. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о более высокой распространенности НТГ и СД-2 среди лиц с ожирением, чем без него, и благоприятном влиянии снижения массы тела на показатели углеводного обмена у лиц с СД-2 и ожирением. Следовательно, оздоровление питания и повышение физической активности, приводящие к снижению массы тела, будут способствовать отсрочке или предотвращению развития СД-2 типа у лиц с высоким риском развития заболевания.
В этой связи в Америке, Европе и Китае было проведено несколько проспективных исследований эффективности изменения образа жизни в профилактике СД-2 □ как без препаратов, снижающих ИР и применяемых для лечения СД-2, так и в сочетании с ними. Сопоставление полученных в разных странах данных возможно лишь при единой классификации болезней и причин смерти □ в настоящее время МКБ-10.
Следует обратить внимание на произошедщие изменения в МКБ-10 в сравнении с МКБ-9. Особое внимание уделено кодам подрубрик для характеристики осложнений и уточнений.
Таблица
Сопоставление рубрик МКБ-9 и МКБ-10 по классу болезней эндокринной системы и нарушений обмена веществ
МКБ-9 Класс III Болезни эндокринной системы, расстройства питания, нарушения обмена веществ и иммунитета МКБ-10 Класс IV Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ
250 сахарный диабет (с четвертыши знаками) Е10 инсулинзависимый сахарный диабет Е11 инсулиннезависимый сахарный диабет Е12 сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания Е13 другие уточненные формы сахарного диабета Е14 сахарный диабет не уточненный Е15 недиабетическая гипогликемическая кома
251 другие расстройства внутренней секреции поджелудочной железы Е16 другие нарушения внутренней секреции 3. поджелудочной железы
Рубрики для смешанных или не уточненных заболеваний в МКБ-10 минимизированы. Подрубрики, коды которых (четвертый знак) оканчиваются на цифру Ш8П означают обычно «Другие □ состояния и множественные поражения, а на цифру «9» □ означают, как правило, то же, что и основная рубрика, но состояние не уточнено. Из этого положения имеются исключения. На-
пример, код .9 в рубриках Е10-Е14 СД означает «отсутствие осложнений^ .8 □ «Не уточненные осложнения», а .7 □ «Множественные осложнения». То есть, МКБ-10 выдвигает строгие требования к формулировке диагноза, без чего невозможно выбрать точный код, наиболее полно отражающий сущность кодируемого заболевания или причины смерти. Предусмотренные МКБ-10 осложнения СД-2 учтены в рубриках: поражения почек (диабетическая нефропатия N08.3*, интракапиллярный гломерулонефроз N08.3*, синдром Киммельстила-Уилсона N08.3*), глаз (диабетическая катаракта H28.0*, диабетическая ретинопатия H36.0*) и неврологических осложнений диабета (диабетическая амиотро-фия G73.0*, диабетическая автономная невропатия G99.0*, диабетическая мононевропатия G59.0* и полиневропатия G63.2* и G99.0*), диабетическая артропатия (М14.6*).
Принятые на сегодняшний день рекомендации по контролю за СД-2 касаются диеты, рациональных двигательных режимов, включая средства лечебной физкультуры, а также фармакотерапии.
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что антидиабетические препараты из группы бигуанидов с активным действующим веществом метформин (Глюкофаж, Сиофор, Глиформин, Метформин и др.) оказывают благоприятное влияние на показатели липидного спектра крови, систему гемостаза (снижение уровней ингибитора активатора плазминогенаД и фактора Виллебранда), тормозят всасывание глюкозы в кишечнике, а также обладают некоторым анорекси-генным эффектом. Они являются единственными из антидиабетических препаратов, обладающими доказанным влиянием на снижение частоты осложнений СД-2 [2,8]. Так, в исследовании UKPDS было показано снижение общей смертности □ на 36%, смертности связанной с СД, инфарктом миокарда и инсульта □ соответственно на 42%, 39% и 41% у больных СД-2 с избыточной массой тела, получавших Глюкофаж, по сравнению с пациентами, находившимися на терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины, при одинаковой степени компенсации углеводного обмена. В исследовании, проведенном в Канаде в течение 5 лет и охватившем 12000 больных СДП2, продемонстрировано снижение общей и сердечно-сосудистой смертности среди больных, получавших монотерапию Глюкофажем или в комбинации с другими антидиабетическими препаратами на 40%, по сравнению с больными, принимавшими препараты сульфонил-мочевины [2]. Позитивное влияние Глюкофажа на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний было выявлено не только у больных с СД-2, но и у пациентов с МС, а также с синдромом поликистозных яичников. Рандомизированные плацебо контролируемые исследования BIGuanides and Prevention of the Risk of Obesity (BIGPRO), включавшее 324 больных с абдоминальным ожирением, показало, что применение Глюкофажа сопровождалось более выраженным по сравнению с плацебо снижением массы тела, инсулина плазмы, общего холестерина и показателей фибринолиза (активатора плазминогена тканевого типа и фактора Виллебранда) [14]. Опубликованные данные по применению Глюкофажа у больных ожирением и у мужчин с артериальной гипертензией показали, что применение Глюкофажа сопровождалось снижением массы тела, уровня артериального давления, инсулина, улучшением липидного профиля и фибринолитической активности крови. В ряде экспериментальных и клинических исследований было выявлено прямое благоприятное воздействие Глюкофажа на микроциркуляцию и функцию эндотелия [2].
Наши исследования по применению Метформина у пациентов с МС показали его эффективность, что выразилось в нормализации углеводного (показатели постпрандиальной гликемии) и липидного (снижение до нормы ХС ЛПНП, повышение до нормы ХС ЛПВП) обмена [7].
Однако, кроме лекарственных средств восстановительная медицина использует продукты функционального питания, разгрузочно-диетическую терапию, физические лечебные факторы, ЛФК. Функциональное питание подразумевает включение в рацион и использование в пищу таких продуктов естественного происхождения, которые за счет обогащения витаминами, минералами, пробиотиками, пребиотиками, другими ценными пищевыми веществами, обладают приятным вкусом и выраженным оздоровительным эффектом для человека, удобные в использовании и прошедшие длительные клинические испытания, имеющие подтвержденную медицинскую документацию, при ежедневном систематическом употреблении приобретают новые свойства благоприятно влиять на обмен веществ, оказывают позитивное
регулирующее воздействие на организм в целом или его определенные системы и органы, нормализуя их функции, улучшая не только состояние физического здоровья и качество жизни, но и предупреждая развитие заболеваний [6].
Офтальмомикрохирургия и хирургия диабетической стопы развиваются достаточно интенсивно и ориентируются на малые вмешательства. Есть продвижение в усовершенствовании консервативного ведения трофических язв [4,5]. Довольно активно и достаточно быстро развивается протезирование. Однако направленность восстановительной медицины как научной и врачебной специальности определяет точки ее приложения: снижение массы тела, борьба с ИР и НТГ в период МС средствами лечебной физкультуры и диеты, физиотерапии нижней конечности до трофической язвы и воздействие на дефект при ее формировании.
На этом длительном и трудном пути восстановительная медицина СД-2 должна стремиться не допустить на операционный стол как можно большее количество пациентов.
Литература
1. Бессесен, Дэниел Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение / Бессесен, Дэниел, Г., Кушнер, Роберт.- М.: ЗАО «Издательство «БИНОМ» 2004.- 240 с.
2. Бутрова, С.А. Эффективность глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа / С. А. Бутрова // РМЖ.-2003.-Т. 11. □ № 27.- / http://www.rmj.ru/rmj/t11/n27/1494.htm
3. Дедов, И.И. Новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа /И. И. Дедов//.- Сахарный диабет.- 2009, спецвыпуск.- С.1-3.
4. Актуальные проблемы и зоны роста производства отечественных изделий медицинского назначения / Т.Г. Крылова [и др.] // Вестник Росздравнадзора.- 2010.- №3.П С. 48-54.
5. Пономаренко, Г.Н. Лечение и реабилитация повреждений кожи / Г.Н. Пономаренко, М.Е. Рождественский, Н.В. Плотников.- Вестник Росздравнадзора.П 2010.- №5.П С. 50-54.
6. Рождественский, В.Е. Коррекция аппетита и массы тела при ме-таболическом синдроме X / В.Е. Рождественский // Сборник научных статей «Гуманитарные проблемы современного общества-- Омск, 2005.П С. 251-255.
7. Рождественский, В.Е. Коррекция метаболического
синдрома при подготовке к плановому оперативному вмешатель-ству.//Сборник материалов Четвёртого Национального конгресса терапевтов ( XX Съезд российских терапевтов).Тезисы. /
В.Е. Рождественский, М.Е. Рождественский.-М., 2009.П С. 211212.
8. Чазова, И.Е. Метаболический синдром. СONSILIUM MEDICUM / И.Е. Чазова.- 2002.- Т.4,11.- С. 587-590.
9. Kannel, W.B. Diabetes and glucose intolerance as risk factors for cardiovascular disease: The Framingham Study / W.B Kannel, D.L. McGee // Diabetes Care.- 1979.- 2.- P. 120Q26.
10. Increasing prevalence of overweight among US adults / R.J. Kuczmarski [et al] // JAMA. □ 1994.- 272.- P. 205-211.
11. The rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance. The Australian diabetes, obesity and lifestyle study. Diabetes Care / D. Dunstan [et al].- 2002.- 25.- P. 829-834.
12. Reaven, G.M. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes.- 1988.- 37.- P. 1595-1607.
13. Pi-Sunjyer, F.X. Medical hazards of obesity / F.X. Pi-Sunjyer // Ann Intern Med. - 1993.- 119 (7p12).- Р. 655-660.
14. Bouskela, E. Effect of insulin and the combination of insulin plus metformin (glucophage) on microvascular reactivity in control and diabetic hamsters / E. Bouskela, F. Cyrino, N. Wiernsperger // Angiology.- 1997.- 48.-Р. 503-514.
DIABETES AS A PROBLEM OF REHABILITATION MEDICINE (LITERATURE REVIEW)
A.YU. ABRAMOV, S.A. YESELEVICH, A.A. KULAKOV, A.A. NIKITIN, M.YE. ROZHDESTVENSKY, V.YE. ROZHDESTVENSKY
Moscow Department of Health Protecdtion Omsk Regional Centre of Professional Pathology
Moscow Municipal Central Bureau of Medico-Social Examination Research Institute of New Medical Technologies
Diabetes, especially insulin-dependent type 2 in most of developed countries is widespread and has a tendency to steady growth, which determines its major socio-economic importance. Most researchers recognize the presence of pre-clinical period of development
in the form of the metabolic syndrome. Despite the considerable number of recommendations on diagnostics the number of complications due to macro-and microangiopathy remains high. Rehabilitation medicine is to identify the main ways of type 2 diabetes and metabolic syndrome prophylaxes, beginning with the metabolic syndrome.
Key words: diabetes mellitus, rehabilitation medicine, metabolic syndrome, insulin resistance, glucose tolerance deficiency.
УДК 615.012:615.453.6:615.357
ТЕХНОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ АБСОРБЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПЕПТИДНОЙ И ПРОТЕИНОВОЙ ПРИРОДЫ ПРИ ОРАЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ
К.В. АЛЕКСЕЕВ*, Н.В. ТИХОНОВА*, Е.В. БЛЫНСКАЯ*,
К.Г. ТУРЧИНСКАЯ*, Н.А. УВАРОВ**, Е.Е. ЛАЗАРЕВА**
В этой статье приводятся основные фармацевтические приемы, помогающие преодолевать физиологические барьеры, что повышает оральную биодоступность, позволяя осуществлять оральную доставку лекарственных веществ.
Ключевые слова: пептидные препараты, оральная лекарственная доставка, биодоступность.
В организме протеины играют большую роль в синтезе структурных белков тела. Они также используются при синтезе пептидных гормонов, например, гормона роста, инсулиноподобного фактора роста, инсулина и глюкагона. Кроме того, протеин участвует в синтезе транспортных белков (например, альбумина), которые отвечают за перенос различных веществ кровотоком.
Протеины состоят из более мелких субъединиц □ аминокислот (АК). Отдельные аминокислоты называют пептидами. Если аминокислоты связаны попарно, их называют дипептидами. Три связанных АК называют трипептидами, а если аминокислоты связаны по четыре или больше, то такие соединения называют олиго- или полипептидами.
Пептиды □ низкомолекулярные фрагменты белковых молекул, состоящие из небольшого числа аминокислотных остатков (от двух до нескольких десятков). Многие из них являются биологически активными веществами (БАВ).
Пептидные и протеиновые ЛВ относятся к 3 и 4 классам согласно биофармацевтической системы классификации (BCS), а следовательно имеют низкую растворимость и/или плохую проницаемость. Это приводит к их низкой абсорбции при оральном применении. Поэтому многие пептидные и протеиновые лекарственные вещества (ЛВ) до недавнего времени использовались в основном для парентерального введения. Разработка эффективной оральной системы доставки для этих макромолекулярных ЛВ требует знания и учета их физико-химических свойств, таких как молекулярная масса, гидрофобность, константа ионизации, и рН стабильность. А также биологических барьеров, которые ограничивают абсорбцию протеинов и пептидов из ЖКТ: изменение рН при переходе из желудка в кишечник и ферментативная деградация. Пути преодоления плохой абсорбции при оральном применении включают: модификацию основной цепи аминокислот, использование определенных лекарственных форм (ЛФ), химическую модификацию гидрофобных или целевых лигандов, введение в рецептуру ингибиторов ферментов, использование в составе ЛФ мукоадгезивных полимеров и веществ, улучшающие абсорбцию [1,3].
Разрабатываются методы доставки макромолекул (белков и нуклеиновых кислот) в клетки эукариот на основе нековалентных пептидных и пептид-липидных конструкций. Преимуществами данного подхода являются простота формирования активного комплекса вектор-доставляемое соединение, низкая токсичность для клеток по сравнению с механическими методами доставки, а также высокая посттранслокационная активность соединений благодаря структурной стабильности в процессе переноса и освобождения транспортируемых молекул. Достижением последних лет является разработка пептидного вектора на основе грамицидина А, несущего на С-конце катионную аминокислотную последовательность для внутриклеточной доставки белков (белковой трансдукции) [1,2].
* Российское учреждение академии медицинских наук НИИ фармакологии
имени В.В. Закусова РАМН, Россия, 125315 Москва, ул. Балтийская д.8 ЗАО «Ф-синтезЦ 127051, г. Москва, Большой Сухаревский переулок, дом 26, строение 1
