CC BY
0
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С СИНДРОМОМ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ТИПА А
© Е.А. Сечко*, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова, Д.Н. Лаптев
ГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии», Москва
Синдром инсулинорезистентности типа А — моногенное заболевание, в основе которого лежит дефект действия инсулина, наблюдается у лиц женского пола с acantosis nigricans (AN), гиперандрогенией, гиперинсулинемией, инсу-линорезистентностью (ИР) без ожирения.
Представлен семейный случай сахарного диабета (СД) с ИР у двух сестер с ожирением и отягощенной наследственностью по СД в трех поколениях.
Через 5-6 мес после перенесенной инфекции COVID-19 была зафиксирована гипергликемия в 13 лет у старшей сестры и в 11 — у младшей сестры. У матери, 40 лет, СД 2 типа (СД2) диагностирован одновременно с детьми. У бабушки по материнской линии СД2 с 58 лет. Через 6 мес после диагностики гипергликемии проведено обследование. У старшей сестры отмечались ожирение, AN, стрии. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) 6,2%, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гиперинсулинемия и ИР, гиперандрогения. Диагностированы неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), артериальная гипертензия. У младшей сестры — ожирение, стрии. HbA1c — 6,0%. Диагностированы нарушение гликемии натощак, НТГ, гиперинсулинемия, ИР, НАЖБП. Аутоантитела (ААт) к ZnT8A, IA2, GAD отсутствовали у обеих сестер. При молекулярно-генетическом исследовании выявлена гетерозиготная мутация в гене INSR p.V167M у обеих сестер, матери и бабушки.
Особенностью данного клинического случая является диагностика синдрома ИР типа А в семье с фенотипом СД2, что демонстрирует необходимость проведения молекулярно-генетического исследования детям с нарушениями углеводного обмена и ожирением при отсутствии ААт. Одновременная диагностика СД у трех членов одной семьи после перенесенной инфекции COVID-19, ранее не имевших нарушений углеводного обмена, позволяет предполагать, что SARS-CoV-2 может явиться триггером развития нарушений углеводного обмена при ИР типа А.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет у детей; инсулинорезистентность; инсулинорезистеность типа А; моногенный сахарный диабет;рецептор инсулина; ген INSR; гиперандрогения
DIABETES MELLITUS ASSOCIATED WITH TYPE A INSULIN RESISTANCE
© Elena A. Sechko, Tamara L. Kuraeva, Valentina A. Peterkova, Dmitry N. Laptev
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
Insulin resistance type A is a monogenic disorder with insulin action defect, observed in females with acanthosis nigricans (AN), hyperandrogenism, hyperinsulinemia, insulin resistance (IR) without obesity.
We present a family case of diabetes mellitus (DM) with IR in two sisters with obesity and positive family history of DM in three generations. Hyperglycemia was identified at the age of 13 in the older sister and at 11 in the younger sister after COVID-19. Type 2 diabetes (DM2) was diagnosed in mother in the same time with children. Maternal grandmother was diagnosed with DM2 in 58 years old.
Patients were examined in 6 months after diagnosis hyperglycemia in Endocrinology Research Centre. The older sister had obesity, AN, and striae distensae. Glycosylated hemoglobin (HbA1c) 6.2%. Impaired glucose tolerance (IGT), hyperinsulinemia and IR, hyperandrogenism, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), arterial hypertension were diagnosed. The younger sister had obesity, striae distensae. HbA1c — 6.0%. Impaired fasting glucose (IFG), IGT, hyperinsulinemia, IR, NAFLD were diagnosed. Antibodies (AAb) to ZnT8A, IA2, GAD absented in both sisters. A genetic test was provided, a heterozygous mutation in the INSR gene p.V167M was identified in both sisters, mother and grandmother.
IR type A was identified in a family with the phenotype of DM2 in this case. This case demonstrated that children with carbohydrate metabolism disorders and obesity without Islet cell autoantibodies have to reffered for a genetic testing. Disordered carbohydrate metabolism was diagnosed in the same time after a COVID-19 in three family members who did not previously have disordered carbohydrate metabolism. We suppose that SARS-CoV-2 can be a trigger for the development of carbohydrate metabolism disorders in IR type A.
KEYWORDS: diabetes mellitus in children; insulin resistance; insulin resistance type A; monogenic diabetes mellitus; insulin receptor; gene INSR; hyperandrogenism
© Endocrinology Research Centre, 2023_Received: 09.02.2023. Accepted: 03.05.2023_BY NC ND
АКТУАЛЬНОСТЬ
Инсулинорезистентность (ИР) — патологическое состояние, которое характеризуется снижением биологических эффектов инсулина и сопровождается нарушением метаболизма углеводов, жиров, белков. Развитие ИР может быть ассоциировано с наличием ожирения [1] или быть обусловленным генетическими причинами [2]. Клинически ИР проявляется acantosis nigricans (AN), ги-перандрогенией, синдромом поликистозных яичников (СПЯ), неалкогольной дистрофией печени, дислипиде-мией, дисфункцией эндотелия сосудов и т.д. [3].
С увеличением частоты ожирения в популяции детей во всем мире частота ИР среди них возрастает, вместе с тем увеличивается частота сахарного диабета 2 типа (СД2). Все чаще различные формы СД (СД 1 типа (СД1), моногенные формы СД) сочетаются с ожирением и ИР [4, 5]. У лиц с нормальной массой тела также может быть выявлена ИР: у детей в период полового созревания отмечается физиологическая ИР [1]. ИР без ожирения может быть одним из компонентов многих генетических патологий — синдрома Донахью, Рабсона-Минденхолла, ИР типа А, врожденной генерализованной липодистрофии, семейной парциальной липодистрофии, прогероидных синдромов, мандибулоакральной дисплазии и пр. [2].
Синдромы Донахью и Рабсона-Минденхолла — заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования и тяжелой ИР с мутацией в гене рецептора к инсулину [6, 7]. Менее выраженная ИР наблюдается при аутосомно-доми-нантных формах заболевания — при ИР типа А [2].
ИР типа А — редкое заболевание, которое характеризуется, как правило, сочетанием ИР с AN, гиперан-дрогенией, СПЯ у женщин без ожирения и признаков липодистрофии, при этом синдроме также может быть диагностирован СД [8, 9].
В данном наблюдении представлен случай семейного синдрома ИР типа А, при котором СД у трех членов семьи был диагностирован после перенесенной инфекции COVID-19.
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ
В детское отделение ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии« Минздрава России поступили две сестры, 13 и 11 лет, в связи с повышением гликемии после перенесенной вирусной инфекции СОУЮ-19. До заболевания СОУЮ-19 у обеих сестер определялась нормогликемия (проводился периодический контроль уровня глюкозы в связи с ожирением, а также наличием СД2 у бабушки).
У старшей сестры, 13 лет, ожирение наблюдалось с 3 лет прогрессирующего характера (за последний год прибавка в весе 15 кг). Через 5-6 мес после перенесенного СОУЮ-19 появились жалобы на приступы слабости, вялости, ощущения жара в теле, повышение артериального давления (АД) до 130/90 мм рт.ст., зафиксирована гипергликемия натощак в лабораторных условиях 7,2-7,7 ммоль/л, гликированный гемоглобин (ИЬД1с) — 6,2%, гиперинсулинемия натощак — 14,3 мкЕд/мл
У младшей сестры, 11 лет, ожирение с 3 лет. Наблюдается у невролога с задержкой развития, в 6 лет диагностирован аутизм. В связи с гипергликемией у старшей сестры и перенесенной инфекцией СОУЮ-19 исследован углеводный обмен: гликемия натощак — 7,2 ммоль/л, НЬД1с — 6,2%.
Обеим сестрам назначена терапия метформином 500 мг/сут.
Семейный анамнез по СД отягощен: у матери 40 лет имеется ожирение с 24 лет; проводился периодический контроль гликемии в связи с наличием ожирения и отягощенной наследственностью по СД, определялась нормогликемия. Во время двух беременностей нарушения углеводного обмена диагностированы не были. СД2 диагностирован одновременно с детьми в 40 лет через 5-6 мес после перенесенной вирусной инфекции СОУЮ-19, проведено исследование гликемии в связи с выявлением гипергликемии у старшей дочери, клинических симптомов СД не отмечалось. Гликемия натощак 11 ммоль/л, НЬД1с — 6,4%, назначена терапия: дапа-глифлозин, саксаглиптин, метформин. У матери отмечаются клинические проявления ИР (ДЫ в подмышечных
Параметр Старшая сестра, 13 лет Младшая сестра, 11 лет Референсные значения
Холестерин общий, ммоль/л 7,2 5,3 3,3-5,2
ЛПНП, ммоль/л 5,2 4,04 1,1-3,0
ЛПВП, ммоль/л 1,2 0,95
Триглицериды, ммоль/л 2,56 1,65 0,1-1,7
Мочевая кислота, мкмоль/л 384,62 - 120-320
АСТ, Ед/л 23 107 7-35
АЛТ, Ед/л 23 181 15-60
Тестостерон общий, нмоль/л 3,3 0,9 0,2-1,0
ДГЭА-с, мкмоль/л 4,02 2,88 0,92-9,99
ЛГ, Ед/л 12,4 6,28 2,6-12,1
ФСГ, Ед/л 9,58 6,08 1,9-11,7
Эстрадиол, пмоль/л 121,69 141,36 97-592
С-пептид, нг/мл 5,32 5,43 1,1-4,4
Примечание. ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — ала-нинаминотрансфераза; ДГЭА-с — дегидроэпиандростерона сульфат, ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.
а н
б00
S00
д
Е к
400
ул 300 с н и
нь 200 ен
в
& 100 У
0 ^
42,9
4-
S02,1
60
Время пробы, мин
120
Старшая сестра Младшая сестра
е к
ь н
е в
о р
У
14 12
5 б,3
6 4 2
12,2
Старшая сестра Младшая сестра
0 I-0
-1-
б0
Время пробы, мин
120
Рис. 1. Уровни глюкозы крови и секреция инсулина натощак и в ходе перорального глюкозотолерантного теста у старшей и младшей сестер.
впадинах и области шеи), гиперандрогении (гирсутизм, СПЯ). У бабушки 63 лет по материнской линии диагностирован СД2 без ожирения с 58 лет. Проводится терапия базальным инсулином.
Обследование сестер проведено при длительности СД 6 мес. Данные обследования представлены в табл. 1. Старшая сестра, 13 лет: рост — 167,6 см (SDS 1,5), вес — 93 кг, ИМТ — 33,1 кг/м2 (SDS 2,3). При осмотре отмечался AN подмышечных впадин и шейной складки, стрии багрового цвета на внутренней поверхности бедер, боковых поверхностях живота, acne vulgaris, половое оволосение с мужскими чертами. Половое развитие — Таннер 3 (P3; B3), Me abs. Уровень HbA1c — 6,2%. По данным перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) (на фоне отмены метформина) диагностированы нарушение гликемии натощак (НГН), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гиперинсулинемия натощак и при нагрузке, ИР HOMA 14,9 (норма до 3,2). Данные ПГТТ представлены на рис. 1.
Выявлено повышение уровня общего тестостерона — 3,3 нмоль/л (0,2-1,5). По данным ультразвукового исследования (УЗИ) малого таза отмечается увеличение яичников: объем правого яичника — 12,7 см3, структура с множественными фолликулами диаметром 0,5-0,7 см, объем ле-
вого яичника — 10,7 см3, структура с фолликулами до 0,5 см. Гинекологом предположено начало развития СПЯ.
Выявлена дислипидемия. На основании данных УЗИ органов брюшной полости диагностирована неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).
Диагностирована артериальная гипертензия — по данным суточного мониторирования среднее систолическое АД составило 152 мм рт.ст., среднее диастоли-ческое АД — 81 мм рт.ст. Назначен анаприлин.
Младшая сестра, 11 лет: рост — 165,5 (SDS 2,38), вес — 67,3 кг, ИМТ — 24,6 кг/м2 (SDS 1,63). При осмотре отмечаются стрии на боковых поверхностях живота багрового цвета. Половое развитие Таннер 2 (B2, P2), Ме abs. Уровень HbA1c — 6,0%. При проведении ПГТТ (на фоне отмены метформина) диагностированы НГН, НТГ, гиперинсулинемия, ИР (HOMA 12,06 (норма до 3,2)). Данные ПГТТ представлены на рис. 1. Выявлена дислипидемия. Диагностирована НАЖБП, стеатогепатит средней степени активности. Клинических и лабораторных признаков гиперандрогении не отмечалось.
Специфические панкреатические аутоантитела (Аат) (ZnT8A, IA2, GAD) отрицательные у обеих сестер.
Терапия метформином была продолжена в дозе 500 мг у обеих сестер.
0
Учитывая отягощенный семейный анамнез по СД в трех поколениях, отсутствие специфичных для СД1 Аат, заподозрена моногенная форма СД с аутосомно-доми-нантным типом наследования. Проведено молекуляр-но-генетическое исследование методом секвенирова-ния нового поколения (параллельного секвенирования таргетных панелей — 27 генов), выявлена ранее не описанная, патогенная мутация в гене МБЙ р.У167М у обеих сестер, матери и бабушки.
Результаты последующего наблюдения. Через 6 мес у старшей сестры (длительность заболевания 1 год) отмечена прибавка массы тела на 4 кг до 97,9 кг (ИМТ 34,9 кг/м2, БРБ ИМТ 2,6), увеличение уровня НЬД1с до 6,7%. По данным ПГТТ определялся нормальный уровень гликемии натощак (4,6 ммоль/л) и диабетический на 120-й минуте (11,3 ммоль/л). У младшей сестры отмечена прибавка массы тела на 5 кг, масса тела 72,7 кг (ИМТ 25,7 кг/м2, БРБ ИМТ 1,7), увеличение уровня НЬД1с до 7,3%. По данным ПГТТ уровень гликемии натощак и на 120-й минуте соответствовал диабетическим значениям (уровень гликемии натощак — 7,3 ммоль/л, на 120-й минуте — 13,2 ммоль/л). Обеим пациенткам доза метформина была увеличена до 1000 мг/сут.
ОБСУЖДЕНИЕ
Впервые в Российской Федерации описан семейный случай неиммунного СД в сочетании с ожирением, ИР, обусловленный мутацией в гене рецептора инсулина (¡НБЙ). При проведении молекулярно-генетического исследования методом секвенирования нового поколения (параллельного секвенирования таргетных панелей) выявлен гетерозиготный вариант в гене ¡НБЙ р.У167М. Вариант не имеет частот в базах данных аллельных вариантов человека и не описан в научной медицинской литературе. Компьютерные алгоритмы предсказания эффекта замены аминокислоты характеризуют данный вариант как патогенный.
Ген ¡НБЙ у человека, кодирующий рецептор инсулина, локализован на 19 хромосоме, состоит из 22 экзонов [10] и экспрессируется в большинстве тканей. Рецептор гена инсулина — трансмембранный гликопротеиновый рецептор, относящийся к классу тирозинкиназных рецепторов, представляет собой гетеротетрамер и состоит из двух а-субъединиц и двух р-субъединиц, связанных между собой дисульфидными мостиками. а-Субъедини-цы расположены внеклеточно и формируют инсулин-связывающий участок. р-Субъединицы локализованы внутри клеточной мембраны, внутриклеточная часть рецептора обладаеттирозинкиназной активностью.Трансмембранный домен р-субъединицы, состоящий из липо-фильных аминокислот, фиксирует комплекс в мембране и стабилизирует его конформационные изменения. При связывании инсулина с а-субъединицами активируется киназная активность р-субъединиц и запускается цепь реакций, приводящих к реализации эффектов инсулина, в том числе поступление в р-клетку глюкозы посредством переносчика глюкозы СШТ-4 [11-13]. В настоящее время известно более 100 мутаций в гене ¡НБЙ [14]. Мутации в гене ¡НБЙ являются причиной нескольких синдромов, ассоциированных с тяжелой ИР. К синдромам с рецессивным типом наследования относятся лепречаунизм (или
синдром Донахью) и синдром Рабсона-Минденхолла, с аутосомно-доминантным типом наследования — ИР типа А [2, 6, 7]. Лепречаунизм и синдром Рабсона-Мин-денхолла характеризуются тяжелым течением, включая внутриутробную и постнатальную задержку роста, пороки развития, СД, раннюю гибель [6, 7]. Для ИР типа А характерно более легкое течение [15]. В описанном нами клиническом случае выявлена гетерозиготная мутация в гене INSR p.V167M у четырех членов семьи с СД, в трех поколениях. Данная мутация ранее не описана, однако А. Pique и соавт. описали клинический случай ИР типа А с миссенс-мутацией в том же положении (мутация p.V167L), которая была выявлена у девочки с акне, AN, гиперандрогенией, гиперинсулинизмом, диагностированными в возрасте 14 лет. Данная мутация расположена во втором экзоне в консервативном регионе, который принимает ключевое участие в фолдинге и функции белка. Известно, что мутации в данном регионе нарушают транспорт рецептора к инсулину на поверхность клетки и снижают аффинность рецептора к инсулину [16].
ИР типа А впервые описали Kahn R. и соавт. в 1976 г. у пациентов с экстремальной ИР [15]. Данное заболевание значительно чаще диагностируется у женщин, чем у мужчин. При данном заболевании отмечаются ИР без ожирения, AN, гиперандрогения, СПЯ [14, 15, 17]. Степень проявления тех или иных симптомов очень вариабельна, в том числе в пределах одной семьи [18, 19]. У мужчин — носителей мутаций в гене INSR могут наблюдаться гипе-ринсулинемия, ИР, AN, а также СД [19].
В описанном случае ИР типа А у двух сестер с ожирением выявлена в возрасте 11 и 13 лет. Данный синдром был диагностирован в связи с выявлением СД у двух сестер и их матери, у всех СД был активно выявлен после перенесенной инфекции COVID-19, ранее проводился периодический контроль гликемии у всех членов семьи в связи с настороженностью в отношении СД, ожирением и отягощенной наследственностью (СД2 у бабушки). В настоящее время активно обсуждается вопрос о роли инфекции COVID-19 в развитии СД. Вероятными механизмами влияния SARS-CoV-2 на углеводный обмен могут быть: прямое цитологическое воздействие на ß-клетку, опосредованное повреждение ß-клеток через активацию системы врожденного иммунитета, усиление ИР из-за повышенной секреции контринсулярных гормонов [20]. Учитывая одновременное появление нарушений углеводного обмена у 3 членов одной семьи, а также достаточно раннее для данного синдрома развитие СД, можно предположить, что в описанном нами клиническом случае SARS-CoV-2 явился триггером для развития диабета.
Фенотипически клиническая картина соответствовала СД2. У обеих сестер отмечалось ожирение. При обследовании выявлены гиперинсулинемия и ИР. У пациенток также диагностирован метаболический синдром (НАЖБП, артериальная гипертензия), который, вероятно, является осложнением ожирения. Возраст диагностики СД2 у детей приходится на середину пубертатного периода, в среднем 13-14 лет, стадия полового развития 3 и выше по Таннеру (клинические рекомендации). В нашем наблюдении возраст диагностики СД составил 11 и 13 лет и половое развитие соответствовало 2 и 3 стадии по Таннеру у старшей и младшей сестры
соответственно. Согласно критериям диагностики, СД2 может быть диагностирован у детей с СД и ожирением без иммунологических маркеров СД1 и генетических маркеров моногенного СД [21]. В данном клиническом наблюдении иммунологических маркеров СД1 выявлено не было. Однако, учитывая отягощенную наследственность по СД в трех поколениях, дифференциальная диагностика также проводилась с моногенными формами СД, прежде всего МОРУ, так как наличие у пациенток ожирения не исключает вероятность наличия у них моногенной формы СД, более того, обсуждается роль ожирения как фактора более ранней диагностики моногенного СД [22, 23]. Проведение молекулярно-генети-ческого исследования методом секвенирования нового поколения (параллельного секвенирования таргетных панелей, 27 генов) позволило выявить мутацию в гене INSR и диагностировать ИР типа А. Из компонентов данного синдрома, помимо гиперинсулинемии, ИР, АЫ, СД, у старшей сестры дополнительно выявлены гиперандрогения и формирующийся СПЯ. Течение СД у наших пациенток носило прогрессирующий характер, за полгода наблюдения отмечено увеличение уровня ИЬА1с. Учитывая выявленный патогенный вариант в гене рецептора инсулина у двух сестер с одинаковым фенотипом, СД можно расценивать как компонент синдрома ИР типа А в сочетании с ожирением.
Известно, что степень нарушений углеводного обмена при ИР типа А может варьировать от бессимптомной гипергликемии, не требующей лечения, до СД с тяжелым течением. Описаны случаи СД при ИР типа А, для лечения которого назначали экстремально высокие дозы инсулина — до 3000 Ед/сут. Добавление к терапии метформина позволяло снизить дозу в ряде случае и даже полностью отменить инсулин. Несмотря на высокую дозу инсулина, комбинированную терапию, не всегда удавалось достичь компенсации углеводного обмена — уровень НЬА1с достигал 11,8% [19].
При СД, обусловленном мутациями в гене INSR, описано раннее развитие хронических диабетических осложнений. В 30-летнем проспективном исследовании С. МиББО и соавт. при наблюдении за 8 женщинами с ИР типа А описано развитие ранних хронических осложнений СД у 6 пациенток, в том числе у 3 диагностирована полинейропатия, у 4 — нефропатия, у 5 — ретинопатия. Ретинопатия носила быстро прогрессирующий пролифе-ративный характер и у двух пациенток привела к слепоте. В связи с нефропатией двум пациенткам проводился гемодиализ [19].
В описанном клиническом случае у обеих пациенток синдром ИР типа А был диагностирован на фоне ожирения. Для ИР типа А ожирение не характерно, однако описаны единичные случаи сочетания данного синдрома с ожирением [9, 19]. В Японии описан случай ИР типа А, подтвержденный молекулярно-генетическим исследованием — выявлена гетерозиготная мутация р.С!п205Тег в гене INSR) в сочетании с СД и избыточной массой тела. У девочки с избыточной массой тела (БОБ ИМТ 1,7) в возрасте 9 лет выявлены гипергликемия 12,2 ммоль/л, ИР (НОМА 8,5), гиперинсулинемия, уровень НЬА1с 6,6%. Назначен метформин в суточной дозе 250 мг/сут с положительным эффектом — уровень НЬА1с снизился до 5,1-5,5%. При дальнейшем наблюдении отмечалось
повышение уровней тестостерона и дегидроэпиандро-стерона сульфата (ДГЭА-с) без клинических проявлений гиперандрогении, по данным МРТ диагностирован СПЯ [9].
ИР является наиболее характерным симптомом ИР типа А. В основе патогенеза при ИР типа А лежит снижение аффинности к инсулину или тирозинкиназной активности инсулинового рецептора. Степень ИР, а также уровень инсулина натощак могут достигать экстремальных значений от 26 до 475 мкЕд/мл [16, 19], а индекс НОМА — 38,29 [18]. Клинически ИР проявляется АЫ, причиной возникновения которого является пролиферирующее действие инсулина на эпидермальные кератиноциты и фибробласты дермы, реализующееся через рецепторы инсулиноподобного фактора роста 1 типа [24].
СД является частым, но необязательным компонентном ИР типа А. Чаще пациенты с данным заболеванием обследуются в подростковом возрасте в связи с АЫ и гирсутизмом, различными нарушениями менструального цикла (аменорея, олиго- и дисменорея) [19]. При обследовании выявляются повышенные уровни инсулина, тестостерона, ДГЭА-с и ИР.
Яичниковая гиперандрогения и СПЯ являются одними из основных компонентов ИР типа А, встречаются практически у всех женщин с данным синдромом и обусловлены стимуляцией продукции тестостерона яичниками высоким уровнем инсулина [25]. Клиническими проявлениями гиперандрогении являются гирсутизм, акне, клиторомегалия, нарушения менструального цикла и фертильности [19]. Для лечения гиперандрогении применяют ципротерона ацетат, спиронолактон, флута-мид [26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Синдром ИР типа А — редкое моногенное заболевание, в основе которого лежит моногенный дефект действия инсулина. Данный синдром в первую очередь следует заподозрить у лиц женского пола с АЫ, гиперин-сулинемией, ИР без ожирения, гиперандрогенией. Особенностью нашего клинического наблюдения является диагностика данного синдрома в семье с фенотипом СД2, что демонстрирует необходимость проведения мо-лекулярно-генетического исследования детей с нарушениями углеводного обмена и ожирением при отсутствии иммунологических маркеров СД1. Одновременная диагностика СД у трех членов одной семьи после перенесенной инфекции СОУЮ-19 позволяет предполагать, что БАКБ-СоУ-2 может явиться триггером развития нарушений углеводного обмена при синдроме ИР типа А.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания, номер государственного учета 123021000040-9.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Сечко Е.А. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Кураева Т.Л. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов,
написание статьи; Петеркова В.А. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Лаптев Д.Н. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи.
Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты
работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Согласие пациента. Законный представитель пациентов добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Levy-Marchal C, Arslanian S, Cutfield W, et al. Insulin resistance in children: Consensus, perspective, and future directions. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(12):5189-5198. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-1047
2. Tagi VM, Giannini C, Chiarelli F. Insulin resistance in children. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:S23-S27. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00342
3. Ten S, Maclaren N. Insulin resistance syndrome in children. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2526-2539. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-0276
4. Kleinberger JW, Copeland KC, Gandica RG, et al. Monogenic diabetes in overweight and obese youth diagnosed with type 2 diabetes: the TODAY clinical trial. Genet Med. 2018;20(6):583-590. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2017.150
5. Сечко Е.А., Кураева Т.П., Зильберман Л.И., и др.. Неиммунный сахарный диабет у детей, обусловленный гетерозиготными мутациями в гене глюкокиназы (GCK-MODY): анализ данных 144 пациентов // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №5. — С. 145-154. [Sechko EA, Kuraeva TL, Zilberman LI, et al. Non-immune diabetes mellitus in children due to heterozygous mutations in the glucokinase gene (GCK-MODY): data of
144 patients. Diabetes mellitus. 2022;25(2):145-154. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12819
6. Kirkwood A, Stuart G, Harding L. Donohue syndrome: A review of literature, case series, and anesthetic considerations. Pediatr Anesth. 2018;28(1):23-27. doi: https://doi.org/10.1111/pan.13273
7. Longo N, Singh R, Griffin LD, et al. Impaired growth in Rabson-Mendenhall syndrome: lack of effect of growth hormone and insulinlike growth factor-I. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(3):799-805.
doi: https://doi.org/10.1210/jcem.793.8077364
8. Angelidi AM, Filippaios A, Mantzoros CS. Severe insulin resistance syndromes. J Clin Invest. 2021;131(4):e142245. doi: https://doi.org/10.1172/JCI142245
9. Saito-Hakoda A, Nishii A, Uchida T, et al. A follow-up during puberty in a Japanese girl with type A insulin resistance due to
a novel mutation in INSR. Clin Pediatr Endocrinol. 2018;27(1):53-57. doi: https://doi.org/10.1297/cpe.27.53
10. Seino S, Bell GI. Alternative splicing of human insulin receptor messenger RNA. Biochem Biophys Res Commun. 1989;159(1):312-316. doi: https://doi.org/10.1016/0006-291X(89)92439-X
11. Epstein FH, Moller DE, Flier JS. Insulin resistance — mechanisms, syndromes, and implications. N Engl J Med. 1991;325(13):938-948. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199109263251307
12. Ullrich A, Bell JR, Chen EY, et al. Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes. Nature. 1985;313(6005):756-761. doi: https://doi.org/10.1038/313756a0
13. Ebina Y, Ellis L, Jarnagin K, et al. The human insulin receptor cDNA: The structural basis for hormone-activated transmembrane signalling. Cell. 1985;40(4):747-758.
doi: https://doi.org/10.1016/0092-8674(85)90334-4
14. Ardon O, Procter M, Tvrdik T, et al. Sequencing analysis of insulin receptor defects and detection of two novel mutations in INSR gene. Mol Genet Metab Reports. 2014;(1):71-84.
doi: https://doi.org/10.1016/jymgmr.2013.12.006
15. Kahn CR, Flier JS, Bar RS, et al. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans: insulin-receptor disorders in man. N Engl J Med. 1976;294(14):739-745. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM197604012941401
16. Riqué S, Nogués C, Ibañez L, et al. Identification of three novel mutations in the insulin receptor gene in type A insulin resistant patients. Clin Genet. 2000;57(1):67-69. doi: https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.2000.570110.x
17. Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., и др. Генетические дефекты действия инсулина. В кн.: Сахарный диабет: многообразие клинических форм / Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. — М.: Изд-во МИА; 2016. — С. 114-122. [Peterkova VA, Kuraeva TL, Zilberman LI, et al. Geneticheskie defekty deystviya insulin. In: Sakharnyi diabet: mnogoobrazie klinicheskih form. Ed by Dedov II, Shestakova MV. Moscow: MIA; 2016. P. 114-122.
(In Russ.)].
18. Domínguez-García Á, Martínez R, Urrutia I, et al. Identification of
a novel insulin receptor gene heterozygous mutation in a patient with type A insulin resistance syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2014;27(5-6):67-69. doi: https://doi.org/10.1515/jpem-2013-0284
19. Musso C, Cochran E, Moran SA, et al. Clinical course of genetic diseases of the insulin receptor (Type
A and Rabson-Mendenhall Syndromes): A 30-year prospective. Medicine (Baltimore). 2004;83(4):209-222. doi: https://doi.org/10.1097/01.md.0000133625.73570.54
20. Калмыкова З.А., Кононенко И.В., Скляник И.А., и др. Гипергликемия и возможные механизмы повреждения р-клеток у пациентов
с COVID-19 // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — №3. — С. 229-234. [Kalmykova ZA, Kononenko IV, Sklyanik IA, et al. Hyperglycemia and possible mechanisms of p-cell damage in patients with COVID-19. Diabetes mellitus. 2020;23(3):229-234. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12485
21. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации. Сахарный диабет 2 типа у детей. — M.: МЗ РФ; 2020. [Rossijskaja associacija jendokrinologov. Klinicheskie rekomendacii. Saharnyjdiabet2 tipa udetej. Moscow: MZ RF; 2020. (In Russ.)].
22. Lehto M, Tuomi T, Mahtani MM, et al. Characterization of the MODY3 phenotype. Early-onset diabetes caused by an insulin secretion defect. J Clin Invest. 1997;99(4):582-591. doi: https://doi.org/10.1172/JCI119199
23. Wilkin TJ. The accelerator hypothesis: weight gain as the missing link between Type I and Type II diabetes. Diabetologia. 2001;44(7):914-922. doi: https://doi.org/10.1007/s001250100548
24. Phiske M. An approach to acanthosis nigricans. Indian Dermatol Online J. 2014;5(3):239.
doi: https://doi.org/10.4103/2229-5178.137765
25. Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome Revisited: An update on mechanisms and implications. EndocrRev. 2012;33(6):981-1030. doi: https://doi.org/10.1210/er.2011-1034
26. Wei C, Burren CP. Diagnostic and management challenges from childhood, puberty through to transition in severe insulin resistance due to insulin receptor mutations: WEI AND BURREN. Pediatr Diabetes. 2017;18(8):835-838. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12486
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Сечко Елена Александровна, к.м.н. [Elena A. Sechko, MD, PhD]; адрес: Россия, 117292, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, Moscow 117292, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8181-5572; eLibrary SPIN: 4608-5650; e-mail: elena.sechko@bk.ru
Кураева Тамара Леонидовна, д.м.н., профессор [Tamara L. Kuraeva, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-4950-3920; eLibrary SPIN: 8206-0406; e-mail: diabetkuraeva@mail.ru
Петеркова Валентина Александровна, д.м.н., профессор, академик РАН [Valentina A. Peterkova, MD, PhD, Professor, academician of Russian Academy of Medical Sciences]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5507-4627; e-library SPIN: 4009-2463; e-mail: peterkovava@hotmail.com
Лаптев Дмитрий Никитич, д.м.н. [Dmitry N. Laptev, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4316-8546; e-library SPIN: 2419-4019; e-mail: laptevdn@ya.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Сечко Е.А., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Лаптев Д.Н. Сахарный диабет, ассоциированный с синдромом инсулиноре-зистентности типа А // Сахарный диабет. — 2023. — Т. 26. — №3. — С. 284-290. doi: https://doi.org/10.14341/DM13011
TO CITE THIS ARTICLE:
Sechko EA, Kuraeva TL, Peterkova VA, Laptev DN. Diabetes mellitus associated with type A insulin resistance. Diabetes Mellitus. 2023;26(3):284-290. doi: https://doi.org/10.14341/DM13011
