CC BY
30
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ НАРУШЕНИЯ: ФОКУС НА ГЕМОСТАЗ
Петрик Г. Г.1,2, Павлищук С. А.1, Космачева Е. Д.1,2
В представленном обзоре литературы рассмотрены современные представления о механизмах формирования протромбогенного состояния при сахарном диабете в аспекте связи расстройств метаболизма с гиперфункцией тромбоцитов и гемокоагуляцией.
Российский кардиологический журнал 2014, 3 (107): 114-118
Ключевые слова: гемостаз, коагуляция, метаболические нарушения, сахарный диабет, тромбоциты.
1ГБОУ ВПО — Кубанский государственный медицинский университет МЗ РФ, Краснодар; 2ГБУЗ- Краевая клиническая больница № 1 им. С. В. Очаповского МЗ Краснодарского края, Россия.
Петрик Г Г* — к.м.н., доцент кафедры терапии, Павлищук С.А.—д.м.н., профессор кафедры терапии, Космачева Е. Д.— д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): pgg@mail.ru
ИБС — ишемическая болезнь сердца, КП — кровяные пластинки, СД — сахарный диабет, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ХС-ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности, ХС-ЛПНП — холестерин липо-протеинов низкой плотности.
Рукопись получена 24.02.2014 Рецензия получена 26.02.2014 Принята к публикации 05.03.2014
DIABETES MELLITUS AND CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS: FOCUS ON HEMOSTASIS
19 1 19
Petrik G. G., Pavlishchuk S. A.1, Kosmacheva E. D.
This literature preview presents modern evidence on the mechanisms of prothrombotic status development in diabetes mellitus, taking into consideration the association between metabolic disturbances, increased functional platelet activity, and hemocoagulation.
Russ J Cardiol 2014, 3 (107): 114-118
Key words: hemostasis, coagulation, metabolic disturbances, diabetes mellitus, platelets.
1Kuban State Medical University, Krasnodar; 2S.V. Ochapovskyi Regional Clinical Hospital No. 1, Krasnodar Region, Russia.
Нарушения гемостаза, наряду с метаболическими расстройствами, занимают ключевые позиции в формировании сердечно-сосудистой патологии при сахарном диабете (СД). Тотальная ангиопатия, высокая распространенность кардиоцеребральных тромботических расстройств рассматриваются как серия последовательных реакций, инициируемых гипергликемией. Наиболее ярко иллюстрируют данную связь результаты анализа структуры смертности: тромбоз является причиной смерти 80% пациентов с СД, 75% которых приходится на коронарную локализацию, 25% — на цереброваску-лярные и периферические тромбозы [1].
Высокий риск сосудистых катастроф является побудительным мотивом изучения патогенетических механизмов тромбообразования при СД. Изолированное изучение гемостаза без учета взаимоотношений с метаболическими параметрами выявляет многофункциональные нарушения в виде эндотелиальной дисфункции, усиления адгезии и агрегации тромбоцитов, повышения концентрации ряда факторов свертывания крови, фибриногена, снижения активности антикоагу-лянтной системы, угнетения фибринолиза, изменения межклеточных коопераций [2]. Между тем, изменения гемостаза сопряжены с изменениями метаболизма и выявление характера этих взаимоотношений представляет несомненный практический интерес. Однако несмотря на актуальность и высокую исследовательскую активность, обзорных статей по данной тематике среди отечественных публикаций мы не обнаружили,
что явилось основанием для обобщения имеющихся литературных сведений, представленных в данной работе.
Многочисленными исследованиями последних десятилетий обнаружены морфологические и структурно-функциональные изменения кровяных пластинок (КП) при СД. Так, обнаружено увеличение их среднего объема, повышение чувствительности к агрегирующим агентам и резистентность к антиагрегантам, усиление адгезивных свойств, способности к спонтанной агрегации [3—6].
Механизмы трансформации тромбоцитарной активности многообразны. В качестве таковых при СД рассматриваются гипергликемия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, дислипидемия, инсулинорези-стентность, дефицит инсулина и воспаление [7].
Значение гипергликемии в модификации тромбо-цитарных функций показано не только при СД, но и у здоровых людей после углеводного завтрака [8]. Наличие хронической гипергликемии при СД сопровождается появлением в кровотоке молодых, крупных высокоактивных тромбоцитарных форм. Омоложение и увеличение среднего объема тромбоцитов связывают с метаболическими влияниями на мегакариоцитопоэз, об ускорении которого при СД 2 свидетельствует увеличение плоидности мегакариоцитов и коррелирующая с концентрацией гликированного гемоглобина экспрессия гликопротеинов 1Ь и ПЬ/Ша [3]. Избыточный приток глюкозы в мегакариоциты значимо повышает
тромбин-стимулируемый выброс циклических нуклео-тидов, увеличивает активность ферментов гликолиза, синтез ацетилКоА, с образованием ненасыщенных жирных кислот [9]. В качестве возможного триггера активации тромбоцитопоэза при СД обсуждается полиморфизм нуклеотидов в генетическом коде тромбоцит-образующих клеток.
Помимо модулирующих влияний на мегакариоци-топоэз, хроническая гипергликемия оказывает непосредственное воздействие на КП. Внутриклеточная концентрация глюкозы в тромбоците соответствует таковой во внеклеточной среде и ассоциирована с избыточным образованием супероксид-аниона, активностью протеинкиназы и снижением уровня NO [10]. В качестве иного возможного механизма рассматривается прямой осмотический эффект глюкозы — часовая экспозиция КП в гипертоническом растворе глюкозы или манитола сопровождается активацией гликопроте-инов IIb/IIIa и реакцией высвобождения а-гранул. Ультраструктурные изменения КП при СД характеризуются скоплением в цитоплазме гликогена в виде одиночных гранул или в форме крупных гликогеновых пакетов, отражающих переход энергетических процессов на путь анаэробного гликолиза и готовность КП к агрегации и вязкому метаморфозу.
Существенный вклад в модификацию тромбоцитар-ной активности при СД вносит неферментативное гли-козилирование — обратимое взаимодействие молекулы глюкозы со свободными концевыми аминокислотами белков. Неферментативное гликозилирование белков на тромбоцитарной поверхности изменяет вязкостные свойства, экспрессию ГП Ib, ГП IIb/IIIa, ряда адгезивных белков, P-селектина [3]. Снижение эластичности эритроцитарной мембраны вследствие гликирования её структурных компонентов приводит к сладжированию и нарушению микроциркуляции. Неферментативное гликозилирование белков интимы, протеогликанов базальной мембраны обуславливает формирование универсальной ангиопатии [11].
Самоокисление глюкозы — частое последствие её высокой концентрации, приводящее к высвобождению свободных радикалов, повреждающих липиды и белки. Конечные продукты пероксидации, ингибируя действие простациклина и увеличивая синтез тромбоксана, способствуют адгезии и агрегации КП. Аналогичный эффект обеспечивает недостаточность синтеза кофакторов NO-синтазы, снижение биодоступности оксида азота, увеличение концентрации пероксинитрита, избыток супероксиданиона [12].
Особый вклад в развитие тромбоцитарной дисфункции при СД вносит снижение антитромбоцитарного эффекта инсулина, вследствие его дефицита или наличия инсулинорезистентности. В исследованиях in vitro физиологические концентрации инсулина оказывают прямой ингибирующий эффект на активность КП здоровых людей, тогда как супрафизиологические концен-
трации гормона и ситуации инсулинорезистентности увеличивают инсулин-опосредованную тромбоцитар-ную активность [7]. Известен факт наличия рецепторов к инсулину на поверхности КП. Однако физиологическая роль их окончательно не определена [13]. Поскольку прямых влияний инсулин на поступление глюкозы в КП не оказывает, действие инсулина на КП связывали с низкоуровневой регуляцией количества альфа2-адренергических рецепторов на тромбоцитарной поверхности, уменьшающей реакции КП на агони-сты. Недавно появились сведения о возможной реализации эффектов инсулина через рецептор инсулинопо-добного фактора роста c последующим фосфорилированием тирозина, являющегося субстратом инсулинового рецептора. [14]. У пациентов с СД 2 количество и сродство инсулиновых рецепторов снижены. Уменьшение связывания инсулина и простаци-клина с тромбоцитами описано и у пациентов с острой ишемической болезнью сердца, не страдающих СД. Этот дефект устраняется физиологическими концентрациями инсулина, применяемого in vitro и in vivo и приводит к двукратному увеличению мест связывания простациклина на тромбоцитарной поверхности
Нарушение липидного обмена, свойственное СД, способствует увеличению активности КП, выраженность которой коррелирует с гипертриглицеридемией, гипер-холестеринемией и концентрацией липидов крови. Основными характеристиками дислипидемии при СД 2 типа являются повышение содержания триглицеридов в составе липидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижение ХС ЛПВП. Гипертриглицеридемию при СД 2 связывают со снижением чувствительности висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина, с усилением липолиза, поступлением свободных жирных кислот в портальный кровоток, что, при наличии гиперинсулинемии, повышает синтез три-глицеридов и ЛПОНП печенью [15]. В условиях гипергликемии снижается активность эндотелиальной и повышается печеночной липопротеинлипазы, что сопровождается угнетением катаболизма триглицери-дов и ЛПОНП, ускорением распада ХС ЛПВП. Концентрация ХС ЛПНП у больных СД практически не отличается от таковой у лиц без диабета, однако при гипергликемии возрастает доля гликированных ЛПНП, активирующих КП, посредством превращения тромбо-цитарной мембраны в каталитическую поверхность для активации протромбиназного комплекса.
В работах прошлых лет показано, что насыщение холестерином мембран также модифицирует тромбоци-тарную активность и сопровождается 35-кратным повышением чувствительности к эпинефрину, 15-кратным — к АДФ и большей чувствительностью к коллагену. Обнаружена достоверная корреляция между кол-лаген-стимулируемой агрегацией и концентрацией холестерина крови. Кислотность и микровязкость тромбоцитарной мембраны тесно связана и с концен-
трацией плазменных триглицеридов. Показана корреляция между адгезивностью КП и содержанием свободных жирных кислот, триглицеридов у больных с гипер-триглицеридемией. Между тем, другие авторы не обнаружили достоверных связей между активностью КП и концентрацией общего холестерина (ОХС), три-глицеридов и общих липидов в сыворотке крови при СД. Кажущееся противоречие объяснимо с позиций увеличения адгезии и агрегации КП на фоне изменений жирнокислотного состава плазмы. Гипертриглицериде-мия имеется только у больных с повышенным содержанием свободных жирных кислот, обусловливающих изменения в мембранных фосфолипидах и трансформирующих тромбоцитарные функции.
Неоднозначны многочисленные экспериментальные сведения по влиянию липопротеидов различной плотности на агрегационную активность КП у здоровых и лиц с различными типами гиперлипидемий — в том числе, при СД. Так, у здоровых инкубация КП с ЛПВП in vitro приводит к торможению АДФ-индуци-рованной агрегации КП, демонстрируя обратную корреляционную связь, ЛПНП и ЛПОНП приводят к противоположному эффекту. Иные результаты получены в патологии. ЛПВП, выделенные из плазмы больных ИБС, не влияют или в значительно меньшей степени снижают активность КП, при этом корреляционные связи между активностью КП и концентрацией суммарных бета-липопротеинов и холестерина отсутствуют. Абсолютное большинство экспериментальных исследований констатирует повышение чувствительности КП к агрегирующим агентам у лиц с атерогенными гиперлипидемиями [3].
В качестве возможных механизмов реализации липопротеиновых эффектов предполагается их связь со специфическими рецепторами и абсорбция ЛПНП и их компонентов на тромбоцитарной поверхности с изменениями в соотношениях ХС/ФЛ, модификацией физических свойств мембраны. Связывание КП с ЛПНП обратимо и носит насыщающий характер, что может служить одним из путей поступления ХС ЛПНП в сосудистую стенку при адгезии тромбоцитов на поврежденных участках сосудов.
Окисленные липопротеины влияют на тромбоци-тарную реактивность в зависимости от соотношения фракций. Так, ЛПВП2 ингибируют тромбоцитарную агрегацию, тогда как окисленные ЛПВП3 её активируют. Суммарная фракция окисленных ЛПВП в концентрации менее 2 мг/мл активирует, а в более высоких количествах подавляет АДФ-индуцируемую агрегацию КП. Слабоокисленные ЛПНП способны индуцировать агрегационную активность КП, тогда как нативные и сильноокисленные ЛПНП не способны модулировать тромбоцитарные функции. Рассматривается возможность подавления активности мембранной АТФ-азы с повышением концентрации внутриклеточного кальция и снижением образования NO-синтазы, при-
влечения рецептора тромбоцит-активирующего фактора и последующей активацией протеинкиназы С, вовлечения фосфатидилинозитольного цикла, активации циклооксигеназного механизма [16].
Определенное значение в трансформации тромбо-цитарной активности отводится входящим в состав липопротеинов апо-белкам, в частности — апопроте-ину Е в составе ЛПНП. У пациентов с семейной гипер-триглицеридемией обогащенные ЛПОНП ингибируют коллаген-индуцированную агрегацию КП, тогда как фракции ЛПОНП с низким содержанием апо-Е, равно как и ЛПОНП здоровых, обладают проагрегационным действием.
Эндотелий сосудов играет существенную роль в регуляции локальных гемостатических механизмов. Метаболические изменения вызывают структурно-функциональные изменения эндотелия с утратой способности к адекватному поддержанию сосудистого гомеостаза [17].
Нарушение целостности сосудистой стенки является пусковым фактором различных гемостазиологиче-ских реакций. В работе [18] острая гипергликемия у здоровых добровольцев вызывала изменения гликока-лекса, сопряженные с эндотелиальной дисфункцией и активацией коагуляции in vivo. Усугубление эндотели-альной дисфункции отмечено при сочетании постпран-диальной гипергликемии и триглицеридемии.
Повышение концентрации глюкозы ускоряет процессы гликолиза, снижает синтез оксида азота, проста-циклина, повышает продукцию супероксид-аниона с образованием окисленных ЛПНП, оказывающих цито-токсическое действие на эндотелий и легко проникающих в субэндотелий [19]. При взаимодействии с эндоте-лиальными рецепторами продукты гликации стимулируют образование молекул адгезии VCAM-1, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ростовых факторов, способствуют пролиферации гладкомышечных клеток, накоплению коллагена I, IV типа, фибронектина, протеогликанов, снижают способность эндотелиальных клеток к регенерации, индуцируют мутации ДНК. Изменения эндотелия и клеток моноцитарно-макрофагального ряда потенцирует продукцию тканевого фактора, участвующего в процессах тромбо- и атеросклерогенеза.
При сходном контроле гликемии эндотелиальная дисфункция более выражена у пациентов с СД 2, чем при СД 1 типа. Строгий гликемический контроль приводит к практически полному восстановлению функции эндотелия при СД 1 и не влияет на состояние эндотелия при СД 2. Инсулинорезистентность и эндотели-альная дисфункция рассматриваются как тесно связанные состояния [20].
Окислительный стресс, являющийся неотъемлемой частью метаболического синдрома, сопровождается образованием мощного оксиданта — пероксинитрита, нейтрализующего биологическую активность и анти-пролиферативные свойства оксида азота. Пероксини-
трит подавляет работу калиевых каналов, ответственных за вазорелаксацию, вызывает повреждение ДНК. Последующая активация нуклеарного фермента поли (АДФ-рибоза) полимеразы снижает внутриклеточную концентрацию NAD , замедляет процессы гликолиза, образование АДФ и сопровождается развитием эндоте-лиальной дисфункции [21]. Другой составляющей развития оксидативного стресса при СД является снижение антиоксидантной защиты. Гликозилирование и инактивация антиоксидантов, снижение активности супероксиддисмутазы, доступности глютатиона — немаловажные факторы развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции [22].
Метаболические расстройства при СД сопряжены с воспалением. Ингибируемое гипергликемией образование оксида азота не только подавляет вазодилатаци-онный ответ, но и снижает тормозные влияния NO на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, экспрессию молекул адгезии (ICAM-1; VICAM; E-селектин), хемотаксических моноцитарных факторов. Последующая адгезия, агрегация и инфильтрация сосудистой стенки клетками нейтрофильно-моноци-тарного ряда, тромбоцитами облегчает их проникновение в субэндотелиальное пространство [22]. Пациентам с СД 2 свойственно повышение содержания провоспа-лительных агентов (С-реактивный белок, ФНО-а, интерлейкин-6, ICAM-1), являющихся предикторами сердечно-сосудистого риска. В последние годы в литературе обсуждается новый механизм, позволяющий объяснить множество аспектов изменения свойств эндотелия при СД развитием митохондриальной дисфункции. Согласно данной гипотезе, повреждающие влияния гипергликемии и инсулинорезистентности на ключевые моменты жизненного цикла митохондрий (биогенез, слияние, аутофагоцитоз) являются ведущей причиной нарушения окисления свободных жирных кислот, повышенной продукции диацилглицерола, активации протеинкиназы С и увеличения образования активных форм кислорода [22,23].
Гиперфункция КП является первой фазой гемокоа-гуляции. Изменение показателей свертывания крови при СД выявляется на всех этапах коагуляционного каскада и характеризуется повышением концентрации тканевого фактора, протромбиновых фрагментов, фибриногена, фактора Виллебранда, VII, VIII, IX, XI, XII факторов свертывания, активацией калликреин-кининовой системы [19,24].
Известна триггерная роль прекалликреина при СД 1 в развитии артериальной гипертензии, найдена корреляция его со скоростью экскреции альбумина с мочой и возникновением ретинопатии. У пациентов с проли-феративной ретинопатией содержание прекалликреина выше, чем на начальных стадиях и на 50% превышает показатели здоровых. Повышение активности V, VII фактора и его антигена обнаружено у пациентов с СД 2 при ретинопатии и/или протеинурии [25].
Хроническая гипергликемия характеризуется увеличением концентрации фактора Виллебранда, тогда как нормализация концентрации глюкозы сопровождается снижением его активности [26]. Изменение фактора Виллебранда в плазме отражает повреждение эндотели-альных клеток, что зарегистрировано при атеросклерозе, СД и ассоциировано с высокой смертностью от сердечно-сосудистых поражений [27].
Гиперфибриногенемия, рассматриваемая как независимый прогностический фактор поражения сосудов, отмечается многими исследователями и у пациентов с СД. Гиперфибриногенемия сохраняется при хорошем гликемическом контроле и коррелирует с продолжительностью заболевания, содержанием гликированного гемоглобина и утолщением медии [28].
Гиперкоагуляция при СД сопряжена с изменениями системы ингибиторов коагуляции: при СД обнаружено снижение активности антитромбина III, а также повышенное образование тромбин-антитромбиновых комплексов, протеина С, тромбомодулина [25].
Сведения о состоянии фибринолитической системы при СД достаточно противоречивы. В некоторых исследованиях активность фибринолиза при СД описывается повышенной или неизмененной. Большинство же работ свидетельствует о снижении фибринолитиче-ского потенциала при СД [24, 29]. Угнетение фибрино-лиза является следствием гликозилирования плазмино-гена, снижающим его чувствительность к профибрино-литическим ферментам с формированием устойчивости к деградации. В качестве иных возможных причин рассматриваются снижение экспрессии тканевого активатора плазминогена и повышение ингибитора активатора плазминогена.
Экспериментально инсулин и глюкоза регулируют экспрессию гена ингибитора активатора плазмино-гена. Повышение ингибитора активатора плазминогена при СД 2 типа связывают с окислением ЛПНП, гиперинсулинемией и/или инсулинорезистентностью. Ингибитор активатора плазминогена может быть непосредственно вовлечен в патогенез возникновения СД 2 типа. У здоровых людей риск развития СД связан с повышением ингибитора активатора плазминогена, фибриногена и СРБ [29]. В модельных опытах показано скопление при хронической гипергликемии ингибитора активатора плазминогена в стенке аорты и артерий, что свидетельствует о снижении не только системной, но и локальной фибринолитической активности. Выявлена достоверная связь между активностью ингибитора активатора плазминогена и ретино-, нефро- и нейропатией [25]. Высокая активность ингибитора активатора плазминогена является независимым прогностическим фактором риска сердечно-сосудистых поражений.
В заключении представленного обзора целесообразно перечислить основные патогенетические механизмы развития сосудистых поражений при СД.
Роль гликемии (глюкозотоксичности) в происхождении микрососудистых поражений достаточно аргументирована по данным метаанализов. В отношении макрососудистых повреждений известно наличие взаимоотношений между содержанием гликозилирован-ного гемоглобина и глюкозоопосредованным развитием эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции [30]. Сахарный диабет всегда протекает с дислипидемией. Роль дислипидемии в развитии атеросклероза и тром-бообразования общеизвестна. Стартовой точкой в патофизиологии атеротромбоза считается дисфункция эндотелия и сопряженная с ней гиперфункция КП. В свою очередь, следствием эндотелиально — тромбо-цитарной дисфункции и диабетической диспротеине-мии является активация плазменно-коагуляционного гемостаза, угнетение фибринолиза.
Данные причинно-следственные связи положены в основу современной фармакологической концеп-
Литература
1. Bloomgarden ZT. Cardiovascular Disease in Diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 49-54.
2. Grant PG. Diabetes mellitus as a prothrombotic condition. J Intern Med 2007; 262: 157-72.
3. Michelson A. Platelets. Second EditionAmsterdam, Boston, Heidelberg et al.: Academic Press. Elserver Inc., 2007. p.697-711.
4. Ferreiro JL, Gomez-Hospital JA, Angiolillo DJ. Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res 2010; 7: 251-59.
5. Kim JH, Bae HY Kim SY Clinical Marker of Platelet Hyperreactivity in Diabetes Mellitus. Diabetes Metab J 2013; 37 (6): 423-28.
6. Petrik GG, Pavlishchuk SA. Metabolic parameters and hemostasis in patients with type 2 diabetes, depending on the severity of angiopathy. Problems of Endocrinology 2010; 2: 15-9. Russia. (Петрик Г. Г., Павлищук С. А. Показатели метаболизма и гемостаза у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от выраженности ангиопатий. Проблемы эндокринологии 2010; 2: 15-9).
7. Schneider DJ. Factors Contributing to Increased Platelet Reactivity in People With Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 525-27.
8. Pavlishchuk CA, Petrik GG, Nicolskaya LF. Platelet-cell relationships with postprandial glycemia in healthy humans. Human Physiology 2004; 3: 124-27. Russia. (Павлищук СА, Петрик Г.Г., Никольская ЛФ. Тромбоцитарно-клеточные взаимоотношения при постпрандиальной гликемии у здоровых людей. Физиология человека 2004; 3: 124-27.)
9. Michno A, Bielarezyk H, Pawetczyk T, et al. Alterations of adenine nuckleotide metabolism and function of blood platelets in patients with diabetes. Diabetes 2007; 56: 462-67.
10. Sudic D, Razmara M, Forslund M. et al. High glucose levels enhance platelet activation: involvement of multiple mechanisms. Br J Haematol 2006; 133 (3): 315-22.
11. Tannock LR, King VL. Proteoglycan mediated lipoprotein retention: a mechanism of diabetic atherosclerosis. Rev Endocr Metab Disord 2008; 9: 289-30.
12. Wu G, Meininger CJ. Nitric oxide and vascular insulin resistance. Biofactors 2009; 35: 21-7.
13. Randriamboavonjy V, Fleming I. Insulin, insulin resistance, and platelet signaling in Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 528-30.
14. Hers I. Insulin-like growth factor-1 potentiates platelet activation via the IRS/PI3Kalpha pathway. Blood 2007; 110: 4243-52.
15. Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, et al. Texbook of Endocrinology, 11th edition. Elsevier Ltd. 2008. p.1589-631.
16. Calzada С, Coulon L, Halimi L et al. In Vitro Glycoxidized Low-Density Lipoproteins and Low-Density Lipoproteins Isolated from Type 2 Diabetic Patients Activate Platelets via p38 Mitogen-Activated Protein Kinase. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92: 1961-64.
17. De Mattia G, Bravi MC, Laurenti O. et al. Endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 and type 2 diabetic patients without clinical macrovascular complications. Diabetes Res Clin Pract. 2008; 79: 337-42.
ции управления сахарным диабетом, базирующейся на предположении возможности изменения клинической манифестации СД и снижении риска сосудистых осложнений посредством нормализации углеводного и липидного обмена. Однако сопоставление влияний различных терапевтических стратегий на развитие сердечно-сосудистых поражений и смертность больных СД в условиях интенсивного метаболического контроля не обнаружило достоверного снижения риска макрососудистых событий [31— 34]. Поэтому уже сегодня можно утверждать, что компенсация исключительно углеводного и/или липидного обмена не обеспечивает исчерпывающего решения проблемы сосудистых поражений. Необходим поиск новых путей комплексного воздействия, направленных на как можно более раннее устранение всех существующих метаболических и гемостазиоло-гических нарушений.
18. Nieuwdorp M, van Haeften TW, Gouverneur MC et al. Loss of endothelial glycocalyx during acute hyperglycemia coincides with endothelial dysfunction and coagulation activation in vivo. Diabetes. 2006; 55: 480-86.
19. Barillari G, Fabbro E, Pasca S, et al. Coagulation and oxidative stress plasmatic levels in a type 2 diabetes population. Blood Coagul Fibrinolysis 2009; 20: 290-96.
20. Ametov AS. Type 2 diabetes mellitus. GEOTAR-Media 2012. p492-3.
21. Pacher P, Szab C. Role of poly (ADP-ribose) polymerase-1 activation in the pathogenesis of diabetic complications: endothelial dysfunction, as a common underlying theme. Antioxid Redox Signal. 2005; 7 (11-12): 1568-80.
22. Tabit CE, Chung WB, Hamburg NM, et al. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: molecular mechanisms and clinical implications. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2010; 11: 61-74.
23. Lowell BB, Shulman GI. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Science 2005; 307 (5708): 384-7.
24. Dunn EJ, Grant PJ. Type 2 diabetes: an atherothrombotic syndrome. Curr Mol Med 2005; 5: 323-32.
25. Erem C, Hacihasano lu A, Celik S et al. Coagulation and fibrinolysis parameters in type 2 diabetic patients with and without diabetic vascular complications. Med Princ Pract 2005; 14: 22-30.
26. Targher G, Bertolini L, Zoppini G et al. Increased plasma markers of inflammation and endothelial dysfunction and their association with microvascular complications in Type 1 diabetic patients without clinically manifest macroangiopathy. Diabet Med 2005; 22: 999-1004.
27. Frankel DS, Meigs JB, Massaro JM et al. Von Willebrand factor, type 2 diabetes mellitus, and risk of cardiovascular disease: the framingham offspring study. Circulation 2008; 118:2533-99.
28. Corrado E., Rizzo M., Muratori I. Assotiation of elevated fibrinogen and CRP levels with carotid lesions in patiets with newly diagnosed hypertensionor type 2 diabetes. Arch Med Res 2006; 37 (8): 1004-9.
29. Festa A, Williams K, Tracy RP et al. Progression of plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen levels in relation to incident type 2 diabetes. Circulation 2006; 113: 1753-59.
30. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004; 141: 421-31.
31. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59.
32. ACCORD Study Group. Effect of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Melitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563-74.
33. The ADVANCE Collaborative Group. Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.
34. William D, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129-39.
