Научная статья на тему 'САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА: ОТКРОЮТ ЛИ АГОНИСТЫ PPARα ЯЩИК ПАНДОРЫ?'

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА: ОТКРОЮТ ЛИ АГОНИСТЫ PPARα ЯЩИК ПАНДОРЫ? Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
226
59
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА / DIABETES MELLITUS TYPE 2 / ДИСЛИПИДЕМИЯ / DYSLIPIDEMIA / ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ / HYPERTRIGLYCERIDEMIA / ФИБРАТЫ / FIBRATES / ФЕНОФИБРАТ / FENOFIBRATE / ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ / PLEIOTROPIC EFFECTS / ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ / DIABETIC RETINOPATHY

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Мохорт Т. В.

Актуальность снижения риска кардиоваскулярных и микрососудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа обосновывает необходимость поиска патогенетически обоснованных подходов. В обзоре рассматриваются механизмы действия лигандов ядерного рецептора активатора пролифератора пероскисом фибратов (Peroxisome Proliferator-Activated Receрtors, сокращенно PPAR) при сахарном диабете2-го типа и метаболическом синдроме, обусловливающем развитие инсулинорезистентности. Подробный анализ эффектов PPARα свидетельствует о их влиянии на кадиоваскулярные и микрососудистые риски. Обоснована целесообразность использования фенофибрата при диабетической ретинопатии.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Мохорт Т. В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Diabetes mellitus 2 types: will open for PPARα agonists Pandora’s box?

The relevance of reducing the cardiovascular and microvascular diabetes mellitus type 2 complications risks justifies the need to find pathogenetic approaches. The review deals with the mechanisms of action of ligands for nuclear receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR) fibrates, in type 2 diabetes and metabolic syndrome that causes the development of insulinresistance. A detailed analysis of the effects of PPARα shows their impact on cadiovascular and microvascular risks. The expediency of the use of fenofibrate in diabetic retinopathy is proved.

Текст научной работы на тему «САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА: ОТКРОЮТ ЛИ АГОНИСТЫ PPARα ЯЩИК ПАНДОРЫ?»

Сахарный диабет 2-го типа:

откроют ли агонисты PPARa ящик Пандоры?

Мохорт Т.В.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Mokhort TV.

Belarusian State Medical University, Minsk

Diabetes mellitus 2 types: will open for PPARa agonists Pandora's box?

Резюме. Актуальность снижения риска кардиоваскулярных и микрососудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа обосновывает необходимость поиска патогенетически обоснованных подходов. В обзоре рассматриваются механизмы действия лигандов ядерного рецептора активатора пролифератора пероскисом - фибратов (Peroxisome Proliferator-Activated Receрtors, сокращенно - PPAR) при сахарном диабете 2-го типа и метаболическом синдроме, обусловливающем развитие инсулинорезистентности. Подробный анализ эффектов PPARa свидетельствует о их влиянии на кадиоваскулярные и микрососудистые риски. Обоснована целесообразность использования фенофибрата при диабетической ретинопатии.

Кючевые слова: сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, гипертриглицеридемия, фибраты, фенофибрат, плейотропные эффекты, диабетическая ретинопатия.

Медицинские новости. — 2017. — №1. — С. 9—13. Summary. The relevance of reducing the cardiovascular and microvascular diabetes mellitus type 2 complications risks justifies the need to find pathogenetic approaches. The review deals wtth the mechanisms of action of ligands for nuclear receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR) - bates, in type 2 diabetes and metabolic syndrome that causes the development of insulinresistance. A detailed analysis of the effects of PPARa shows their impact on cadiovascular and microvascular risks. The expediency of the use of fenofibrate in diabetic retinopathy is proved. Keywords: diabetes mellitus type 2, dysiipidemia, hypertriglyceridemia, fibrates, fenofibrate, pleiotropic effects, diabetic retinopathy. Meditsinskie novosti. - 2017. - N1. - P. 9-13.

Сахарный диабет 2-го типа (СД 2), распространенность которого приобретает характер эпидемии, является предметом внимания не только медиков и организаторов здравоохранения, но и политиков. Это заболевание явилось первым неинфекционным заболеванием, по которому 14 декабря 2006 года принята резолюция Генеральной Ассамблеи Организаций Объединенных Наций, определяющая необходимость принятия мер по его первичной и вторичной профилактике. Это обусловлено теми фактами, что СД 2 ассоциирован с повышением риска смерти от сердечно-сосудистой патологии, развития нарушений зрения и слепоты, ампутаций, прогрессирующей хронической болезни почек и др. [25]. Согласно результатам ме-таанализа 13 исследований, включающих 45 108 пациентов с СД коронарный риск при нем существенно выше, чем группах сравнения [2]. Более того, определено, что при СД 2 чаще выявляются бляшки как любые, так и обструктивные [15]. Приведенные факты позволяют провести аналогию между СД 2 и ящиком мировых бед, то есть ящиком Пандоры.

Многие годы считалось, что достижение компенсации СД 2, нормализация артериального давления и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) могут минимизировать риски и приблизить исходы к наблюдаемым у лиц без СД 2. Однако в течение последнего десятилетия доказано, что достижение жесткой

компенсации, особенно у лиц с факторами риска кардиальной патологии, приводит к повышению риска смерти. Данный факт инициировал продолжение активного поиска подходов, направленных на предупреждение сосудистых осложнений СД. C позиций анализа эффективности потенциальных подходов предупреждения развития сосудистых осложнений представляет интерес возможность использования лигандов ядерного рецептора активатора пролифератора пероскисом -фибратов (Peroxisome Proliferator-Activated Receрtors, сокращенно - PPARs) при СД 2 и метаболическом синдроме, обусловливающим развитие инсулинорезистетности (ИР). PPARs - ядерные транскрипционные факторы, непосредственно влияющие на активной генов, определяющих развитие метаболического синдрома. PPARs

интегрируют сигналы, поступающие из внешней среды в форме лигандов, вступающих в контакт с PPAR, и индуцируют клеточный ответ посредством включения активности соответствуюих генов. Лиган-дами, или агонистами основных изоформ PPARs, могут быть жирные кислоты и их метаболиты, простагландины, некоторые лекарственные препараты. Доказано, что

у лиц с низкой активностью PPARs уже в молодом возрасте возникает избыточная масса тела, ИР СД 2, сосудистые осложнения. В настоящее время определены три подтипа ядерных рецепторов PPAR: а, р/ст и у. PPARа участвуют в поглощении и окислении жирных кислот, главным образом, в печени и сердце. PPARp/ст вовлечены в окисление жирных кислот в мышцах. PPARy экспрессированы в жировой ткани и жестко ассоциированы с развитием ИР [12, 24]. В норме PPAR отвечают за баланс между окислением жирных кислот в гепатоцитах (PPARa) и их накоплением в адипоцитах (PPARy), что определяет значение PPAR в развитии метаболического синдрома и потенциальное влияние на развитие дислипидемий.

Синтетические лиганды для PPAR с различной эффективнстью исполь-

зуются при лечении СД 2. Все представители класса лигандов PPAR в различной степени способствуют нормализации артериального давления, оказывают влияние на функцию эндотелия, а также и гиперкоагуляцию [12, 24]. Тиазолидин-дионы - агонисты PPARy, используются как антигипергликемические агенты, оказывающие главное влияние на уровень

В течение последнего десятилетия доказано, что достижение жесткой компенсации, особенно у лиц с факторами риска кардиальной патологии, приводит к повышению риска смерти

Рисунок 1

Действие фиброевой кислоты на уровне ядра

Рисунок 2

Влияние PPARa на дислипидемию

гликемии через улучшение чувствительности к инсулину. Судьба этого класса препаратов сложна: троглитазон был запрещен в связи с гепатотоксичностью, росиглитазон - вследстие доказательства повышения риска кардиоваскулярной смертности. Судьба пиоглитазона будет решена по результатам текущих исследований. Двойные агонисты PPAR - глитаза-ры - оптимизируют метаболизм липидов и глюкозы. Первый глитазар, разрешенный к клиническому использованию, - саро-глитазар - доступен недавно, поэтому необходимо время для определения окончательного мнения о препарате. Производные фиброевой кислоты - фибраты (лиганды PPARa) - оказывают основной гиполипидемический эффект, но экспрессия рецепторов PPAR в эндотелии сосудов позволяет ожидать дополнительных сосудистых эффектов, что привлекает внимание диабетологов. Исходя из механизма действия, PPARs являются прообразом генной терапии.

Основная цель использования фи-братов - снижение добавочного кардио-васкулярного риска, сохраняющегося после назначения статинов, посредством влияния на уровень триглицеридов (ТГ),

как маркеров атерогенных аполипо-протеин В-содержащих липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и ре-мантантных частиц, а также холестерина липоротеинов высокой плотности (ХЛПВП) и плейотропных эффектов. Доказано, что плейотропные эффекты фибратов не менее значимы, чем для известного класса препаратов первого выбора в лечение дислипидемий - статинов.

Рецептор PPARa имеет функциональную доменную структуру, аналогичную структуре других членов суперсемейства ядерных рецепторов. PpARa взаимодействует с белком теплового шока с молекулярной массой 90 кДа (90 kDa heat shock protein - hsp90). Центральный ДНК-связывающий домен (DNA-binding domain - DBD) рецептора PPARa активируется посредством инсулинстимули-рованного фосфорилирования. Имено ДНК-связывающий домен определяет способность PPARa соединяться с чувствительными элементами рецептора PPAR, в том числе с ретиноидным рецептором X (Retinoid X Receptor - RXR) (рис. 1) [21]. Особенности строения PPR обеспечивают специфичность гетеродимеров PPAR/RXR и их способность распознавания рецеп-

тора ретиноевой кислоты (retinoic acid receptor - RAR), то есть свидетельствует о перекрестном взаимодействии между рецепторами RAR и RXR и возможности влияния на метаболический контроль. Фибраты соединяются с PPAR, активируя его с образованием активного комплекса с RXR, который оказывает влияние на экспрессию генов, регулирующих обмен липопротеидов и, в частности, на ген фермента липопротеидлипазы (ЛПЛ) (см. рис. 1) [21].

Увеличение экспрессии гена ЛПЛ сопровождается снижением экспрессии гена апо С III - ингибитора ЛПЛ. Одновременно увеличивается экспрессия генов ферментов, вовлеченных в окисление жирных кислот, а также активируются гены основных апо - белков ЛПВП: апо А I и апо А II [9, 10]. Этот механизм определяет профиль антиатерогеного влияния фибратов -снижение синтеза ТГ из жирных кислот, секреции ЛПОНП, активации их липолиза, увеличение обратного транспорта холестерина из его депо в печень с катаболизмом до желчных кислот и экскреции с желчью (рис. 2). Профиль влияния фибратов на дислипидемию включает увеличение количества окисленных ЛПНП в сосудистой

МВД Клинические проявления поражения нижних шейных и верхнего грудного спинномозговых корешков

Исследование Фибрат Первичные конечные точки Длительность Первичные точки

HHS (Helsinki Heart Study) Gemfibrozil Инфаркт миокарда, внезапная смерть 5.0 -71% (0,005)

BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) Bezafibrate Нефатальный инфаркт миокарда, внезапная смерть 6.2 -39,5% (0,02)

VA-HIT (Veterans Affairs High density Lipoprotein Cholesterol Intervention) Gemfibrozil Нефатальный инфаркт миокарда, смерть от сердечнососудистых заболеваний 1.8 -32% (0,004)

FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) Fenofibrate Нефатальный инфаркт миокарда, смерть от сердечнососудистых заболеваний 5.0 -27% (0,005)

ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Fenofibrate Инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть 4.7 -32% (0,06)

Рисунок 3

Механизм развития осложнений СД

Метаболические факторы

Генетическая и эпигенетическая предрасположенность

Гемодинамические факторы

Общие сигнальные пути: ROS, КПГ, РКС, NFkP

Г

Нефропатия (TGF Р, TN Fa, CTGF)

Тканево-специфическая активация цитокинов и факторов роста

JL

т

Ретинопатия

(VEGF. ангиопротеи-иы)

т

Невропатия (TNFct, NGF)

1-*

Кардиог гид fTGFg, CTGF)

Атеросклероз (MCP 1, VCAM 1, IFNT, PDGFJ

Протеи нурия, снижение СКФ, ХБП

Потеря зрения

Нервная Диастоличес-

дисфункция кая дисфункция

Инфаркт миокарда, инсульт, периферический атеросклероз

ROS - реактивные формы кислорода; КПГ - конечные продукты гликирования; PKC - протеинкиназа С; NFKß - ядерный фактор Kß; TGF ß - фактор роста опухолей ß; TNF а - фактор некроза опухолей a; CTGF - связывающий тканевой фактор роста; VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста; NGF - фактор роста нервов; MCP 1 - хемоаттрактивный фактор моноцитов; VCAM 1 - сосудистая молекула адгезии 1; PDGF - тробоцит опосредованный фактор роста; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ХБП - хроническая болезнь почек

Zhang Y. Cui Y. Wane XL et a], 2015

стенке и их захвата макрофагами, которые превращаются в пенистые клетки. Этот механизм важен не только с позиций прямого влияния на дислипидемию, то есть уровень липидов в крови, но и с позиций активации выработки биологически-активных веществ, так как под действием фибратов снижается продукция факторов воспаления, например, простагландинов, интерлейкинов, лейкотриенов, фактора некроза опухолей-р (TNF-p) и других цитокинов. Перечисленные изменения результируются в снижение уровней С-реактивного белка, фибриногена и других биологически активных веществ, что определяет влияние фибратов на клеточном и тканевом уровнях.

Перечисленные механизмы определили проведения ряда клинических исследований, которые подтвердили актуальность использования фибратов в комплексной терапии дислипидемий, являющихся важнейшим фактором риска развития и прогрессии кардиальной патологи и летальности. Особенно обосновано использование фибратов при повышенном уровне ТГ характерном для СД. Результаты исследований по оценке кардиоваскуляр-ных рисков, приведенные в таблице, демонстрируют их эффективность. При этом по результатам сравнительного анализа, проведенного в рамках исследования Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) максимальный эффект отмечен в группе лиц, не имевших в анамнезе предшествующих кардиоваскулярных событий [14].

Полученные результаты и понимание наличия плейотропных эффектов фибра-тов позволили предположить их влияние на развитие микрососудистых осложнений СД. Патогенез микрососудистых осложнений основан на взаимодействии метабо-

лических и гемодинамических факторов, которые запускают каскад нарушений, включающий активацию выработки ангио-тезина II, TNFp, конечных продуктов гликирования и др., что приводит к нарушениям во внутриклеточных сигнальных системах, активности ферментов и активации окси-дативного стресса, а далее - изменениям транскрипционных факторов №кр и др.), хромосомному ремоделированию с экспрессией генов воспаления, пролиферации, клеточной дифференциации, апоптоза и ангиогенеза (рис. 3) [25, 31]. Общность патогенетических факторов развития макро- и микрососудистых осложнений позволяет предположить влияния фибратов на микроанагиопатии за счет наличия плейтропных, то есть не гиполипидемических эффектов [11]. Из всех фибратов (фенофибрат, клофибрат и гемфиброзил) наиболее изученным является фенофибрат. К настоящему времени бесспорно доказано, что фенофибрат обладает не только липидснижающими свойствами, которые указаны выше, но и

огромным спектром плейотропных эффектов, включающих влияние на немикробное воспаление, оксидативный стресс, апоптоз и ангиогенез [21].

Противовоспалительный эффект фе-нофибрата продемонстрирован его способностью ингибирования интерлейкин-1-индуцированной экспрессии интерлейкина-6 в гладкомышечных клетках и липополиса-харид-индуцированную экспрессию интер-лейкина-6 в эксперименте [6]. В другом исследовании, проведенном на гладко-мышечных клетках аорты, фенофибрат ингибировал интерлейкин-1 индуцированную продукцию интерлейкина-6 и простациклина и снижение активности циоклооксигеназы [26]. Противовоспалительный эффект фенофибрата опосредован через агонизм PPARa, супрессию NFкp и факторы траскрипции ак-тиваторного протеина-1. Рецептор PPARa активирует экспрессию репрессора NFкp (1кВа) путем увеличения занятости NFкp-связывающего участка на промоторе I кр. Доказано, что фенофибрат ингибирует экспрессию молекулы адгезии сосудистой клетки-1 ^САМ-1), индуцированную TNFa и С-реактивного белка, индуцированного моноцит хемоаттрактивным протеином-9 (ММР-9), представленным в эндотелиаль-ных клетках [18, 23].

Антиангиогенный эффект прослежен по ретинальному ангиогенезу, характеризующему развитие диабетической пролифератив-ной ретинопатии. Фенофибрат ингибировал фактор роста фибробластов ^^ и сосудистый эндотелиальный факто роста (VEGF) [22]. Также фенофибрат снижал экспрессию VEGF2 рецептора через PPARa -зависимую ингибицию Sp-1 посредством подавления трансактивации ДНК [19]. Доказанное снижение уровней VEGF является причиной замедления Wnt-сигнальной системы, определяющей влияние на сетчатку [6].

В развитии ангиопатий имеет значение активация апоптоза эндотелиальных клеток. Исследователями отмечено, что фенофибрат снижает проявления апоптоза п м1го в культуре гломеруляр-ных эндотелиальных клеток [27]. Этот эффект опосредован ингибицией АМФ-активированной протеинкиназы и эндо-телиальной синтетазы оксида азота. Эти результаты не были подтверждены в исследованиях с безафибратом и другими агонистами PPARa.

В развитии ангиопатий имеет значение активация апоптоза эндотелиальных клеток. Исследователями отмечено, что фенофибрат снижает проявления апоптоза in vitro в культуре гломерулярных эндотелиальных клеток

Рисунок 4

Эффекты фенофибрата

Гиполипидемический

Оксидации жирных кислот ЛПЛ Ano/inV Размера ЛПНП

Антиоксидантный

I Супероксид дисмутазы ^ Оксидативкого стресса

Противовоспалительный

Активности МР кЗ Активности АР 1 Интерлейкина б Циклоксигеназы 2 Простэциклина сосудистой молекулы адезии 1 Хемоаттрактивного белка моноцитов 1 Матриксной металлопротеазы 9

Антиангиогенный

сосудистого эндотелиального фактора роста Капиллярного тубулярного фактора Wnt сигналов Эндотелиальной к лете пролиферации

Noonan JE, Jerkins AJ, Jian-Xing Ma et al Diabetes. 2013; 62 (12); 3968-3975.

Роль оксидативного стресса в генезе ангиопатий бесспорна, поэтому антиоксидантный эффект для минимизации проявлений ангиопатий желателен. Фено-фибрат уменьшает количество реактивных форм кислорода (ROS) у животных с экспериментальным СД и проявления оксидативного стресса по активности антиоксидантных ферментов - супероксид дисмутазы, малонового диальдигида и глютатиона [13, 27, 31]. Основные эффекты влияния фибратов приведены на рис. 4.

Приведенные данные, в основном полученные на клеточных и животных моделях, инициировали проведение клинческих исследований. При использовании клофибрата в нескольких краткосрочных и ограниченных наблюдениях было отмечено уменьшение количества твердых экссудатов, но не было выявлено позитивной динамики зрения. Позднее при использовании фенофибрата его влияние на состояние сетчатки получило клинические подтверждения в крупных 4-5-летних рандомизированных многоцентровых исследованиях. Первым явилось сравнительное исследование FIELD, при котором наблюдали за 9755 пациентами 50-75 лет с СД 2 в течение 5 лет (фено-фибрат против плацебо вне зависимости от гипогликемизирующей, гипотензивной терапии и приема статинов) [14]. Полученные результаты продемонстрировали снижение нефатального инфаркта миокарда на 24% при достоверном снижении общего количества сердечно-сосудистых событий и реваскуляризации на 21%. В этом же исследовании была оценена динамика микрососудистых осложнений. В итоге отмечено высоко достоверное уменьшение прогрссирования диабе-

тической ретинопатии (ДР) на 79%, ДР требующей лазерной коагуляции, - на 37%, альбуминурии - на 14%, первых ампутаций - на 36% в группе фенофибрата. При этом эффект не зависел от компенсации СД 2, уровня артериального давления и показателей липидограммы. Наиболее значимые результаты были получены по положительной динамике ДР. Для оценки проявлений ДР использовалась шкала ETDRS (Early treatment of diabetic retinopathy study), дополненная определением толщины сетчатки, что позволило в баллах градировать выявленные нарушения и отслеживать динамику состояния сетчатки. Детальный анализ выявил не только снижение риска прогрессии любой ДР, но также пролиферативной ДР и диабетического макулярного отека [14].

Позднее в субисследовании Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye Study были подтверждены влияния фенофибрата на проявления ДР

и нефропатии. В этом исследовании отмечено снижение риска прогрессии ДР на 40% [1].

Анализ результатов оценке проявлений ДР позволил FDA (Food and Drug Administration) рекомендовать фенофибрат для ее лечения и профилактики при СД 2, и в настоящее время этот препарат используется не только в США, но и других странах.

Механизмы, объясняющие эффективность фенофибрата при ДР многообразны. Развитие ретинопатии сопряжено с потерей перицитов и эндотелиальных клеток,

что приводит к формированию микроаневризм и экстравазации жидкости. Замедление апоптоза эндотелиальных клеток сетчатки сыворотки in м1го регистируется в присутствии фенофибрата, при этом явление носит дозозависимый характер [16]. В этих клетках фенофибрат индуцирует активацию аденозинмонофосфат киназу (АМРК) и оказывает влияние на VEGF Дополнительным эффектом фенофибрата рассматривается его способность уменьшать образование модифицированных ЛПНП в сетчатке [3]. Модифицированные ЛПНП являются токсичным субстратом для эндотелиальных клеток капилляров сетчатки и перицитов [17, 30]. Окисленные ЛПНП, обнаруженные в сетчатке пациентов с ДР могут увеличить проницаемость сосудов за счет уменьшения экспрессии гена металлопротеазы-3 в перицитах сетчатки [8, 30].

Дополнительный механизм повреждения сетчатки основан на нарушении функции ее пигментного эпителия. Клетки пигментного эпителия сетчатки формируют наружный слой сетчатки и защитный барьер, препятствующий экстравазации жидкости. В культуре клеток пигментного эпителия человека выявлено, что их повреждение, точнее повышенная проницаемость, разрушение и дезорганизация соединительных белков в условиях высоких концентраций глюкозы и интерлейкина-1 р регулируются через активацию АМРК [29]. Фенофибрат может предотвратить активацию АМРК и повышенную проницаемость пигментных клеток сетчатки, индуцированную интерлейкином-1 р. АМРК ингибирование в клетках пигментного эпителия сетчатки контрастирует с активацией АМРК в эндотелиальных клетках сетчатки глаза [16], что свидетельствует о различии его действия в различных типах клеток. В аналогичных исследованиях

определено, что фенофибриновая кислота снижает проницаемость монослоя клеток пигментного эпителия сетчатки за счет влияния на экспрессию коллагена IV типа [28], реактивные формы кислорода и апоптоз культивируемых клеток [20] и активирует выживание сигнального рецептора инсулинового фактора роста-1.

Дифференцировка клеток регулируется через Wnt сигнальный путь, поэтому торможение его функции в условиях влияния фенофибрата представляется новым механизмом потенциальных бене-

Развитие ретинопатии сопряжено с потерей перицитов и эндотелиальных клеток, что приводит к формированию микроаневризм и экстравазации жидкости

фиций с позиций замедления прогрессии Др. В эндотелиальных клетках сетчатки фенофибрат ингибирует фосфорили-рование корецепторов Wnt-рецептора ЛПНП, связанного с некоторыми белками, оказывающими ингибирующее влияние на аккумуляцию р-катенина в цитоплазме [16]. Этот механизм может включать активацию рецептора ЛПОНП при условии, что этот рецептор негативно регулирует передачу сигналов Wnt [5]. В условиях экспериментального СД у животных фе-нофибрат предотвращал увеличение проницаемости сетчатки, лейкостаза и воспаления при оральном и интравитреальном введении фенофибрата, что определяется его присутствием в тканях глаза [4]. Ин-травитреальное введение фенофибрата потенциально может уменьшить проявления неоваскуляризации в эксперименте у крыс с использованием классической кислород-индуцированной модели ретинопатии.

Таким образом, фенофибрат имеет несколько потенциальных механизмов действия, которые могут объяснить его пользу при диабетических сосудистых осложнениях как макро-, так и микрососудистых, у больных СД 2. Воздействие фенофибрата включает липид-корригирующее действие и плейотропные влияния, такие как ингибиро-вание воспаления, ангиогенеза, апоптоза и окислительного стресса. При этом как экспериментальные, так и клинические исследования свидетельствуют о максимальной эффективности фенофибрата при ДР. Современные формы выпуска фенофибрата,

основанные на использовании нанотехно-логий, позволили минимизировать дозы, которые хорошо переносятся. Спорным остается краткосрочное повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочко-вой фильтрации, однако суммарная польза от включения фенофибрата в протоколы лечения пациентов с СД 2, включающая влияние на ДР и сердечно-сосудистый прогноз не вызывает сомнений и позволяет видеть в этом классе препаратов ключ от ящика Пандоры - коррекции ангиопатии при СД 2.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY Ambrosius

2. Barth J.L., Yu Y, Song W, et al. // Diabetologia. -2007. - Vol.50. - P.2200-2208.

3. Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J., Idris I. // Diabet. Med. - 2009. - Vol.26, N2. -P.142-148.

4. Cacicedo J.M., Benjachareonwong S, Chou E, et al. // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol.52. -P.3630-3639.

5.Chen Y, Hu Y, Lin M, et al. // Diabetes. - 2013. -Vol.62. - P.261-272.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6. Chen Y,, Hu Y., LuK, Flannery J.G., Ma J.X. // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol.282. - P.34420-34428.

7. Chen Y, Hu Y., Mott R, et al. Mechanisms for the therapeutic effect of fenofibrate on diabetic retinopathy in type 1 diabetes models. Presented at the 71st Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 24-28 June 2011, San Diego, California.

8. Davis WT, et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol.363. - P.233-244.

9. Delerive P., De Bosscher K, Besnard S, et al. // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol.274. - P.32048-32054.

10. Dues H, Lefebvre B, Poulain P., et al. // Atherosclerosis Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol.25, N3. - P.585-591.

11. Fazio S, Luton M.F// Curr Atherosclerosis Rep. -2004. - N6. - P.148-157.

12. Ibarra-Lara L, Hong E, Soria-Castro E., et al. //

J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2012. - Vol.60. - P.323-334.

13. Jay M.A., Ren J. // Curr Diabetes Rev. - 2007. -Vol.3, N1. - P.33-39.

14. Kadian S., Mahadevan N, Balakumar P. // Eur. J. Pharmacol. - 2013. - Vol.698. - P.388-396.

15. Keech A.C., Mitchell P., Summanen P.A., et al. // Lancet. - 2007. - Vol.370 (9600). - P.1687-1697.

16. Ki-Bum Won, Hyuk-Jae Chang, Jimin Sung, et al. // BMC Cardiovasc. Disord. - 2014. - N14. - P.105.

17. Kim J, Ahn J.-H, Kim J.-H, et al. // Exp. Eye Res. -2007. - Vol.84. - P.886-893.

18. Lyons T.J, Li W., Wells-Knecht M.C., Jokl R. // Diabetes. - 1994. - Vol.43. - P.1090-1095.

19. Marx N, Sukhova G.K., Collins T, et al. // Circulation. - 1999. - Vol.99. - P.3125-3131.

20. Meissner M, Stein M, Urbich C., et al. // Circ. Res. - 2004. - Vol.94. - P.324-332.

21. Miranda S, González-Rodríguez Á, García-Ramírez M., et al. // J. Cell Physiol. - 2012. - Vol.227. -P.2352-2362.

22. Noonan J.E., Jenkins A.J., Jian-Xing Ma, et al. // Diabetes. - 2013. - Vol.62, N12. - P.3968-3975.

23. Panigrahy D, Kaipainen A., Huang S., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol.105. - P.985-990.

24. Pascerí V, , Cheng J.S., Willerson JT,, Yeh ET.H. // Circulation. - 2001. - Vol.103. - P.2531-2534.

25. Ramachandran U, Kumar R, Mittal A.. // Mini Rev. Med. Chem. - 2006. - Vol.6, N5. - P.563-573.

26. RussellN.D.F, CooperM.E. //Dibetologia. - 2015. -Vol.59, N8. - P.1708-1714.

27. Staels B, Koenig W, Habib A., et al. // Nature. -1998. - Vol.393. - P.790-793.

28. Tomizawa A., Hattori Y., Inoue T., Hattori S, Kasai K.// Metabolism. - 2011. - Vol.60. - P.513-522.

29. Trudeau K, Roy S, Guo W., et al. // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol.52. - P.6348-6354.

30. Villarroel M, García-Ramírez M, Corraliza L., et al. // Diabetologia. - 2011. - Vol.54. - P.1543-1553.

31. Wu M, Chen Y, Wilson K, et al. // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol.49. - P.2679-2685.

32. Zhang Y, Cui Y, Wang X.L., et al. PPARa/y agonists and antagonists differently affect hepatic lipid metabolism, oxidative stress and inflammatory cytokine production in steatohepatitic rats. Cytokine. 2015 Jul 17. pii: S1043-4666(15)00246-X. doi: 10.1016/j. cyto.2015.05.031.

Поступила 14.09.2016 г.

БАКТЕРИИ МОГУТ БЫТЬ ПРИЧИНОИ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Сотрудники Университета Айовы сообщили, что причиной развития сахарного диабета 2-го типа может быть золотистый стафилококк. Согласно данным доклинических исследований, эти бактерии вырабатывают токсин, длительное воздействие которого вызывает системное воспаление, резистентность к инсулину и нарушение толерантности к глюкозе.

Ученые проанализировали полученные данные при участии четырех добровольцев с сахарным диабетом. «Мы выяснили, что чаще всего увеличение массы тела сопровождается повышением количества колоний стафилококка, обитающих на поверхности кожи. Это приводит к длительному воздействию токсинов на организм человека», - считают авторы исследования.

Ученые отмечают, что антибактериальная терапия или иммунизация могут стать перспективными способами профилактики сахарного диабета 2-го типа, который развивается в результате нарушения взаимодействия инсулина с тканями. «Думаю, что у нас есть шанс изменить ситуацию. Мы работаем над созданием вакцины, которая сможет остановить развитие этого заболевания», - рассказал глава исследования Patrick Schlievert.

Источник: http://medportal.ru/

НАЙДЕНА СВЯЗЬ МЕЖДУ ДИАБЕТОМ И БОЛЕЗНЬЮ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Американские ученые сообщили, что повышенная концентрация глюкозы в крови, которая наблюдается при сахарном диабете, увеличивает риск развития болезни Альцгеймера.

В ходе доклинического исследования, изучили, каким образом сахарный диабет влияет на развитие заболевания у животных. Повышенная концентрация глюкозы в крови на 20% увеличивала скорость развития бета-амилоидных бляшек в головном мозге здоровых мышей. В том случае, если у грызунов уже наблюдались изменения в нервной ткани, то этот показатель возрастал до 40%.

По мнению авторов исследования, повышение уровня глюкозы в крови способствует активации нейронов головного мозга, связанных с развитием бета-амилоидных бляшек. Ученые пояснили, что работа этих нейронов зависит от состояния расположенных на их поверхности KATP-каналов: возбуждение клеток головного мозга происходит в том случае, если каналы закрыты.

«Вероятно, полученные данные позволят определить новые способы лечения болезни Альцгеймера», - рассказала руководитель исследования Shannon Macauley.

Источник: htp://medportal.ru/

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.