CC BY
197
Розувастатин в терапии больных ишемической болезнью сердца в амбулаторной практике
А.А. Свистунов, М.А. Осадчук, И.Н. Васильева
Обсуждается роль статинов в профилактике и лечении атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС). Приводятся результаты исследования эффективности и безопасности применения розувастатина в амбулаторном лечении больных стабильной ИБС. Особое внимание уделено плейотропным эффектам статинов, в частности розувастатина. Добавление розувастатина (Розарт) к базовой терапии привело к усилению антиангинальных и антиишемических эффектов комплексной медикаментозной терапии, а также к улучшению электрофизиологической активности миокарда. Высказано предположение, что возможным механизмом антиаритмического действия розувастатина является его мощный противовоспалительный эффект, поддерживавшийся в течение 24 нед лечения у пациентов, принимавших участие в исследовании. Достоверно выявлено значительное улучшение липидного профиля, клинического состояния и качества жизни пациентов с ИБС. Показана высокая безопасность проводимого лечения. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства розувастатина (Розарт) открывают новые возможности в оптимизации терапии пациентов амбулаторно-поликлинического звена.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, статины, плейотропные эффекты, розувастатин, Розарт, амбулаторная практика.
Несмотря на значительный прогресс в профилактике и терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), они по-прежнему занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности во всем мире [1]. Предполагается, что к 2020 г. от ССЗ в мире будет умирать приблизительно 25 млн. человек в год, в половине случаев - от ишемической болезни сердца (ИБС) [2].
В России, по данным Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, смертность от ССЗ составляет 50% от общей смертности; в структуре ССЗ 80% приходится на болезни, обусловленные атеросклерозом [3]. Следовательно, мероприятия, направленные на профилактику и стабилизацию атероскле-ротического процесса, будут способствовать снижению риска сердечно-сосудистой смертности, в частности от ИБС, обеспечивая увеличение продолжительности жизни пациентов. Несмотря на достаточный объем существующих рекомендаций, некоторые вопросы, касающиеся выбора оптимальной фармакотерапии, особенно в амбула-торно-поликлинической практике, до сих пор остаются трудными и спорными [4-6].
Основными причинами, затрудняющими выбор эффективной гиполипидемической терапии, являются не только многофакторность сочетанной патологии с преоб-
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова.
Андрей Алексеевич Свистунов - профессор, первый проректор - проректор по инновационной политике и международной деятельности, директор НИИ фармации. Михаил Алексеевич Осадчук - профессор, зав. кафедрой поликлинической терапии.
Инна Николаевна Васильева - канд. мед. наук, ассистент кафедры поликлинической терапии.
ладанием у одного и того же пациента нескольких механизмов патологического воздействия, но и организационные аспекты оказания медицинской помощи на амбулаторном этапе, что иногда заставляет испытывать трудности в поиске конкретного препарата, который должен обладать как хорошей переносимостью, так и выраженным гиполипиде-мическим эффектом.
Появление ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-ме-тилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА-редуктазы) - стати-нов совершило переворот в профилактике и стабилизации атеросклероза, и теперь статины, безусловно, являются важнейшей составляющей в комплексной медикаментозной терапии пациентов с ИБС ввиду доказанной эффективности и безопасности их применения [7-9].
Как известно, положительные эффекты статинов связаны не только с подавлением биосинтеза холестерина (ХС) в гепатоцитах, что приводит к снижению уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), но и c наличием многочисленных плейотропных (от греч. pleiwn - "более", tropos - "направление") эффектов [10, 11]. К настоящему времени выявлено более двух десятков плейотропных свойств статинов, и они настолько разнообразны и клинически значимы, что теперь статины можно назвать и "новыми антиагрегантами", и новыми иммуномодуляторами, и даже противовоспалительными средствами [12-14]. В свете этих данных огромный интерес представляет исследование новых свойств лекарственных препаратов этого класса, открывающих дополнительные возможности в лечении пациентов с высоким и очень высоким сердечнососудистым риском, к которым относятся лица с ИБС.
С учетом изложенного, целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности приме-
Таблица 1. Медикаментозная терапия больных стабильной ИБС в начале и в конце исследования
Группа лекарственных препаратов Химическое вещество Общее Количество больных, %
Доза, мг количество больных, % на этапе отбора в исследование на старте исследования в конце исследования
Статины Розувастатин о о о о" о" о" 1- см-^ 100,0 0 0 0 34,3 60,0 5,7 34,3 60,0 5,7
в-блоккаторы Бисопролол 2,5 5,0 10,0 57,2 8,6 40,0 8,6 8,6 40,0 8,6 8,6 40,0 8,6
Метопролол 50,0 100,0 25,7 5,7 20,0 5,7 20,0 5,7 20,0
Небиволол 2,5 5,0 17,1 5,7 11,4 5,7 11,4 5,7 11,4
БКК Амлодипин 5,0 10,0 22,9 8,6 14,3 8,6 14,3 8,6 14,3
Антиагреганты АСК 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
ИАПФ Рамиприл 5,0 10,0 42,9 34,3 8,6 34,3 8,6 34,3 8,6
Периндоприл 5,0 10,0 17,1 5,7 11,4 5,7 11,4 5,7 11,4
Эналаприл 10,0 20,0 8,6 5,8 2,8 5,8 2,8 5,8 2,8
Сартаны Лозартан 50,0 100,0 11,4 2,8 8,6 2,8 8,6 2,8 8,6
Валсартан 80,0 160,0 20,0 8,6 11,4 8,6 11,4 8,6 11,4
Обозначения: АСК - ацетилсалициловая кислота, БКК - блокаторы кальциевых каналов, ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
нения розувастатина (Розарт, "Актавис") в амбулаторном лечении больных стабильной ИБС.
Материал и методы
Дизайн исследования предусматривал оценку влияния статинотерапии на показатели сердечно-сосудистой системы у больных ИБС с целью изучения плейотропных эффектов статинов, в частности розувастатина (Розарт). В исследование было включено 35 пациентов с диагнозом ИБС: 16 мужчин (45,7%) и 19 женщин (54,3%) в возрасте от 43 до 82 лет (средний возраст 66,80 ± 1,81 года).
Из исследования исключались пациенты с нестабильной стенокардией, безболевой ишемией, инфарктом миокарда (ИМ) или инсультом давностью менее 3 мес, с подозрением на вторичный характер артериальной гипертонии (АГ), клапанными пороками сердца, тяжелыми нарушениями ритма и проводимости, выраженной патологией печени и почек (уровень креатинина, креатинфосфокиназы (КФК), превышающий верхнюю границу нормы в 5 раз, и уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланин-аминотрансферазы (АЛТ), превышающий верхнюю границу нормы в 3 раза, в соответствии с рекомендациями Национального общества по изучению атеросклероза), с аллергическими реакциями, с онкологическими заболеваниями, а также лица, имеющие потребность в коррекции доз базовой медикаментозной терапии в ходе исследования.
Диагноз ИБС был установлен на основании комплексного подхода, учитывающего клинико-анамнестические и
параклинические данные в соответствии с российскими рекомендациями по ведению пациентов со стабильной стенокардией (по результатам нагрузочной велоэргомет-рической пробы и/или данным коронароангиографии).
На этапе отбора в исследование на каждого пациента заполнялась соответствующая анкета, отражающая его состояние с оценкой факторов риска и поражения органов-мишеней. Всем больным, включенным в исследование, корригировали подобранную ранее антигипертензивную и антиишемическую терапию в зависимости от уровня артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), после чего в амбулаторных условиях проводили комплексное клиническое обследование: электрокардиографию (ЭКГ), холтеровское ЭКГ-мониторирование. Следует подчеркнуть, что комплексное клиническое обследование проводилось в среднем через 1 мес (от 2 нед до 1,5 мес) после коррекции антигипертензивной и антиишемической терапии. Затем пациентов направляли на клинико-лабораторное исследование для определения липидного спектра, уровня креатинина, глюкозы, трансаминаз. На основании полученных данных назначали розувастатин (Розарт), доза которого оставалась неизменной весь период наблюдения (табл. 1). Следует отметить, что выявленное в нашей работе недостижение целевых значений ЧСС и уровня АД у ряда пациентов можно объяснить большей вариабельностью вышеуказанных показателей и повышенной активностью симпатической нервной системы у пациентов старшей возрастной группы,
Таблица 2. Характеристика пациентов дование (п = 35)
Показатель
Возраст, годы Мужчины, % Женщины, % ИМТ, кг/м2
САД офисное, мм рт. ст. ДАД офисное, мм рт. ст. ЧСС офисная, в 1 мин Наличие АГ, % Степень АГ, %
I
II
III
Длительность АГ, годы ИБС, стенокардия, %
I ФК
II ФК
Длительность ИБС, годы ПИКС, % Наличие ХСН, % Стадия ХСН, % I
НА ИБ
ФК ХСН по NYHA, %
I
II
III
Дислипидемия, %
включенных в иссле-
Значение
66,80 ± 1,81 45,7 54,3 28,21 ± 0,72 152,76 ± 3,91 88,29 ± 1,80 76,37 ± 2,01 94,3
17,1 34,3 42,9
11,28 ± 1,56
5,7 94,3 5,77 ± 0,75 62,9 100,0
28,6 65,7 5,7
17,1 62,9 20,0 100,0
Обозначения: ИМТ - индекс массы тела, ДАД - диастолическое АД, САД - систолическое АД, ПИКС - постинфарктный кардиосклероз, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, NYHA (New York Heart Association) - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов.
принимавших участие в исследовании, что требовало проведения более жесткого контроля пульсурежающей и гипотензивной терапии.
В зависимости от функционального класса (ФК) стенокардии больные распределились следующим образом: I ФК был выявлен у 2 пациентов (5,7%), II ФК - у 33 (94,3%). Следует отметить, что у 22 больных (62,9%) в анамнезе были указания на перенесенный ранее ИМ.
На фоне лечения
До лечения
10 -
9 -
8 -
7 -
6 -
5 -
4 -
3 -
2 -
1 -
0 -
Самое хорошее самочувствие, которое я только могу себе представить
Самое плохое самочувствие, которое я только могу себе представить
Рис. 1. Определение состояния пациента по ВАШ.
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
При анализе выраженности АГ у обследованных I степень АГ была выявлена в 6 случаях (17,1%), II степень - в 12 (34,3%), III степень - в 15 (42,9%). Длительность АГ в среднем составляла 11,28 ± 1,56 года, длительность ИБС -5,77 ± 0,75 года (табл. 2). На момент включения в исследование среднее количество госпитализаций за предыдущие 6 мес составило 1,06 ± 0,16, число приступов стенокардии в неделю - 3,50 ± 0,36, а частота использования нитратов в неделю - 3,56 ± 0,46.
Нарушения углеводного обмена наблюдались в 34,3% случаев: сахарным диабетом 2-го типа страдали 11 пациентов (31,4%), а нарушение толерантности к углеводам было выявлено у 1 пациента. Обращали на себя внимание относительно небольшое количество курильщиков (22,9%) и значительное количество лиц, имевших высшее профессиональное образование (60,0%), что обусловило высокую приверженность к проводимой терапии. Следует отметить, что у 10 пациентов (28,6%) имелась цереброваскулярная патология, включающая дисциркуляторную энцефалопатию, транзиторные ишемические атаки, а в 8,6% случаев были выявлены признаки выраженного атеросклеротиче-ского поражения брахиоцефальных сосудов (стенозы общей сонной артерии до 68%).
Из общего числа больных преимущественное большинство составляли пенсионеры (68,6%), работающих оказалось 31,4%, количество лиц, имевших какую-либо группу инвалидности, составило 22,9%.
Для оценки динамики ФК стенокардии и переносимости лекарственных препаратов оценивали общее состояние пациентов с определением частоты приступов стенокардии и использования нитратов в неделю. При анализе исходных данных ЭКГ и холтеровского ЭКГ-мониторирования средняя ЧСС у обследованных составила 75,85 ± 1,31 и 74,37 ± 2,01 в 1 мин соответственно. У 18 пациентов (51,4%) были выявлены признаки коронарной недостаточности - депрессия сегмента ST средней продолжительностью 7,14 ± 0,68 мин.
Кроме того, больных стенокардией анкетировали с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), позволяющей проводить индивидуальную количественную оценку качества жизни, связанного со здоровьем. Полученные результаты оценивали в баллах от 1 до 10, где 1 балл расценивался как "самое плохое самочувствие", которое пациент может себе представить, а 10 баллов - как "самое хорошее самочувствие" (рис. 1). При оценке исходного состояния здоровья с помощью ВАШ был отмечен средний уровень самооценки здоровья, который составил 3,94 ± 0,26 балла, минимум - 2 балла, максимум - 8 баллов.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ StatSoft Statistica 10.0. Использовали стандартные методы описательной статистики: среднее (М), ошибка среднего (m) и стандартное отклонение (SD). Количественные значения представляли в виде
М ± m. В выборке малого объема использовали непараметрические статистические методы. Достоверность динамики показателей определяли с помощью критерия Вилкоксона. За достоверность различий изучаемых параметров принимали уровень значимости р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Следует отметить, что у большинства больных, включенных в исследование (85,7%), имелось сочетание 3-5 факторов риска ССЗ. При этом, несмотря на наличие установленного диагноза ИБС и стопроцентную распространенность нарушений липидного обмена у этих лиц, только 8 амбулаторным больным (22,9%) ранее проводилась липидкорри-гирующая терапия. Кроме того, у 26 пациентов (74,3%) был констатирован отягощенный наследственный анамнез, у 28 человек (80,0%) - стрессовые ситуации, чаще бытового характера, у 21 больного (60,0%) - гиподинамия, избыточная масса тела и ожирение наблюдались у 9 пациентов (25,7%), что, безусловно, определяет полиморбидность современного больного.
В соответствии с российскими рекомендациями при лечении больных со стабильной стенокардией требуется комплексный подход для уменьшения частоты приступов стенокардии, улучшения качества жизни, максимального снижения общего сердечно-сосудистого риска за счет предупреждения ИМ, инсульта и хронической сердечной недостаточности, в связи с чем каждому пациенту была проведена коррекция базовой гипотензивной и антиишемиче ской терапии еще на старте исследования [6]. Кроме того, в соответствии с клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации "Диагностика и лечение хронической ише-мической болезни сердца" (2013) всем пациентам с ИБС требовалось проведение постоянной гиполипидемиче-ской терапии, где статины являются препаратами первой линии [15]. Согласно этому документу, применение стати-нов в настоящее время рассматривается как необходимый элемент лечения больных с различными формами ИБС (при отсутствии противопоказаний) независимо от исходного уровня ХС в крови. Среди всех гиполипидемических препаратов розувастатин в настоящее время имеет наибольшую доказательную базу в первичной профилактике ССЗ [16-20]. Также уже накоплены данные (Yun K.H. et al., 2009; исследования LUNAR (Comparison of Lipid-Modifying Efficacy of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Patients With Acute Coronary Syndrome), YELLOW (Reduction in YEllow Plaque by Aggressive Lipid LOWering Therapy) и др.) о важной роли розувастатина во вторичной профилактике атеросклероза [21-25]. Поэтому, принимая во внимание его высокую эффективность и безопасность при стабильной ИБС, всем пациентам был назначен розувастатин - Розарт.
Как было указано выше, исходная доза Розарта определялась индивидуально, с учетом выявленных факторов
Таблица 3. Динамика основных лабораторных показателей у пациентов с ИБС через 24 нед терапии
Показатель Исходно Через 24 нед р д, %
ОХС, ммоль/л 6,67 ± 0,17 4,13 ± 0,14 0,000000001 -38,1
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,27 ± 0,19 2,08 ± 0,12 0,000000001 -51,3
ХС ЛПОНП, ммоль/л 1,07 ± 0,08 0,68 ± 0,04 0,000001 -36,4
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,28 ± 0,06 1,55 ± 0,07 0,001 +21,1
ТГ, ммоль/л 1,93 ± 0,13 1,38 ± 0,07 0,00009 -28,5
Креатинин, мкмоль/л 89,88 ± 3,06 76,51 ± 1,69 0,0001 -14,9
Глюкоза, ммоль/л 5,69 ± 0,15 5,14 ± 0,14 0,0007 -9,7
АСТ, ЕД/л 26,40 ± 2,25 20,70 ± 1,07 0,002 -21,6
АЛТ, ЕД/л 20,66 ± 1,14 16,59 ± 0,55 0,008 -19,7
риска, наличия ассоциативно-клинических состояний, параметров липидного профиля (уровня общего ХС (ОХС), ХС ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)). Доза розувастатина (Розарт) 10 мг была назначена 12 больным (34,3%), 20 мг - 21 (60,0%), 40 мг - 2 (5,7%). Средняя доза розувастатина составила 16,6 мг.
Сравнительный анализ результатов биохимического исследования позволил выявить положительную динамику показателей липидного профиля у больных к концу периода наблюдения: достоверное уменьшение уровня ОХС, ХС ЛПНП, триглицеридов (ТГ), индекса атерогенности. Это обусловлено прежде всего регулярным контролируемым применением статинов в течение всего периода наблюдения, что, вероятно, будет способствовать уменьшению суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений. Через 24 нед терапии розувастатином (Розарт) у больных ИБС с высокой степенью достоверности помимо снижения уровня ОХС на 38,1% (р = 0,000000001), ХС ЛПНП на 51,3% (р = 0,000000001), ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) на 36,4% (р = 0,00001) было выявлено и уменьшение фракции ТГ на 28,5% (р = 0,00009). По мнению А.В. Сусекова и соавт., влияние статинов на уровень ТГ опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня ХС ЛПНП [26]. Также на фоне 24-недельной терапии розувастатином установлено достоверное повышение (на 21,1%; р < 0,05) уровня ХС ЛПВП, под влиянием которого, как известно, активизируется синтез аполипопротеи-на А1 - основного белка ХС ЛПВП.
Необходимо подчеркнуть, что в данной выборке пациентов средние показатели как ТГ, так и ХС ЛПВП до начала терапии соответствовали целевым, однако диапазон значений ХС ЛПВП колебался от 0,70 до 1,88 ммоль/л, а ТГ - от 0,74 до 3,42 ммоль/л. Динамика лабораторных показателей представлена в табл. 3.
Согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий, у всех больных ИБС независимо от
с
Таблица 4. Динамика лабораторных показателей у пациентов с ИБС в зависимости от дозы розувастатина
Доза розувастатина
Показатели 10 мг (n = 12) 20 мг (n = 21) 40 мг (n = 2)
значение Д, % p значение Д, % p значение Д, % p
ОХС, ммоль/л исходно через 24 нед 6,09 ± 0,20 4,29 ± 0,22 -30,6 0,002 6,70 ± 0,25 3,85 ± 0,13 -42,5 0,00006 8,10 ± 0,29 4,83 ± 0,19 -40,4 0,02
ХС ЛПНП, ммоль/л исходно через 24 нед 4,01 ± 0,16 2,18 ± 0,19 -45,6 0,002 4,17 ± 0,25 1,92 ± 0,10 -53,9 0,00006 6,73 ± 0,08 3,29 ± 0,79 -51,1 0,09
ХС ЛПВП, ммоль/л исходно через 24 нед 1,25 ± 0,11 1,54 ± 0,13 +23,2 0,001 1,23 ± 0,07 1,59 ± 0,09 +29,3 0,002 1,02 ± 0,19 1,09 ± 0,16 +7,9 н/д
ТГ, ммоль/л исходно через 24 нед 1,78 ± 0,20 1,44 ± 0,09 -19,1 0,05 1,98 ± 0,17 1,30 ± 0,10 -34,3 0,001 1,83 ± 0,43 1,79 ± 0,55 -2,2 н/д
Креатинин, мкмоль/л исходно через 24 нед 79,50 ± 3,17 75,67 ± 3,04 -4,8 0,19 97,43 ± 4,47 82,14 ± 2,87 -15,7 0,002 89,53 ± 12,51 72,50 ± 5,50 -19,0 н/д
Глюкоза, ммоль/л исходно через 24 нед 5,65 ± 0,25 5,01 ± 0,22 -11,3 0,02 5,60 ± 0,19 5,34 ± 0,17 -4,6 0,17 5,65 ± 0,75 5,95 ± 0,15 +5,3 н/д
АСТ, ЕД/л исходно через 24 нед 21,00 ± 2,61 19,79 ± 1,93 -5,8 0,12 23,28 ± 1,55 21,61 ± 1,48 -7,2 0,04 26,49 ± 3,50 20,20 ± 0,20 -23,7 н/д
АЛТ, ЕД/л исходно через 24 нед 21,09 ± 1,76 16,75 ± 1,04 -20,6 0,003 21,01 ± 1,68 16,78 ± 0,79 -20,1 0,003 21,00 ± 4,00 16,00 ± 2,00 -23,8 н/д
Обозначения: н/д - недостоверно.
исходного уровня ХС в крови целевой уровень ХС ЛПНП должен быть <1,8 ммоль/л [27]. Поэтому особый интерес в исследовании представляла оценка гиполипидемиче-ской эффективности розувастатина (Розарт) в зависимости от дозы, подобранной на старте лечения (табл. 4). Был установлен значимый дозозависимый эффект препарата: с увеличением дозы положительное его влияние на различные фракции ХС возрастало (рис. 2). Так, у пациентов,
7 г
■5. 5
л
с;
0
1 4
£ з
с; О
х 2
-45,6%* -53,
-51,1%*
-50,2%*
1 0
10 мг 20 мг 40 мг Средняя доза
■ Исходно ■ Через 24 нед
Рис. 2. Динамика уровня ХС ЛПНП через 24 нед лечения розувастатином в зависимости от исходной дозы. * р < 0,05.
в схему лечения которых был включен Розарт в дозе 10 мг уровень ОХС снизился с 6,09 ± 0,20 до 4,29 ± 0,22 ммоль/л (р = 0,002), у лиц, принимавших Розарт в дозе 20 мг, - с 6,70 ± 0,25 до 3,85 ± 0,13 ммоль/л (р = 0,00006), у больных, получавших 40 мг, - с 8,10 ± 0,29 до 4,83 ± 0,19 ммоль/л (р = 0,02).
Как показали результаты исследования ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden), назначение статинов больным ИБС способствовало существенному улучшению прогноза жизни: при снижении концентрации ХС ЛПНП на 30% относительный риск развития ИМ уменьшается на 33%, инсульта - на 29%, общей смертности - на 22% [28]. Можно предположить, что снижение уровня ХС ЛПНП на 51,3%, выявленное в данном исследовании, позволит снизить риск различных сердечно-сосудистых осложнений, улучшить качество жизни и прогноз у пациентов с ИБС.
Как известно, прогрессирующая дислипидемия усугубляет течение АГ вследствие стимуляции образования свободных радикалов и окисления ЛПНП, снижения продукции оксида азота, повышения его деградации и регресса транскрипционного потенциала NO-синтазы [29]. Следовательно, регулярное применение статинов позволяет не только снижать атерогенный потенциал липидного обмена, но и влиять на противовоспалительную и антиокси-дантную реактивность, способствуя тем самым снижению АД. Поэтому особый интерес в нашей работе представляла
52
3*2015
Таблица 5. Контроль показателей гемодинамики и параметров качества жизни на 8-й, 12-й и 24-й неделе лечения
Параметр Исходно 8-я неделя 12-я неделя 24-я неделя
Частота приступов стенокардии в неделю 3,50 ± 0,36 1,53 ± 0,25 0,79 ± 0,16 0,50 ± 0,12*' **■ #
Частота приема нитратов в неделю 3,56 ± 0,46 1,41 ± 0,31 0,79 ± 0,32 0,41 ± 0,10*, **■ #
Количество госпитализаций в неделю 1,06 ± 0,16 - - 0,09 ± 0,05*
САД офисное, мм рт. ст. 152,76 ± 3,91 136,65 ± 2,99 132,21 ± 2,70 126,32 ± 2,43*, **■ #
ДАД офисное, мм рт. ст. 88,29 ± 1,80 82,56 ± 1,78 79,09 ± 1,67 77,09 ± 1,54*, **■ #
ЧСС, в 1 мин
офисная 76,37 ± 2,01 65,62 ± 1,11 63,50 ± 0,97 62,61 ± 1,09*, **
во время ЭКГ 75,85 ± 1,31 - - 62,14 ± 1,11*
ВАШ, баллы 3,94 ± 0,26 - - 7,11 ± 0,24*
Примечание. Различия достоверны (р < 0,05) по сравнению: * - с исходными данными, **- с 8-й неделей лечения, * - с 12-й неделей лечения.
оценка влияния розувастатина на показатели центральной гемодинамики у больных ИБС (табл. 5).
По данным клинического исследования, у пациентов к концу периода наблюдения АД достоверно снизилось в сравнении с исходными значениями: систолическое АД (САД) офисное уменьшилось на 17,3% (со 152,76 ± 3,91 до 126,32 ± 2,43 мм рт. ст.; p < 0,0001), диастолическое АД (ДАД) офисное - на 12,7% (с 88,29 ± 1,80 до 77,09 ± 1,54 мм рт. ст.; p < 0,0001). Важно отметить, что полученные нами данные согласуются с результатами работ A.C. Sposito, C. Borghi et al., Т.Н. Соломенчук и соавт., доказывающих гипотензивные свойства статинов [30-32].
В работе A.C. Sposito наряду с гиполипидемическим эффектом статинотерапия приводила к дополнительному уменьшению среднего уровня АД на 27% у лиц с АГ, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [30]. В исследовании C. Borghi et al. регулярное использование статинов на протяжении 3 мес способствовало дополнительному снижению уровней САД и ДАД у больных с гиперхолестеринемией в среднем на 40% [31]. В работе украинских ученых (Соломенчук Т.Н. и др.) через 12 нед регулярного приема статинов наблюдалось дополнительное снижение средних значений САД на 6,11 мм рт. ст., пульсового АД - на 2,97 мм рт. ст. (p < 0,05) [32].
Как известно, сердечный ритм зависит от многих факторов, в том числе от медикаментозного воздействия. Поэтому особый интерес вызывала динамика ЧСС на фоне проводимой терапии. К концу периода наблюдения у пациентов, участвовавших в исследовании, было отмечено достоверное уменьшение ЧСС: по данным холтеровского мониторирования - на 15,8% (с 74,37 ± 2,01 до 62,62 ± 1,09 в 1 мин), по результатам ЭКГ - на 18,1% (с 75,85 ± 1,31 до 62,14 ± 1,11 в 1 мин), при офисном измерении - на 18,0% (с 76,37 ± 2,01 до 62,61 ± 1,09 в 1 мин). Важно отметить, что средняя длительность применения ß-адреноблокаторов у пациентов, принимавших участие в исследовании, до назначения розувастатина (Розарт) составила 6 мес (от 1 мес до 1,5 лет).
Уменьшение ЧСС и вариабельность сердечного ритма связаны с отрицательным хронотропным действием ß-адреноблокатора, однако, основываясь на полученных
данных, можно предположить, что включение розувастатина (Розарт, Актавис) в комплексную терапию привело к дополнительному снижению частоты сердечных сокращений, вероятно, опосредованно воздействуя на симпатоадрена-ловую активность нервной системы. Так, при сравнительном анализе результатов холтеровского ЭКГ-мониторирования была выявлена тенденция к улучшению вегетативного статуса у пациентов с ИБС (циркадного индекса; р = 0,12) на фоне длительной терапии с включением в схему лечения розувастатина, что, видимо, связано с уменьшением активности нейрогормонов и снижением симпатоадреналовой активности (табл. 6). Конечно, выявленный в нашей работе эффект статинов еще требует дальнейшего уточнения, од-
Таблица 6. Динамика показателей холтеровского ЭКГ-мони-торирования у больных ИБС на фоне проводимой терапии с применением розувастатина
Показатель Исходно Через 24 нед
Синусовая тахикардия, п (%) 5 (14,3) -
Пароксизмальная тахикардия, п (%) 2(5,7) 1 (2,9)
Эпизоды фибрилляции предсердий, п (%) 4 (11,4) 3(8,6)
Средняя ЧСС, в 1 мин 74,37 ± 2,01 62,62 ± 1,09*
Неспецифические изменения зубца Т, п (%) 26 (74,3) 18 (51,4)
отрицательный двухфазный сглаженный 10 (28,6) 13 (37,1) 3 (8,6) 9 (25,7) 6 (17,1) 3 (8,6)
Циркадный индекс 1,13 ± 0,06 1,23 ± 0,17
Нарушение проводимости, п (%) 9 (25,7) 11 (31,4)
Депрессия сегмента ST, п (%) 18 (51,4) 11 (31,4)*
Продолжительность депрессии, мин 7,14 ± 0,68 4,63 ± 0,76*
Наджелудочковые экстрасистолы, п (%) 27 (77,1) 19 (54,3)*
Суточное количество наджелудочковых экстрасистол 92,26 ± 19,54 41,65 ± 12,73*
Желудочковые экстрасистолы, п (%) 31 (88,6) 24 (68,6)*
Суточное количество желудочковых экстрасистол 319,52 ± 73,63 79,43 ± 24,26*
* p < 0,05.
с
нако к аналогичным выводам приходят и другие исследователи. В частности, в работе M. Szramka et al. продемонстрировано, что длительная терапия ингибиторами ГМГ-КоА-ре-дуктазы положительно влияет на симпатикотонию путем достоверного снижения уровня плазменного норадренали-на у больных с хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ИБС [33]. Также положительное влияние статинов на симпатическую нервную систему отмечено в работе Н.П. Кечеджиевой, результаты которой подтвердили способность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы улучшать эн-дотелиальную функцию сосудов, блокируя активность симпатической нервной системы [34].
Безусловно, статины обладают широким спектром плей-отропных эффектов [10, 11]. Неизвестно, являются ли эти эффекты дозозависимыми и в какой степени они связаны с липидкорригирующими свойствами, однако в настоящем исследовании добавление розувастатина (Розарт) к базовой терапии привело к усилению антиангинальных и антиише-мических эффектов комплексной медикаментозной терапии, о чем к концу периода наблюдения свидетельствовали:
• снижение кратности приема нитратов в неделю с 3,56 ± ± 0,46 до 0,41 ± 0,10 (-88,5%; p < 0,05);
• уменьшение частоты приступов стенокардии в неделю с 3,50 ± 0,36 до 0,50 ± 0,12 (-85,7%; p < 0,05).
Результаты проведенного исследования дают основание предполагать, что изучение возможных плейотропных свойств статинов еще долгое время будет являться предметом активного обсуждения. Тем не менее в последнее время уже стали появляться научные работы, свидетельствующие
0 положительном влиянии статинов на функциональное состояние миокарда с описанием их антиишемического действия. В работе S. Wassmann et al., например, антиише-мический эффект статинов у больных ИБС со стабильной стенокардией отчетливо обнаруживался по результатам суточного мониторирования ЭКГ и нагрузочной пробы уже через 2 мес от начала лечения [35]. В работе японских ученых (Nakashima Y. et al.) антиишемический эффект развивался через 12 нед на фоне применения даже минимальной дозы симвастатина (p < 0,02) благодаря повышению концентрации оксида азота более 60% [36].
К аналогичным выводам пришли наши соотечественники (Задионченко В.С. с др.), результаты работы которых позволили не только выявить достоверное уменьшение частоты эпизодов ишемии и их продолжительности через
1 мес терапии розувастатином у больных с острым коронарным синдромом, но и показать положительное влияние препарата на стабилизацию структуры диастолического наполнения левого желудочка и повышение антиаритмического эффекта проводимого лечения [12].
Впервые антиаритмическое свойство статинов было продемонстрировано в 2000 г. в исследовании J. De Sutter et al., в котором была выявлена способность длительной терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы достоверно сни-
жать частоту срабатывания имплантируемых кардиоверте-ров-дефибрилляторов у больных с тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма, улучшая тем самым их прогноз [37].
Поэтому особое внимание в настоящем исследовании уделялось оценке частоты встречаемости различных нарушений сердечного ритма и проводимости у пациентов с ИБС, которые значительно ухудшают прогноз и повышают риск внезапной смерти у данной категории больных [21, 38]. Как известно, нарушения сердечного ритма отмечаются у 85-90% больных с различными формами ИБС, причем наиболее частым нарушением ритма считается экстрасис-толия [39]. При анализе исходных данных суправентри-кулярная экстрасистолия была верифицирована нами в 77,1% случаев, желудочковая экстрасистолия - в 88,6%, сочетание наджелудочковых и желудочковых экстрасистол - у 24 пациентов (68,6%). Важно отметить, что в большинстве случаев экстрасистолическая аритмия протекала без субъективных ощущений и, вероятно, была связана не только с органическими изменениями миокарда, но и с различными функциональными расстройствами, обусловленными нейрогенными и психогенными факторами.
По результатам настоящего исследования также установлено благоприятное влияние комплексной медикаментозной терапии с включением в схему лечения розува-статина (Розарт) на электрофизиологическую активность миокарда, о чем свидетельствовало уменьшение процента больных, имевших значительное количество нарушений ритма сердца. Так, к концу периода наблюдения у пациентов с ИБС отмечалось снижение суточного количества наджелудочковых экстрасистол на 54,9% (с 92,26 ± 19,54 до 41,65 ± 12,73; р < 0,05) и желудочковых экстрасистол на 75,1% (с 319,52 ± 73,63 до 79,43 ± 24,26; р < 0,05). Кроме того, у ряда больных через 24 нед при повторном проведении холтеровского ЭКГ-мониторирования не наблюдалось выявленных ранее эпизодов синусовой (исходно 14,3% случаев) и пароксизмальной (исходно 5,7% случаев) тахикардии, а также уменьшилась частота фибрилляции предсердий. Благодаря этим эффектам спектр терапевтических возможностей статинов увеличивается многократно.
Антиаритмический эффект статинов ассоциируется со снижением уровня маркеров воспаления, поэтому возможным механизмом антиаритмического действия розуваста-тина (Розарт) явился его мощный противовоспалительный эффект, поддерживавшийся на протяжении 24 нед лечения у пациентов, принимавших участие в исследовании [14, 37]. Несколько систематических обзоров и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенных китайскими учеными, подтвердили антиаритмическую эффективность статинов в лечении и профилактике нарушений ритма, в том числе фибрилляции предсердий [42, 43].
Совсем недавно в работе T. Liu et al. было сделано предположение о способности статинов предотвращать процессы патологического электрического ремоделирования
у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями посредством их противовоспалительного, антиоксидантного действий [44]. Кроме того, большинство авторов отмечают эффект статинов, приводящий к снижению уровня циркулирующего в крови норадреналина - основного индуктора электрической нестабильности миокарда [33, 34].
Благодаря этим эффектам спектр терапевтических возможностей статинов увеличивается многократно.
Результаты настоящего исследования показали, что добавление розувастатина (Розарт) к базовой медикаментозной терапии уже через 24 нед привело к:
• дополнительному снижению ЧСС более чем на 15% (Р < 0,05);
• снижению продолжительности значимой депрессии сегмента ST на 35,2% (p < 0,05);
• уменьшению суточного количества желудочковых экстрасистол на 75,1% (с 319,52 ± 73,63 до 79,43 ± 24,26; Р < 0,05);
• уменьшению суточного количества наджелудочковых экстрасистол на 54,9% (с 92,26 ± 19,54 до 41,65 ± 12,73; p < 0,05).
При оценке исходных показателей состояния здоровья по ВАШ средний уровень самооценки здоровья составил 3,94 ± 0,26 балла, т.е. был довольно низким вне зависимости от ФК стенокардии, минимум - 2 балла, максимум - 8 баллов. К концу периода наблюдения на фоне 24-недельной терапии у пациентов с ИБС интегральный показатель качества жизни возрос до 7,11 ± 0,24 балла (Д = +80,5%; р < 0,05).
Нередкой причиной прекращения приема статинов являются опасения пациентов относительно развития побочных эффектов, особенно при применении множественной лекарственной терапии. Поэтому особое внимание в ходе исследования уделялось вопросам безопасности проводимого лечения. Как известно, статины обладают хорошей переносимостью даже при использовании высоких доз. Тем не менее, как выявлено в исследованиях TNT (Treating to New Targets) и PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), частота побочных явлений зависит от дозы препарата [40]. В настоящем исследовании Розарт продемонстрировал не только выраженную ги-полипидемическую эффективность, но и безопасность применения на фоне множественной лекарственной терапии вне зависимости от использованной дозы - 10, 20 или 40 мг. В течение всего периода наблюдения у всех пациентов отмечалась хорошая переносимость проводимого лечения, а со стороны биохимических показателей (КФК, АСТ, АЛТ) никаких отрицательных сдвигов не наблюдалось. Напротив, через 24 нед лечения наблюдалось снижение средних значений уровня маркеров цитолиза: АЛТ - с 20,66 ± 1,14 до 16,59 ± 0,55 ЕД/л (Д = -19,7%; р = 0,008), АСТ - с 26,40 ± 2,25 до 20,70 ± 1,07 ЕД/л (Д = -21,6%; р = 0,002).
Субъективные ощущения, наблюдавшиеся у 2 больных в начале исследования (боль в правом подреберье, общая
слабость), не сопровождались изменениями лабораторных маркеров безопасности (и могли быть связаны с нарушениями диеты или обострением хронического заболевания желудочно-кишечного тракта), поэтому отмены препарата не потребовалось.
Подводя итог, следует подчеркнуть, что добавление розувастатина (Розарт, "Актавис") к базовой терапии в течение 24 нед привело к:
• повышению у пациентов функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы;
• улучшению клинического состояния больных ИБС;
• повышению толерантности к физической нагрузке;
• повышению баллов по ВАШ (см. табл. 5).
Заключение
Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности розувастатина (Розарт, "Актавис") в терапии больных со стабильной стенокардией. Через 24 нед терапии розува-статином (Розарт) у больных ИБС с высокой степенью достоверности выявлялось снижение уровня ОХС на 38,1% (р = 0,000000001), ХС ЛПНП на 51,3% (р = 0,000000001), ХС ЛПОНП на 36,4% (р = 0,000001), ТГ на 28,5% (р = 0,00009).
Добавление в схему лечения розувастатина (Розарт) способствовало улучшению клинического состояния и качества жизни пациентов с ИБС, о чем свидетельствовали уменьшение частоты приступов стенокардии на 85,7% в неделю (с 3,50 ± 0,36 до 0,50 ± 0,12; р < 0,05), госпитализаций - на 91,5% (с 1,06 ± 0,16 до 0,09 ± 0,05 в неделю; р < 0,05), уменьшение депрессии сегмента ST на 44,2% (с 7,14 ± 0,68 до 4,63 ± 0,76; р < 0,05), повышение баллов по ВАШ на 80,5% (с 3,94 ± 0,26 до 7,11 ± 0,24 балла; р < 0,05).
Полученные данные свидетельствуют о благоприятном влиянии розувастатина (Розарт) на электрофизиологическую активность миокарда, улучшение вегетативного статуса больных ИБС.
Заявленные фармакокинетические и фармакодинами-ческие свойства розувастатина (Розарт) открывают новые возможности в оптимизации терапии пациентов амбула-торно-поликлинического звена, а полученные нами результаты могут пополнить базу исследований для дальнейшего комплексного анализа эффективности и безопасности ста-тинотерапии [41].
Список литературы
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2005. № 4. С. 4-9.
2. Боченина Ю.А., Кузнецов Г.Э., Тенчурина Л.Э. Влияние розувастатина на структурно-функциональное состояние эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью ише-мической этиологии // Фарматека. 2013. № 17. С. 47-51.
3. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача-кардиолога // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2006. № 5. С. 73-80.
4. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение стабильной стенокардии: Российские рекомендации (второй пересмотр). М., 2008.
5. Task Force Members; Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 Guidelines on the management of stable coronary disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2013. V. 34. P. 2949-3003.
6. Всероссийское научное общество кардиологов. Секция атеросклероза ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений ли-пидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации. М., 2004.
7. Effect of rosuvastatin and atorvastatin on LDL-C and CRP levels in patients with type 2 diabetes: results of the ANDROMEDA study // Atheroscler. Suppl. 2004. V. 5. P. 107-108.
8. Randomized trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. V. 344. P. 1383-1389.
9. Ridker P., Fonseca F., Genest J. et al.; JUPITER Trial Study Group. Baseline characteristics of participants in the JUPITER trial, a randomized placebo-controlled primary prevention trial of statin therapy among individuals with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein // Am. J. Cardiol. 2007. V. 100. P. 1659-1664.
10. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов // Рус. мед. журн. 2001. № 9. С. 13-19.
11. Драпкина О., Палаткина Л., Зятенкова Е. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на жесткость сосудов // Врач. 2012. № 9. С. 5-8.
12. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б. и др. Влияние ро-зувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом // Consilium Medicum. 2011. № 5. С. 85-89.
13. Rubba P., Marotta G., Gentile M. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vasc. Health Risk. Manag. 2009. V. 5. P. 343-352.
14. Грацианский Н.А. Статины как противовоспалительные средства // Кардиология. 2001. № 12. С. 14-26.
15. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца: Клинические рекомендации. М.: МЗ РФ, 2013.
16. Еганян Р. А. Липидснижающая терапия статинами в первичной профилактике с позиции доказательной медицины и экономической целесообразности // Профил. мед. 2012. Т. 15. № 6. С. 57-61.
17. Yusuf S., Lonn E., Bosch J. Lipid lowering for primary prevention // Lancet. 2009. V. 374. P. 1152-1155.
18. Taylor F., Huffman M.D., Macedo A.F. et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. V. 1. CD004816.
19. Everett B.M., Glynn R.J., MacFadyen J.G., Ridker P.M. Rosu-vastatin in the prevention of stroke among men and women with elevated levels of C-reactive protein: justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) // Circulation. 2010. V. 121. P. 143-150.
20. Schuster H., Fox J.C. Investigating cardiovascular risk reduction -the Rosuvastatin GALAXY Programme // Exp. Opin. Pharmacother. 2004. V. 5. P. 1187-1200.
21. Петров В.И., Смусева О.Н., Соловкина Ю.В., Караваев А.В. Оценка безопасности терапии статинами у больных с ишемической болезнью сердца // Вестн. СЗГМУ. 2012. № 2. С. 83-86.
22. Рабочая группа Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST // Рац. фармакотер. в кардиол. 2012. Прилож. № 2.
23. Заключение экспертов ВНОК, НОА, РосОКР по оптимизации терапии статинами в клинической практике // Рац. фармакотер. в кардиол. 2011. № 7(1). С. 107-109.
24. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М. и др. Гиполипи-демические эффекты интенсивных режимов применения ста-
тинов при лечении больных с острым коронарным синдромом: подходы к выбору препарата и его дозы // Кардиол. и серд.-сосуд. хир. 2012. № 5. С. 36-41.
25. Deanfield J.E., Sell А., Thaulow E. et al. Potent anti-ischaemic effects of statins in chronic stable angina: incremental benefit beyond l pid lowering? // Eur. Heart J. 2010. V. 31. Р. 2650-2659.
26. Сусеков А.В., Горнякова Н.Б., Бойцов С.А. Завершенные клинические исследования с розувастатином из проекта ГАЛАКТИКА // Болезни сердца и сосудов. 2010. № 2. С. 26-36.
27. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation; Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidae-mias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. 2011. V. 32. P. 1769-1818.
28. Nissen S., Nicholls S., Sipahy I. et al.; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin herapy on regression of coronary atherosclerosis // JAMA. 2006. V. 295. P. 1556-1565.
29. Визир В.А., Березин А.Е. Клиническое значение терапевтического синергизма антигипертензивных лекарственных средств и статинов // Новости мед. и фармац. 2007. № 216. С. 21-22
30. Sposito A.C. Emerging insights into hypertension and dyslipidae-mia synergies // Eur. Heart J. Suppl. 2004. V. 6. Р. 8-12.
31. Borghi C., Prandin M.G., Costa F.V. et al. Use of statins and blood pressure control in treated hypertensive patients with hypercholes-terolemia // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. V. 35. P. 549-555.
32. Соломенчук Т.Н., Слаба H.A., Чнгрян Г.В. и др. Гиполипидеми-ческая и органопротективная эффективность статинотера-пии у больных артериальной гипертензией и сопутствующей гиперхолестеринемией // Кардиология: от науки к практике. 2013. № 4. С. 21-22.
33. Szramka M., Harriss L., Ninnio D. et al. The effect of rapid lipid lowering with atorvastatin on autonomic parameters in patients with coronary artery disease // Int. J. Cardiol. 2007. V. 117. Р. 98-103.
34. Кечеджиева Н.П. Механизмы положительного действия статинов в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической и неишемической этиологии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2012.
35. Wassmann S., Faul A., Hennen B. et al. Rapid effect of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition on coronary endothelial function // Circ. Res. 2003. V. 31. Р. 98-103.
36. Nakashima Y., Toyokawa T., Tanaka S. et al. Simvastatin increases plasma NO2- and NO3- levels in patients with hypercholesterolemia // Atherosclerosis. 1996. V. 127. Р. 43-47.
37. De Sutter J., Tavernier R., De Buyzere M. et al. Lipid lowering drugs and recurrences of life-threatening ventricular arrhythmias in high-risk patients // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. V. 36. Р. 766-772.
38. Hung C.Y., Lin C.H., Loh el-W. et al. CHADS(2)score, statin therapy, and risks of atrial fibrillation // Am. J. Med. 2013. V. 126. P. 133-140.
39. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2002. № 1. С. 76-83.
40. Brookes L. TNT: Treating to New Targets. Presenter: J.C. LaRosa. www.medscape.com
41. Буланова Е.Ю. Статинотерапия: доказательства, мнения экспертов, перспективы // Лечебное дело. 2013. № 3. С. 59-77.
42. Rezaei Y, Gholami-Fesharaki M., Dehghani M.R. et al. Statin antiarrhythmic effect on atrial fibrillation in statin-naive patients undergoing cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2015. Sep 1. doi: 10.1177/1074248415602557.
43. Qi W.W., Liu T., Xu G. et al. Upstream therapeutic strategies of Valsartan and Fluvastatin on Hypertensive patients with non-permanent Atrial Fibrillation (VF-HT-AF): study protocol for a randomized controlled trial // Trials. 2015. V. 16. P. 336. doi: 10.1186/s13063-015-0836-5.
44. Liu T, Korantzopoulos P., Li G. Antioxidant therapies for the management of atrial fibrillation // Cardiovasc. Diagn. Ther. 2012. V. 2. P. 298-307. >
