CC BY
43
УДК 615.22:616.12-008.331.1:616.153.915
РОЗУВАСТАТИН В СНИЖЕНИИ РИСКА ТРОМБОТИЧЕСКОЙ ОПАСНОСТИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ
И.Н. Медведев, И.А. Скорятина,
Курский институт социального образования (филиал) Российского государственного социального университета, г. Курск
Медведев Илья Николаевич - e-mail: ilmedv1@yandex.ru
Цель: оценить степень терапевтического влияния розувастатина на тромбоиитарную активность
у больных артериальной гипертонией с дислипидемией. Материалы и методы. 30 больным назначен на 104 недели розувастатин с оценкой у них динамики липидного спектра крови, перекисного окисления липидов в плазме и тромбоцитах и активности тромбоцитов. Результаты обработаны критерием Стьюдента. Результаты. Применение розувастатина у больных артериальной гипертонией с дислипидемией нормализовало липидный обмен, уровень перекисного окисления липидов, активность тромбоцитов и механизмы ее регуляции через 16 недель терапии. Заключение. Нормализация активности тромбоцитов у больных, 16 нед. принимающих розувастатин, обеспечивает у них оптимизацию микроциркуляции.
Ключевые слова: артериальная гипертония, дислипидемия, активность тромбоцитов, розувастатин.
Purpose: assess the therapeutic effects of rosuvastatina on platelet activity In hypertensive patients with dysllpldemla. Materials and methods: 30 patients assigned to 104 weeks rozuvastatin assessing the dynamics of blood lipid peroxidation in plasma and platelets and platelet activity. The results processed by Student criterion. Results: Application of rosuvastatina in patients with arterial hypertension with dyslipid-emia newuser normalized level of lipid metabolism, lipid peroxidation, activity of platelet and its regulation mechanisms through 16 weeks of therapy. Conclusion: Normalization of platelet activity in patients, 16 weeks of receiving rozuvastatin, ensures they optimize microcirculation.
Key words: arterial hypertension, dyslipidemia, activity of platelets, rosuvastatin.
Введение
Одной из наиболее распространенных причин смерти в развитых странах являются сердечно-сосудистые заболевания, в основе которых лежат тромботические явления в сосудах жизненно важных органов [1]. Весьма распространённой среди сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время является артериальная гипертония (АГ), часто сочетающаяся с дислипидемией (Д), включающей в себя гиперлипидемию, гиперхолестеринемию и гипертригли-церидемию. Известно, что данное сочетание весьма активно нарушает функции тромбоцитов с последующим развитием тромбоза сосудов [1, 2]. Важным звеном нарастания тромботической опасности при АГ с Д является активизация адгезии и агрегации тромбоцитов [3]. В то же время, механизм нарушения тромбоцитарного звена гемостаза у больных АГ с Д изучен еще недостаточно и, что особенно важно, не разработана тактика его коррекции [4].
Установлено, что понижение уровня холестеринемии способствует коррекции тромбоцитопатии [5], однако до сих пор не ясно, как отдельные, наиболее показанные при
Д блокаторы ГМК - К0А редуктазы - статины влияют на данный элемент гемостаза. До сих пор не выяснено воздействие одного из современных статинов - розувастатина - на функцию тромбоцитов у больных АГ с Д, отсюда не ясна и динамика на его фоне риска развития тромботических явлений в будущем.
Цель работы: оценить степень терапевтического влияния розувастатина на тромбоцитарную активность у больных АГ с Д.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 30 больных АГ 1-2-й степени [1], среднего возраста (14 мужчин и 16 женщин). В качестве гипотензивного средства больным назначался ингибитор ангиотензинпревращающего фермента -Эналаприл 10 мг 2 раза в день. У всех больных, включенных в исследование, отмечена гиперлипидемия II б типа. В группу контроля вошли 26 здоровых людей аналогичного возраста. Взятие крови осуществлялось в утренние часы, натощак. У всех обследуемых в плазме определяли содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум», общие липиды (ОЛ) набором фирмы «Эрба Рус», ХС ЛПНП рассчитывали по W. РпесЫаИ et. а1. [6], ХС ЛПОНП по формуле (содержание ТГ/2,2). Уровень общих фосфолипидов плазмы (ОФЛ) определяли по содержанию в ней фосфора [7]. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) [8], ТБК-активных продуктов набором фирмы «Агат-Мед» с учетом антиокислительной активности (АОА) жидкой части крови [9]. В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах определяли содержание холестерина энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум» и фосфолипидов по уровню фосфора [7]. Для косвенной оценки обмена арахидоновой кислоты (АА) в тромбоцитах, а также активности в них циклоокси-геназы и тромбоксансинтетазы использованы три пробы переноса по методу Т.А. Ермолаевой и соавт. (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на фотоэлектроколориметре [10]. Количество тромбоцитов в капиллярной крови, оценка длительности кровотечения и определение адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов (АААТ), агрегация тромбоцитов (АТ) исследовались по А.С. Шитиковой (1999). В качестве индукторов агрегации применены АДФ (0,5х10-4 М.), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед./мл), ристоми-цина (0,8 мг/мл), адреналина (5,0х10-6 М.) и перекиси водорода (7,3х10-3 М.), а также сочетания АДФ и адреналина, АДФ и коллагена, адреналина и коллагена для моделирования реальных условий кровотока. Для оценки динамики тромбоцитарной активности всем 30 больным АГ с Д на 104 недели назначен розувастатин по 5 мг на ночь с оценкой состояния всех учитываемых показателей в исходе, через 4, 16, 52 и 104 нед. терапии. Обработка данных проведена с использованием ^критерия Стьюдента. Результаты представлены в виде М+ст.
Результаты исследования
На протяжении всей терапии у больных не отмечено побочных эффектов ни в одном случае.
В исходе у больных была выявлена гиперлипидемия II б типа и активация ПОЛ плазмы (таблица 1). Применение розувастатина способствовало нормализации у больных к 16 нед. наблюдения липидного спектра крови за счет выхода на уровень контроля в крови содержания ОЛ - 5,6+0,44 г/л, холестерина и триглицеридов (4,5+0,44 ммоль/л и 1,68+0,03 ммоль/л, соответственно), оптимизируя концентрацию ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (2,10+0,33 ммоль/л и
0,76+0,03 ммоль/л, соответственно) и повышая до уровня контроля содержание ХС ЛПВП и ОФЛ (1,64+0,04 ммоль/л и 3,57+0,27 ммоль/л, соответственно). Оптимизация липидного обмена на фоне розувастатина подтверждена нормализацией градиента ХС/ОФЛ и коэффициента ате-рогенности плазмы.
В результате 4-месячного курса терапии отмечена нормализация АОА плазмы (32,9+0,55%), повлекшая снижение уровня пероксидации липидов крови до уровня нормы. Так, количество первичных продуктов ПОЛ в плазме (АГП) достигло 1,42+0,33 Д233/1 мл, вторичных продуктов (ТБК-активных соединений) составило 3,56+0,05 мкмоль/л.
У больных на фоне лечения выявлена стремительная положительная динамика липидного состава тромбоцитов и, в частности, нормализация через 16 недель лечения уровня ХС в мембранах (с 1,05+0,03 до 0,78+0,01 мкмоль/109 тр.) и ОФЛ (с 0,34+0,02 до 0,44+0,01 мкмоль/109 тр.) с выходом градиента ХС/ОФЛ мембран тромбоцитов на контрольный уровень (1,33+0,03).
В результате приема статина у больных отмечена положительная динамика исследованных аспектов тромбоци-тарного гемостаза, при этом количество тромбоцитов в их крови не изменилось. Исходно укороченная длительность кровотечения (81,4+0,98 с) в результате 16 недель лечения достигла (138,8+0,66 с) уровня контроля (138,0+8,14 с), сохраняясь таковой до конца наблюдения.
Коррекция синтеза холестерина у больных с помощью розувастатина сопровождалась выраженным снижением интенсивности арахидонового обмена в тромбоцитах, о чем можно было судить по данным трех проб переноса. Уменьшение тромбоксанообразования в простой переносной пробе наступало в результате снижения активности ключевых ферментов обмена АА в тромбоцитах (циклоок-сигеназы с 92,6+0,55 до 67,5+0,66% и тромбоксансинтетазы с 84,3+0,88 до 57,2+0,77%). В контроле аналогичные показатели составили 67,5+0,61% и 57,2+0,61%, соответственно.
Адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов на фоне лечения снизилась с 48,7+0,44 до 38,2+0,60%, достигнув уровня контроля (38,5+0,36%).
Наиболее активно АТ развивалась под влиянием коллагена (22,1+0,44 с). Несколько медленнее АТ у них возникала с АДФ и ристомицином, еще позднее с Н2О2 (28,3+0,55 с) и тромбином (34,3+0,71 с). Позднее всего АТ у больных наступала под влиянием адреналина (71,7+0,60 с). Сочетания индукторов способствовали их взаимопотенци-ированию и ускорению АТ у больных, возникавшей почти вдвое быстрее, чем у здоровых людей (таблица 2).
Исходно высокая агрегации тромбоцитов у лиц с АГ и Д под влиянием примененных индукторов выраженно снизилась на фоне применения розувастатина (таблица 2). Так, уже через 4 мес. лечения розувастатином у больных зарегистрирована нормализация АТ. Наиболее активно тромбоциты больных реагировали на коллаген, АДФ и ристомицин, менее активно - на Н2О2 и тромбин. Максимальная длительность возникновения АТ наблюдалась у адреналина (93,6+0,66 с). При сочетании индукторов АТ замедлялась в равной степени независимо от их комбинаций и вышла через 4 мес. наблюдения на уровень контроля.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о быстром и мощном позитивном влиянии розувастатина на микроциркуляцию у больных АГ с Д. Вероятно, устранение холестеринемии и нормализация количественного содержания ХС в мембранах тромбоцитов, а также уменьшение активности последних вызывает понижение генерации тромбопластина в сосудистом русле больных и выраженно уменьшает активность гемостаза в целом, нивелируя риск тромботических осложнений.
Обсуждение
Как и все статины, розувастатин активно снижает гиперли-пидемию и гиперхолестеринемию, регулируя образование
эндогенного холестерина у пациентов [1]. В отличие от многих представителей своей лекарственной группы [4, 5] розува-статин в короткие сроки нормализует липидный профиль в плазме, что в настоящем исследовании было достигнуто через 16 недель. Достигнутое в исследовании ослабление синтеза холестерина привело к оптимизации ПОЛ в жидкой части крови и выраженному уменьшению риска атерогенеза и развития тромбозов. Снижение уровня холестерина в крови сопровождалось быстрой нормализацией содержания ХС в мембранах кровяных пластинок. Оптимизация через 16 недель терапии градиента ХС/ОФЛ в мембранах тромбоцитов была во многом обусловлена коррекцией дис-липидемии и уменьшением включения ХС в тромбоцитар-ные мембраны, а также не исключено наличие прямого воздействия препарата на кровяные пластинки. Основным механизмом достигнутого ослабления АТ и антитромботического эффекта у розувастатина являются рецепторные перестройки мембран тромбоцитов, нормализация активности ферментов обмена арахидоната в тромбоцитах с выходом на уровень здоровых лиц образования в них тромбоксана.
Учитывая, что именно активация кровяных пластинок различными индукторами и их сочетаниями в реальных условиях кровотока с последующим развитием адгезии и агрегации тромбоцитов, возникновением циркулирующих агрегатов различных размеров предваряет и обуславливает последующую активацию плазменного компонента гемостаза с неизбежным формирование тромбов, имело большой практический смысл провести оценку влияния розувастатина именно на активность тромбоцитов у одной из наиболее подверженной риску тромбоза категории пациентов - больных АГ с Д.
Достигнутая быстрая нормализация АТ у больных на фоне применения препарата говорит о его позитивном влиянии на тромбоцитарный гемостаз в результате наличия одновременно нескольких эффектов - устранения дислипидемии, нормализации ПОЛ в тромбоцитах, снижения жесткости их мембран и, не исключено, прямого положительного воздействия на рецепторные и пострецепторные механизмы кровяных пластинок. Учитывая, что нормализация АТ с испытанными индукторами и их сочетаниями на фоне розувастатина наступает через 16 недель у больных АГ с Д, можно думать, что в эти сроки под действием данного препарата развивается нормализация механизмов, обеспечивающих адгезивную и агрегационную функцию тромбоцитов. Так, удлинение времени АТ под влиянием ристомицина у больных на фоне терапии обусловлено понижением до уровня у здоровых лиц, принимавших розувастатин, содержания в крови фактора Виллебранда. Положительная динамика АТ с Н2О2 свидетельствует о нарастании до уровня контроля к 16 неделям терапии активности системы антиокисления в тромбоцитах и, в частности, каталазы и супероксиддисмутазы. Достигнутая через 4 месяца наблюдения нормализация АТ с использованием сочетаний индукторов указывает на приведение на уровень нормы активности взаимодействия рецепторных систем кровяных пластинок и их вторичных месенджеров в условиях, приближённых к реальному кровотоку, обеспечивая непосредственное понижение активности первичного гемостаза.
ТАБЛИЦА 1.
Динамика показателей липидного спектра плазмы крови больных на фоне лечения розувастатином
Параметры Розувастатин, п=30, М±m Контроль
Исходные значения 4 нед. 16 нед. 52 нед. 104 нед. п=26, М±m
ОХС, ммоль/л 6,5±0,27 5,4±0,22 р1<0,01 4,5±0,44 р1<0,01 4,4±0,33 4,4±0,27 4,8±0,25 р<0,01
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,03±0,02 1,21±0,03 р1<0,01 1,64±0,04 р1<0,01 1,65±0,03 1,66±0,01 1,60±0,03 р<0,01
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,18±0,27 3,05±0,33 р1<0,01 2,10±0,33 р1<0,01 1,99±0,27 1,98±0,44 2,43±0,20 р<0,01
ХС ЛПОНП, ммоль/л 1,29±0,03 1,14±0,03 р1<0,01 0,76±0,03 р1<0,01 0,76±0,04 0,76±0,02 0,77±0,03 р<0,01
ТГ, ммоль/л 2,83±0,33 2,50±0,22 р1<0,01 1,68±0,38 р1<0,01 1,68±0,27 1,67±0,44 1,70±0,10 р<0,01
ОЛ, ммоль/л 9,2±0,66 7,8±0,27 р1<0,01 5,6±0,44 р1<0,01 5,5±0,38 5,5±0,27 5,6 ±0,15 р<0,01
ОФЛ, ммоль/л 1,55±0,27 2,71±0,22 р1<0,01 3,57±0,27 р1<0,01 3,57±0,22 3,58±0,38 3,54±0,46 р<0,01
ОХС/ОФЛ плазмы 4,19±0,33 1,99±0,22 р1<0,01 1,26±0,44 р1<0,01 1,23±0,38 1,23±0,27 1,36±0,31 р<0,01
Коэффициент атерогенности плазмы 4,06±0,16 2,52±0,33 р1<0,01 1,28±0,27 р1<0,01 1,21±0,16 1,19±0,33 1,52±0,25 р<0,01
АГП плазмы, Д233/1 мл 3,20 ±0,44 2,60±0,27 р1<0,01 1,42±0,33 р1<0,01 1,42±0,22 1,41±0,27 1,42±0,46 р<0,01
ТБК плазмы, мкмоль/л. 5,15±0,71 4,68±0,22 р1<0,01 3,56±0,27 р1<0,01 3,55±0,33 3,54±0,44 3,56±0,36 р<0,01
Антиокислительный потенциал плазмы, % 23,7 ±0,49 26,9±0,27 р1<0,01 32,9±0,55 р1<0,01 32,9±0,38 33,0±0,27 32,9±0,61 р<0,01
Примечание: р - достоверность различий между группами больных и здоровых, р1 - достоверность динамики оцениваемых показателей в процессе лечения. В следующей таблице обозначения сходны.
ТАБЛИЦА 2.
Динамика тромбоцитарной активности у больных АГ с Д на фоне лечения розувастатином
Параметры Розувастатин, п=30, М±m Контроль, п=26,
Исходные значения 4 нед. 16 нед. 52 нед. 104 нед. М±m
АДФ, с 24,3±0,60 29,3±0,44 р1<0,05 41,0±0,55 р1<0,01 41,0±0,49 40,5±0,66 41,0±0,61 р<0,01
Коллаген, с 22,1±0,44 24,9±0,60 р1<0,05 33,2±0,55 р1<0,01 33,3±0,77 33,4±0,27 33,2±0,51 р<0,01
Тромбин, с 34,3±0,71 41,3±0,66 р1<0,01 55,3±0,82 р1<0,01 55,3±0,88 55,4±0,66 55,3±0,25 р<0,01
Ристомицин, с 27,6±0,66 30,1±0,77 р1<0,05 45,2±0,71 р1<0,01 45,4± 0,66 45,3±0,55 45,2±0,31 р<0,01
Н2О2, с 28,3±0,55 33,6±0,60 р1<0,01 47,5±0,82 р1<0,01 47,6±0,55 47,6±0,66 47,5±0,36 р<0,01
Адреналин, с 71,7±0,60 73,6±0,55 р1<0,05 93,6±0,66 р1<0,01 93,6±0,71 93,5±0,77 93,0±0,36 р<0,01
АДФ+ адреналин, с 19,5±0,77 23,5±0,71 р1<0,05 35,6±0,22 р1<0,01 34,6±0,33 34,8±0,38 34,5±0,20 р<0,01
АДФ+ коллаген, с 18,1±0,66 19,7±0,82 р1<0,05 26,8±0,88 р1<0,01 26,7±0,60 26,8±0,27 26,6±0,25 р<0,01
Адреналин+ коллаген, с 13,5±0,49 17,5±0,71 р1<0,01 29,2±0,55 р1<0,01 29,3±0,82 29,5±0,60 29,2±0,61 р<0,01
Полученная нормализация АТ, сочетающаяся с коррекцией гиперхолестеринемии и синдрома пероксидации под влиянием розувастатина, говорит о его больших возможностях в плане профилактики тромботических осложнений у больных АГ с Д. Терапия розувастатином должна быть продолжительной, так как положительное действие препарата на организм больных АГ с Д сохраняется только при приеме препарата [1].
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Выводы
1. Применение розувастатина способно корректировать дислипопротеидемию и синдром пероксидации, а также нормализует внутритромбоцитарные механизмы регуляции их функций у больных артериальной гипертонией с дислипидемией через 16 недель терапии.
2. У больных артериальной гипертонией с дислипиде-мией, получающих розувастатин, возможно нормализовать активность тромбоцитов уже через 4 месяца лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (третий пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 6 (приложение 2). 32 с.
2. Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий. Сердце. 2002. № 3. С. 113-118.
3. Шитикова А.С. Тромбоцитопатии врожденные и приобретенные. Санкт-Петербург: ИИЦ ВМА, 2008. 320 с.
4. Медведев И.Н., Скорятина И.А. Агрегационная активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией на фоне гиполипиде-мической терапии. Ульяновский медико-биологический журнал. 2012. № 2. С. 24-30.
5. Медведев И.Н., Скорятина И.А. Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией на фоне флува-статина. Вестник РУДН, серия «Медицина». 2010. № 1. С. 81-87.
6. Fridwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clinical Chem. 1972. № 18. P. 499-502.
7. Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. Минск: «Беларусь», 1982.
8. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови. Лабораторное дело. 1983. № 3. С. 33-36.
9. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск. 2000. 167 с.
10. Ермолаева Т.А., Головина О.Г., Морозова Т.В. и др. Программа клиниколабораторного исследования больных тромбоцитопатиями. СПб. 1992.
ш
