CC BY
14© Коллектив авторов, 2013
С-реактивный белок как маркер тяжести инфекционного процесса у больных острым миелоидным лейкозом при нейтропении
С.Г. ВЛАДИМИРОВА1, Л.Н. ТАРАСОВА1, О.Ю. СКОЛЬСКАЯ1, В.В. ЧЕРЕПАНОВА2
1Кировский НИИ гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства России; 2городская больница №33, Н. Новгород
C-reactive protein as a marker of the severity of an infectious process in acute myeloid leukemia patients with neutropenia
S.G. VLADIMIROVA1, L.N. TARASOVA1, O.YU. SKOLSKAYA1, V.V. CHEREPANOVA2
1Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion, Federal Biomedical Agency of Russia, Kirov; 2City Hospital Thirty Three, Nizhny Novgorod
Резюме
Цель исследования. Определить уровни С-реактивного белка (СРБ) в качестве диагностических маркеров инфекции у больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в состоянии нейтропении.
Материалы и методы. Обследовали 63 пациентов с ОМЛ в возрасте 20—77 лет (медиана 50 лет). Мужчин было 28, женщин — 35. Варианты ОМЛ по FAB-классификации: М0 — 3, М1 — 9, М2 — 35, М4 — 10 и М5 — 6. У всех больных имелась нейтропения, ассоциированная с химиотерапией (гранулоциты менее 0,5-109/л). У всех пациентов на разных этапах лечения развились инфекционные осложнения (в исследование вошли данные 86 наблюдений). Результаты. Уровни СРБ в группах пациентов с локализованными инфекциями (мукозит, абсцесс, пневмония и др.) или лихорадкой неизвестного генеза (ЛНГ) не имели статистически значимых различий, но были достоверно выше таковых у больных без инфекционных осложнений. Концентрации СРБ у больных с синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) и сепсисом не различались. Вместе с тем уровень СРБ при системной инфекции (ССВО, сепсис) был значимо выше, чем при локализованной (р<0,001). Медианы уровней СРБ у больных с нейтропенией были следующими: без инфекции — 7 (разброс 0 — 37; 95% референтный интервал — РИ от 0 до 32) мг/л, с локализованной инфекцией или ЛНГ — 56 (разброс 13—104; 95% РИ от 17 до 104) мг/л, с системной инфекцией — 168 (разброс 103—399; 95% РИ от 105 до 362) мг/л.
Заключение. СРБ является маркером тяжести инфекционного процесса у больных ОМЛ при нейтропении. Уровень более 32 мг/л служит достоверным критерием наличия инфекции, а более 105 мг/л — системного воспалительного ответа у этих пациентов.
Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, нейтропения, инфекционные осложнения, С-реактивный белок.
Aim. To determine C-reactive protein (CRP) levels as diagnostic markers of infection in acute myeloid leukemia (AML) patients with neutropenia.
Subjects and methods. Sixty-three AML patients (28 men and 35 women) aged 20 to 77 years (median 50 years) were examined. According to the French-American-British (FAB) classification, the types of AML were as follows: M0 (n=3), M1 (n=9), M2 (n=35), M4 (n=10), and M5 (n=6). All the patients had chemotherapy-associated neutropenia (granulocytes, less than 0.5-109/l). In different treatment steps, all the patients developed infectious complications (the study analyzed the data of 86 cases). Results. In patients with localized infections (such as mucositis, abscess, pneumonia, etc.) or fever of unknown origin (FUO), the levels of CRP were not statistically significant different, but were significantly higher than in those without infectious complications. The concentrations of CRP did not differ in patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and in those with sepsis. At the same time, the level of CRP in systemic infection (SIRS, sepsis) was significantly higher than that in localized infection (p<0.001). In patients with neutropenia, the median CRP levels were as follows: 7 mg/l (range 0—37; 95% reference interval (RI) 0 to 32) for those without infection 56 mg/l (range 13—104; 95% RI 17 to 104) for those with localized infection or FUO; and 168 mg/l (range 103—399; 95% RI 105 to 362) for those with systemic infection.
Conclusion. CRP is a marker of the severity of an infectious process in AML patients with neutropenia. The increase of its level more than 32 mg/l serves a valid criterion for the presence of infection and more than 105 mg/l does for that of a systemic inflammatory response in these patients.
Key words: acute myeloid leukemia, neutropenia, infectious complications, C-reactive protein.
ЛНГ — лихорадка неизвестного генеза
ОЛ — острые лейкозы
ОМЛ — острый миелоидный лейкоз
ОРЗ — острые респираторные заболевания
ПКТ — прокальцитонин
РИ — референтный интервал
ССВО — синдром системного воспалительного ответа
ХТ — химиотерапия
FAB-классификация — франко-американо-британская классификация
СРБ — С-реактивный белок
ЧД — число дыханий
ЧСС — частота сердечных сокращений
Ранняя летальность при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) взрослых, по данным Российской кооперативной группы по изучению острого лейкоза (ОЛ), колеблется от 10 до 15% [1]. При этом наиболее частыми и опасными осложнениями являются инфекционно-септические и тром-богеморрагические. Частота развития инфекционных осложнений в период миелотоксической нейтропении составляет более 80% [2]. По результатам, полученным В.В. Черепановой [3], смертность от инфекционных осложнений во время индукционной терапии у больных ОМЛ составила 10,9%. Особенность инфекции у пациентов с ОЛ заключается в быстром прогрессировании и сложности клинической диагностики. Снижение количества грану-лоцитов не позволяет развиться классическим клиническим симптомам инфекции; нередко единственным признаком инфекционного процесса служит гипертермия [4]. Проявление инфекционного процесса только в виде гипертермии наблюдается у 30—50% больных. При аграну-лоцитозе температура тела выше 38 °С, сохраняющаяся в течение 2 ч и не связанная с введением компонентов крови или лекарственных препаратов, расценивается как инфекционная лихорадка [5]. В современной литературе для характеристики этого состояния используется термин «фе-брильная нейтропения» [6]. Помимо этого, у пациентов с ОЛ на фоне агранулоцитоза или введения глюкокортико-стероидов нередки случаи развития инфекции без повышения температуры тела [2]. Таким образом, попытки установить дифференциально-диагностические критерии инфекционной гипертермии часто бывают затруднены.
Клиническими критериями, позволяющими судить о развитии синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) у больных, являются следующие: температура тела выше 38 °С или ниже 36 °С, частота сердечных сокращений (ЧСС) более 90 в 1 мин, частота дыхательных движений более 20 в 1 мин и/или насыщаемость артериальной крови углекислым газом РаСО2 менее 32 мм рт.ст., количество лейкоцитов в периферической крови более 12-109/л или менее 4-109/л, или незрелых форм более 10%. Наличие 2 из перечисленных признаков и более позволяет диагностировать ССВО [7]. Однако у больных ОМЛ не все из перечисленных признаков применимы, в частности количество лейкоцитов. Оно снижается (возникает ней-тропения) в результате цитостатической терапии; этот показатель не может расцениваться как признак инфекции. Кроме того, высокую лихорадку у этих больных могут вызывать и неинфекционные факторы: синдром лизиса опухоли, введение компонентов крови и цитостатических препаратов (цитарабина, даунорубицина, митоксантро-на). Принято считать, что повышение температуры тела в отсутствие перечисленных факторов у больных ОЛ вызвано развитием инфекции и является достаточным основанием для эмпирического (т.е. до получения бактериологического подтверждения инфекции) назначения анти-биотикотерапии [2, 4].
Сведения об авторах:
Тарасова Людмила Николаевна — д.б.н., проф., рук. Центра патологии гемостаза КНИИГиПК; e-mail: vlsg@mail.ru Скольская Ольга Юрьевна — к.м.н., м.н.с. Центра патологии гемостаза КНИИГиПК; e-mail: white-cloud@mail.ru Черепанова Валентина Васильевна — д.м.н., врач-гематолог городской больницы №33; e-mail: cherepanova.v@inbox.ru
Эффективность начальной (эмпирической) схемы лечения инфекции у больных с нейтропенией выявляется в течение 48—72 ч. Ее оценивают по нормализации температуры тела, уменьшению признаков токсемии, отрицательной гемокультуре. В то же время динамика лабораторных маркеров обеспечила бы объективную необходимость назначения, контроля и коррекции антибиотикотерапии в более ранние сроки. В настоящее время наиболее объективными биохимическими маркерами бактериальной инфекции считаются С-реактивный белок (СРБ) и про-кальцитонин (ПКТ) [8].
СРБ синтезируется в печени и относится к семейству позитивных белков острой фазы воспаления. Увеличение концентрации СРБ начинается в течение 6—12 ч от начала развития острофазового ответа и достигает максимума через 24—48 ч. По мнению ряда авторов, СРБ является одним из наиболее объективных маркеров воспаления [9—11]. Это обусловлено широким диапазоном изменения его концентрации, которая способна повышаться в сотни раз при развитии генерализованного воспалительного ответа [12].
ПКТ представляет собой прогормон — предшественник кальцитонина, который в норме секретируется С-клетками щитовидной железы; его концентрация в плазме крови здоровых людей не превышает 0,5 нг/мл [8, 13]. Механизм повышения уровня ПКТ в ответ на воспаление, а также его патофизиологическая роль при инфекции до сих пор остаются неясными [13, 14]. Считается, что при тяжелых бактериальных инфекциях и сепсисе ПКТ продуцируется печенью и мононуклеарами периферической крови под воздействием липополисахаридов и про-воспалительных цитокинов. Уровень ПКТ повышается очень быстро, уже через 2—3 ч после массивной антигенной стимуляции или генерализации инфекционного процесса [8, 13].
Несмотря на то что СРБ и ПКТ являются общепринятыми маркерами сепсиса, установление четких диагностических и прогностических уровней этих показателей затруднено в виду неоднородности групп лиц с этой патологией, в первую очередь наличия у больных основного заболевания, осложнившегося инфекцией, а также состояния иммунной системы, возраста и пр. [15]. Исследуя уровни ПКТ и СРБ у пациентов отделения интенсивной терапии при ССВО, сепсисе и органной дисфункции, G. Са£1еШ и соавт. [9] установили, что уровни СРБ были высокими на менее тяжелых стадиях ССВО и органной недостаточности, но более не повышались при утяжелении состояния пациента. Напротив, уровни ПКТ особенно повышались у пациентов с органной дисфункцией, тяжелым сепсисом и септическим шоком. Кинетика показателей этих двух методов различна: уровни ПКТ по сравнению с СРБ быстрее достигали максимума и быстрее снижались. Это различие обязывает, по мнению авторов, полноценно описывать клиническую картину для диагностики инфекции и сепсиса у пациентов в критическом состоянии.
Мнения разных исследователей относительно прогностической значимости ПКТ и СРБ при развитии ин-
Контактная информация:
Владимирова Софья Геннадьевна — к.б.н., в.н.с. Центра патологии гемостаза КНИИГиПК; 610027 Киров, ул. Красноармейская, д. 72; тел.: +7(833)267-5700; e-mail: vlsg@mail.ru
фекции у онкогематологических больных, находящихся в состоянии нейтропении, иногда диаметрально противоположны. Так, K. Massaro и соавт. [14] в своей работе делают вывод о том, что концентрация СРБ в отличие от ПКТ не позволяет различать наличие и отсутствие диссе-минированной инфекции у пациентов с нейтропениче-ской лихорадкой. В противоположность им N. Erten и соавт. [10] заключают, что ПКТ и СРБ сопоставимы друг с другом в прогнозировании клинической тяжести лихорадки при нейтропении; кроме того, уровни СРБ в сыворотке крови коррелируют с продолжительностью лихорадки. Анализируя уровни ПКТ и СРБ у пациентов детского онкогематологического отделения, имевших неинфекционные эпизоды лихорадки, А. Dornbusch и соавт. [16] выяснили, что ПКТ и СРБ имеют ограниченную ценность как маркеры сепсиса при Т-клеточной иммуномо-дуляторной терапии, поддержке гранулоцитами или острой реакции трансплантат против хозяина.
На основании изложенного можно сделать вывод, что СРБ и ПКТ, являясь общепризнанными маркерами бактериальной инфекции, имеют несколько разную «специализацию»: СРБ — маркер острой фазы воспаления, уровень которого начинает повышаться уже при инфекционных осложнениях легкой степени тяжести, а ПКТ — показатель системной бактериальной инфекции и сепсиса.
Считаем также необходимым остановиться на разной экономической доступности методов определения СРБ и ПКТ для лечебных учреждений. Во-первых, исходя из стоимости реагентов определение ПКТ на порядок дороже, чем СРБ; во-вторых, количественное определение СРБ основано на принципах иммунотурбидиметрии или нефелометрии, а ПКТ — на иммунолюминометрии. Большинство современных автоматических биохимических анализаторов, которыми в последние годы широко оснащаются отечественные клинико-диагностические лаборатории, позволяют выполнять иммунотурбидиметриче-ские тесты. В то же время для внедрения в практику имму-нолюминометрического метода необходимо приобретение специального оборудования.
Целью настоящего исследования явилось установление уровней СРБ в качестве диагностических маркеров инфекции у больных ОМЛ в состоянии нейтропении.
Материалы и методы
Обследовали 63 больных ОМЛ в возрасте от 20 до 77 (медиана 50) лет. Из них 28 мужчин и 35 женщин. Варианты ОМЛ по FAB-классификации следующие: М0 — у 3, М1 —у 9, М2 — у 35, М4 — у 10 и М5 — у 6. Лечение больных проводили согласно исследовательским протоколам ОМЛ-01.01 по схемам «7+3» и «7+3+VP16» с двойной индукцией ремиссии и консолидацией; поддерживающую терапию выполняли по программе «7+3» и ротацией «5+2», «5+2т», «5+Цф» (Москва, 2001); ОМЛ-06.06 (Москва, 2006) по схемам: первая индукция — «7+3», вторая индукция и консолидации ремиссии — по программе НАМ, поддерживающая терапия «5+2т» (Всероссийская группа по изучению ОЛ; рук. В.Г. Савченко, координатор Е.Н. Паровичникова). Больным, не принятым на основные протоколы вследствие пожилого возраста или противопоказаний, терапию индукции проводили либо по стандартной программе «7+3» (3 курса) с последующей
поддерживающей терапией по ротирующей программе, либо малыми дозами цитарабина [2].
У всех пациентов на том или ином этапе лечения развивались инфекционные осложнения разной степени тяжести: мукозиты, острые респираторные заболевания (ОРЗ), энтеропатия, лихорадка без видимого очага инфекции, острая пневмония, сепсис. При этом у большинства больных наблюдали сочетание инфекционных очагов. Пациентов с полиорганной недостаточностью и септическим шоком в исследование не включали. Для создания группы сравнения исследовали уровень СРБ в пробах 50 здоровых людей: добровольцы и доноры крови и плазмы с малым донорским стажем (менее 5 донаций).
Концентрацию СРБ определяли иммунотурбидиме-трическим методом с помощью биохимического анализатора Hitachi 902 («F. Hoffmann-La Roche Ltd./Roche Diagnostics GmbH», Швейцария—ФРГ), используя тест-системы Tina-quant C-Reactive Protein (CRPL3) фирмы «Roche».
Поскольку большинство полученных выборок не подчинялись закону нормального распределения, данные представляли с помощью медианы и размаха — минимального—максимального значения выборки. Для сравнения выборок использовали непараметрические критерии: Манна—Уитни (сопоставление 2 выборок), множественные критерии Крускала—Уоллиса и Данна (сравнение нескольких выборок разного объема). Для оценки статистической зависимости между признаками вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г). В целях установления границ нормы и достоверных диагностических пределов использовали 95% референтный интервал (РИ). Для этого согласно «Правилам установления референтных интервалов и пределов» [17], вычисляли 2,5-й и 97,5-й процентили. Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и BIOSTAT 4.03.
Описание клинических наблюдений
Больной П., 40 лет, поступил в клинику института 07.09.05 с диагнозом: острый миелоидный лейкоз (впервые выявленный), вариант М2 по FAB-классификации. С 09.09.05 начата терапия индукции ремиссии по схеме «7+3+Vp16» протокола ОМЛ 01.01.
Агранулоцитоз развился с 14.09.05 — 6-е сутки ХТ; 15.09.05 (2-й день агранулоцитоза) в отсутствие инфекционных осложнений уровень СРБ составил 11 мг/л; 17.09.05 (4-й день агранулоцитоза) у больного отмечены боли в горле, фебрильная лихорадка. Назначена антибактериальная и противогрибковая терапия.
19.09.05 (6-й день агранулоцитоза) у больного сохранялась фебрильная лихорадка, появилась энтеропатия средней степени тяжести. Уровень СРБ 61 мг/л. При анализе кала на кишечную микрофлору выявлен глубокий дисбиоз (высев Enterococcus spp. и грибы рода Candida, колонии кишечной палочки не обнаружены). Назначены ципрофлоксацин, ванкомицин, форкан, амфоглюкамин.
22.09.05 (9-й день агранулоцитоза) на фоне лечения энтеропатия приобрела легкую степень тяжести, однако отмечено возникновение язвенно-некротического муко-зита; сохранялась фебрильная лихорадка. Уровень СРБ 105 мг/л. Проведена коррекция антибактериальной и
противогрибковой терапии (отменены ципрофлоксацин, ванкомицин, форкан; продолжено введение ванкомици-на и орунгала; назначены фунгизон, нетилмицин).
С 25.09.05 (12-й день агранулоцитоза) начато выполнение второго этапа схемы — пятидневный курс вепезида, однако после 2 дней введения (27.08.05) его пришлось приостановить. На фоне сохраняющейся более 10 дней фебрильной лихорадки появились признаки ССВО: та-хипноэ 24 в 1 мин, ЧСС 90 в 1 мин. Уровень СРБ в этот период продолжал нарастать и составил 141 мг/л. В течение последующих 2 дней отмечались выраженная инфильтрация мягких тканей параорбитальной области, экзофтальм, слезотечение, заложенность носа. На основании клинической картины и данных инструментальных методов обследования диагностированы острый гнойный гайморит справа (аспергиллезный?), дакриоаденит справа (аспергиллезный?), острый фарингит. Назначены меро-нем и вифенд.
29.09.05 (16-й день агранулоцитоза) сохранялась фе-брильная лихорадка, СРБ 197 мг/л. Назначены зивокс, тиенам, фунгизон, офлоксацин.
03.10.05 (20-й день агранулоцитоза) отмечена отрицательная динамика состояния пациента: сохранение лихорадки, клинические признаки двусторонней пневмонии (дыхательная недостаточность II степени), правая глазная щель не открывается, по рентгенологическим данным — острый экссудативный гайморит. На фоне терапии уровень СРБ начал снижаться до 125 мг/л.
С 06.10.05 наблюдалась положительная динамика: признаки ССВО купировались, обратное развитие гайморита, дакриоаденита, пневмонии. 10.10.05 отмечен выход из агранулоцитоза. Уровень СРБ в этот период снизился до 39 мг/л; 19.10.05 больной выписан домой в удовлетворительном состоянии.
Больная К., 48 лет, поступила в клинику института 22.08.05 для проведения второй консолидации по схеме НАМ протокола ОМЛ 01.01. Диагноз: острый миелоидный лейкоз, вариант М4 по РЛБ-классификации, высокий риск, ремиссия. ХТ проведена с 20.09 по 24.09.05, при ее выполнении и в течение 8 дней после окончания у пациентки наблюдалась субфебрильная температура. Агрануло-цитоз развился с 26.09.05. Концентрацию СРБ определяли 26.09 и 29.09.05; она составила 6 и 3 мг/л соответственно.
03.10.05 (8-е сутки агранулоцитоза) появилась фе-брильная температура, в полости рта выявлен афтозный стоматит. Уровень СРБ в этот день составил 29 мг/л. При взятии крови на стерильность результат отрицательный. Назначенные антибактериальные препараты без эффекта (метрогил, амикацин, цефприабол). Троекратный посев крови на стерильность 5.10.05. не выявил бактериемии. Состояние больной без положительной динамики.
06.10.05 (11-е сутки агранулоцитоза) температура тела сохранялась фебрильной, выявлена одышка, увеличение ЧСС до 90 в 1 мин, концентрация СРБ повысилась до 214 мг/л. На следующий день развились клинические признаки правосторонней верхне- и нижнедолевой пневмонии и энтеропатии легкой степени. К антибактериальной терапии добавлена противогрибковая (фунгизон).
10.10.05 (15-е сутки агранулоцитоза) по результатам компьютерной томографии подтверждена правосторонняя пневмония в верхней и нижней долях. Концентрация СРБ составила 279 мг/л. При взятии крови на стериль-
ность 7.10 и 10.10.05 результат отрицательный (рост не выявлен); с 11.10.05 больная вышла из агранулоцитоза.
С 16.10.05 состояние больной стало улучшаться, нормализовались ЧСС и число дыханий (ЧД). 17.10.05 уровень СРБ составил 94 мг/л, а 20.10.05 — 73 мг/л. Однако в течение этого периода сохранялась фебрильная лихорадка (до 39 °C), нормализация температуры произошла лишь 21.10.05.
27.10.05, на 32-й день после окончания ХТ больная выписана домой в удовлетворительном состоянии.
Больная Н., 54 года, поступила в клинику института 25.08.08 для проведения второй консолидации по схеме НА. Диагноз: острый миелоидный лейкоз, вариант М4 по FAB-классификации с нормальным кариотипом, промежуточный риск, ремиссия. ХТ проведена с 01.09 по 05.09.08.
Агранулоцитоз развился с 06.09.08 (1-е сутки после ХТ), что совпало с появлением субфебрильной температуры. С 06.09.08 назначена антибактериальная и противогрибковая терапия (флюконазол, цефтазидим, амикацин). 09.09.08 (4-й день агранулоцитоза) уровень СРБ составил 94 мг/л, температура тела — нормальная, видимых очагов инфекции не было; 13.09.08 (8-й день агранулоци-тоза) появилась фебрильная лихорадка, как и прежде, без видимых инфекционных очагов. Через 2 дня, 15.09.08 из крови выделен Candida crusei. Этот высев сохранялся 17.09, 18.09 и 19.09.08. Концентрация СРБ при первой положительной гемокультуре составила 229 мг/л. Назначена противогрибковая и атибактериальная терапия: фунги-зон, зивокс. С 17.09.08 состояние больной ухудшилось: к фебрильной лихорадке присоединились одышка и увеличение ЧСС. 19.09.08 на кожных покровах пациентки выявлены септические отсевы. Уровень СРБ при этом 382 мг/л. До 26.09.08 сохранялись признаки дыхательной и сердечной недостаточности, концентрация СРБ сохранялась более 300 мг/л (22.09.08 — 370 мг/л; 24.09.08 -395 мг/л). В этот период была усилена противогрибковая терапия: вифенд, амфотерицин В, в результате которой уровни СРБ стали снижаться (25.09.08 — 313 мг/л; 26.09.08 — 257 мг/л).
С 27.09.08 состояние стало улучшаться, ЧСС и ЧД нормализовались, сохранилась субфебрильная температура тела. Концентрация СРБ 29.09.08 составила 64 мг/л. 30.09.08 уровень гранулоцитов превысил 0,5-109/л; 10.10.08 больная выписана домой в удовлетворительном состоянии.
Результаты и обсуждение
Уровни СРБ определяли во время диагностики заболевания (в острый период), а также на всех этапах лечения, при развитии у больных инфекционных осложнений и без них (табл. 1). Полученные результаты показали, что уровни СРБ у пациентов с ОМЛ без инфекционных осложнений были выше нормы (р<0,05), что свидетельствовало о влиянии на его выработку как самого лейкозного процесса, так и проводимой химиотерапии (ХТ). Однако зависимость количества СРБ от этапа или схемы ХТ не выявлена: при множественном сравнении уровней СРБ во всех группах статистически значимые различия отсутствовали. При присоединении инфекции концентрация СРБ значительно повышалась как до начала ХТ, так и на всех этапах ее проведения. Таким образом, можно сделать
Таблица 1. Результаты определения СРБ у пациентов с ОМЛ на этапах ХТ
Этап ХТ Наличие инфекции СРБ, мг/л Число лейкоцитов, -109/л
До начала лечения Без инфекции (п=16) 5,5 (0,0—43,0) 8,1 (1,6—69,2)
С инфекцией (п=23) 81 (8—383)* 27,1 (0,9—191,8)*
Первая индукция ремиссии
7+3 Без инфекции (п=37) 6,0 (0—35) 1,01 (0,4—4,8)
С инфекцией (п=37) 73 (17—282)* 0,65 (0,15—9,2)
Vp Без инфекции (п=11) 10 (0—46) 1,2 (0,4—4,6)
С инфекцией (п=14) 62 (13—261)* 0,7 (0,0—2,9)
Консолидация ремиссии
7+3 Без инфекции (п=19) 10 (0—37) 1,85 (0,2—10,1)
С инфекцией (п=11) 85 (9—358)* 0,5 (0,2—5,0)
Vp Без инфекции (п=9) 9 (3—49) 1,2 (0,3—7,8)
С инфекцией (п=5) 50,0 (17,0—201,0)* 0,7 (0,5—1,6)
НАМ Без инфекции (п=34) 7,5 (0—33) 0,6 (0,05—6,4)
С инфекцией (п=29) 114 (20—399)* 0,4 (0,2—4,4)
Поддерживающая терапия 3- Без инфекции (п=48) 5,5 (0—43) 4,2 (0,3—11,3)
7-й день С инфекцией (п=16) 66 (24—235)* 1,05 (0,4—4,9)
Показатели здоровых лиц (п= 50) Медиана (пределы нормы) 0,0 (0—2,5) Норма 4—10
Примечание. Данные представлены в виде медианы (минимального—максимального значения); ' ной группой без инфекции.
- р<0,05 при сравнении с аналогич-
Таблица 2. Уровни СРБ у больных ОМЛ в состоянии нейтропении
Показатель
1-я группа (без инфекции)
2-я группа (с инфекцией)
СРБ, мг/л: медиана размах 95% РИ Число исследований Число лейкоцитов, -109/л Число гранулоцитов, -109/л Температура тела, °С
7
0—37 0—32 67
0,05—2,80 0,0—0,495 36,6—37,0 (медиана — 36,6)
89 13—399 17—343 86
0,0—1,40 0,0—0,500 36,6—40,4 (медиана — 38,0)
вывод, что уровень СРБ является достоверным маркером развития инфекции у больных ОМЛ как в начале заболевания, так и на всех этапах лечения, независимо от протокола и курса проводимой терапии.
С целью выявления клинической информативности определения СРБ у больных ОМЛ, находящихся в состоянии нейтропении, мы оценили взаимосвязь концентрации СРБ с тяжестью инфекции, а также определили критерии возможного перехода локализованной инфекции в генерализованную. Для этого отдельно проанализировали уровни СРБ у больных, находившихся в состоянии индуцированной нейтропении. Полученные результаты были разделены на 2 группы: 1-я — уровни СРБ у 67 больных без инфекционных осложнений, 2-я — уровни СРБ у 86 больных с инфекционными осложнениями разной степени тяжести (табл. 2). Между этими группами выявлены статистически значимые различия (р<0,05). Учитывая размахи значений уровня СРБ (0—37 мг/л у больных без инфекции и 13—399 мг/л — с инфекцией), вычисляли 95% РИ для этих групп.
Диапазон от 17 до 32 мг/л можно трактовать как «серую зону» на основании того, что 95% РИ перекрываются только в нем; концентрация СРБ, входящая в этот диапазон, дает основание предполагать у пациентов наличие инфекции и/или ожидать клинического ее проявления.
Уровни СРБ ниже 17 мг/л либо выше 32 мг/л с высокой долей вероятности свидетельствуют об отсутствии либо наличии инфекционных осложнений соответственно.
Установлено, что при развитии инфекционных осложнений уровень СРБ значимо коррелирует с температурой тела — г =0,445 (р<0,05). Следовательно, этот показатель служит маркером тяжести инфекционного процесса, а его динамика может быть ценным дополнением к комплексу клинических признаков, помогающих врачу оценивать состояние больного и эффективность назначаемой антибактериальной терапии.
Чтобы оценить зависимость концентрация СРБ от тяжести и локализации инфекционного процесса, больных с инфекционными осложнениями условно разделили на 6 групп; результаты определения уровней СРБ в них представлены на рисунке. Множественные статистические сравнения показали, что уровни СРБ у больных всех групп с инфекцией были значимо выше, чем у пациентов без инфекции (р<0,05). Статистически достоверных различий не выявлено: между результатами групп больных с локализованными инфекционными осложнениями (1, 2, 3 и 4-я группы; р>0,05), а также — ССВО и сепсисом (5-я и 6-я группы). Концентрация СРБ в 2 последних группах была достоверно выше, чем в 1—4-й. Полученные нами результаты совпадают с данными G. Са$1еШ и соавт. [9],
Таблица 3. Уровни СРБ (в мг/л) у пациентов с ОМЛ в зависимости от тяжести инфекционных осложнений
Показатель Локализованная инфекция (1-я группа) Генерализованная инфекция (2-я группа) Медиана 56 168 Размах 13—104 103—399 95% РИ 17—104 105—362 Число исследований_49_37_
400 380 360 340 320 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
п Медиана п 25-й-75-й процент™ I Мин-Макс
С
Без инфекции
Уровни СРБ у больных ОМЛ на фоне индуцированной нейтропении.
1 — один очаг инфекции (стоматит, энтеропатия, ОРЗ и т.п.) и лихорадка ниже 38 °С; 2 — лихорадка без очагов инфекции; 3 — пневмония; 4 — сочетание нескольких очагов и/или лихорадка выше 38 °С; 5 — клинические признаки ССВО, независимо от локализации инфекции; 6 — микробиологически и/или клинически документированный сепсис.
которые также не выявили различий в уровнях СРБ у пациентов с ССВО, сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком. Таким образом, клинически обоснованное разграничение локализованной и генерализованной инфекции получило достоверное лабораторное подтверждение. На основании полученных данных можно заключить, что учет уровня СРБ бесполезен для разграничения ССВО и сепсиса, однако может служить лабораторным маркером генерализации инфекционного процесса у больных ОМЛ в период нейтропении.
В табл. 3 представлены результаты сравнения уровней СРБ у пациентов с локализованными инфекционными осложнениями (стоматит, энтеропатия, ОРЗ, пневмония, сочетание нескольких очагов инфекции, а также лихорадка без очагов инфекции) и генерализованной инфекцией (ССВО, сепсис). Уровни СРБ в 1-й группе были в пределах 13—104 мг/л, во 2-й группе — 103—399 мг/л (р<0,001). Учитывая, что значения, входящие в данные группы, практически не перекрываются (максимальный уровень
концентрации СРБ в 1-й группе 104 мг/л, а минимальный во 2-й 103 мг/л), можно сделать вывод о высокой диагностической значимости этого показателя для разграничения локализованной и генерализованной инфекции у больных ОМЛ в состоянии нейтропении. В качестве порогового значения можно принять концентрацию СРБ 105 мг/л — нижнюю границу 95% РИ, вычисленного для группы генерализованной инфекции.
На основании полученных критериев мы разработали алгоритм диагностики инфекционных осложнений у больных ОМЛ в состоянии индуцированной нейтропении с учетом результатов исследования СРБ: у пациентов с ОМЛ при развитии индуцированной миелотоксической нейтропении наряду с ежедневным тщательным осмотром, рентгенологическими исследованиями легких и компьютерной томографией, микробиологическими исследованиями биологических субстратов, а также лабораторными исследованиями крови и мочи [2] необходимо регулярно определять уровень СРБ в крови.
У больных без признаков инфекции мониторинг концентрации СРБ следует проводить 1—2 раза в неделю. При повышении ее более 17 мг/л и/или выявлении клинических признаков инфекции данный показатель необходимо определять ежедневно.
У больных ОМЛ с гипертермией, в том числе без видимых очагов инфекции, уровень СРБ выше 32 мг/л служит показанием к назначению антибактериальной терапии.
При наличии клинических признаков ССВО уровень СРБ более 105 мг/л подтверждает генерализацию инфекционного процесса.
Лечение инфекционных осложнений можно считать эффективным, если на фоне антибиотикотерапии происходит снижение уровня СРБ с последующей его нормализацией. Если через сутки после начала антибиотиков уровень СРБ продолжает повышаться, это служит показанием к коррекции антибактериальной терапии.
Полученные результаты могут применяться на практике, дополнять клиническую картину и результаты бактериологических исследований с тем, чтобы повысить эффективность диагностики инфекционных осложнений, облегчить врачам принятие решений в выборе тактики антимикробной терапии.
Заключение
У больных ОМЛ, находящихся в состоянии нейтропе-нии, СРБ является достоверным маркером развития инфекции; его концентрация напрямую зависит от тяжести инфекционного процесса.
Диагностически значимые уровни СРБ:
— ниже 17 мг/л — инфекционные осложнения отсутствуют;
— от 17 до 32 мг/л — «серая зона», нельзя исключить наличие инфекции;
— выше 32 мг/л — наличие инфекционного процесса;
— выше 105 мг/л — генерализация инфекционного процесса (наличие системного воспалительного ответа).
Таким образом, мы считаем, что мониторинг концентрации СРБ у больных ОМЛ в состоянии нейтропении должен быть обязательным. Это необходимо для оценки динамики инфекционного процесса, эффективности назначаемой терапии, модификации антимикробной терапии в более ранние сроки. Применение метода оценки тяжести инфекционного процесса позволит повысить эффективность сопроводительного лечения больных ОМЛ, сократить время их пребывания в стационаре и соответственно снизить стоимость лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Исаев В.Г. и др. Итоги многоцентрового рандомизированного исследования по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Тер арх 2007; 7: 14—19.
2. Программное лечение лейкозов. Под ред. В.Г. Савченко. М: Русская книга 2008; 486.
3. Черепанова В.В. Диагностика и коррекция осложнений современной программной химиотерапии острых лейкозов: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2004; 43.
4. Птушкин В.В, Багирова Н.С. Инфекционные осложнения у больных с онкогематологическими заболеваниями. В кн.: Под ред. М.А. Волковой. Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. М: Медицина 2001: 507—528.
5. Клясова Г.А. Профилактика и лечение инфекционных осложнений. В кн.: Под ред. А.И. Воробьева. Руководство по гематологии: в 3 т. Т.2. М: Ньюдиамед 2002: 210—230.
6. Инфекции в онкологии. Под ред. М.И. Давыдова, Н.В. Дмитриевой. М: Практическая медицина 2009; 472.
7. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Мed 1992; 20: 864—874.
8. Simon L, Gauvin F., Amre D.K. et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analisys. Clin Infect Dis 2004; 39: 206—217.
9. Castelli G.P., Pognani C., Meisner M. et al. Procalcitonin and C-reactive protein during systemic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction. Crit Care 2004; 8 (4): R234—R242.
10. Erten N, Genc S., Besisik S.K. et al. The predictive and diagnostic values of procalcitonin and C-reactive protein for clinical outcome in febrile neutropenic patients. J Chin Med Assoc 2004; 67 (5): 217—221.
11. Владимирова С.Г., Мустафина Г.Н., Тарасова Л.Н. и др. Маркеры развития синдрома системного воспалительного ответа у больных острым миелобластным лейкозом в состоянии нейтропении. Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. Матер. Всерос. науч.-практ. конф. Киров 2010: 207—208.
12. Тарасова Л.Н., Черепанова В.В., Мустафина Г.Н., Владимирова С.Г. С-реактивный белок как маркер инфекции у больных острым миелобластным лейкозом. Гематол и трансфузиол 2009; 5: 27—31.
13. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Диагностическая ценность некоторых маркеров инфекции в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных. Анестезиол и реа-ниматол 2005; 3: 45—49.
14. Massaro K.S.R., Costa S.F., Leone C., Chamone D.A.F. Procalcitonin (PCT) and C-reactive Protein (CRP) as severe systemic infection markers in febrile neutropenic adults. BMC Infect Dis 2007; 22 (7): 137—144.
15. Bozza F.A., Bozza P.T., Castro Faria Neto H.C. Beyond sepsis pathophysiology with cytokines: what is their value as biomarkers for disease severity? Mem Inst Oswaldo Cruz 2005; 100 (Suppl 1): 217—221.
16. Dornbusch H.J., Strenger V., Sovinz P. et al. Non-infectious causes of elevated procalcitonin and C-reactive protein serum levels in pediatric patients with hematologic and oncologic disorders. Support Care Cancer 2008; 16 (8): 1035—1040.
17. ГОСТ Р 5302
18. Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 3. Правила оценки клинической информативности лабораторных тестов. 2008.
Поступила 18.12.2012
