CC BY
89
Семенова А.Е., Сергиенко И.В.
РОЗУВАСТАТИН - СТАТИН С МАКСИМАЛЬНЫМ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ В ПРОФИЛАКТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии»
Минздрава России, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
На сегодняшний день розувастатин является статином с наиболее выраженным гиполипидемическим действием, что делает его одним из наиболее часто назначаемых гиполипи-демических препаратов. Препарат хорошо изучен и его высокая эффективность в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показана по результатам больших международных рандомизированных клинических исследований. Назначение розувастатина в дозах до 40 мг/сут позволяет снизить уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) до 55-63%, уровень триглицеридов до 28% и ведет к достоверному повышению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности на 10-14%. Эффективность розувастатина в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений показана и у лиц с невысоким исходным уровнем ХС ЛНП, а также у лиц не только высокого и очень высокого, но и промежуточного риска. Способность розувастатина стабилизировать атеросклеротический процесс и даже несколько уменьшать размер атеросклеротических бляшек была про-
демонстрирована при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования для коронарных артерий и при помощи магнитно-резонансной томографии для сонных артерий. Розувастатин является гидрофильным статином с высокой гепатоселективностью, низкой системной биодоступностью (очень ограниченное проникновение розувастатина во внепе-ченочные ткани и, следовательно, более низкий риск миоток-сичности) с минимальным вовлечением в метаболизм системы цитохрома Р450 (в основном за счет участия энзима 2С9), что определяет его хорошую переносимость. Гепатоселектив-ность розувастатина и отсутствие значимого взаимодействия с системой цитохрома Р450 минимизируют вероятность развития побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Указанные характеристики розувастатина делают возможным проведение эффективного и безопасного лечения у широкого круга больных.
Ключевые слова: розувастатин, гиперхолестеринемия, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистый риск.
Сведения об авторах:
Сергиенко Игорь Владимирович Кардиолог, д.м.н., в.н.с. отдела проблем атеросклероза, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии Минздрава России, E-mail: [email protected], 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а
Автор, ответственный за связь с редакцией: Семенова Анна Евгеньевна Кардиолог, к.м.н., м.н.с. отдела проблем атеросклероза, ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии Минздрава России, E-mail: [email protected], 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а
Для цитирования: Семенова А.Е., Сергиенко И.В. Розувастатин - статин с максимальным гиполипидемическим действием в профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Май 25; 2:28-34 / Semenova А.Е., Sergienko I.V. Rosuvastatin - the most potent statin in cardiovascular disease prevention. Eurasian heart journal. 2018, May 25; 2:28-34 [in Russian]
В настоящее время статины продолжают сохранять ключевые позиции в лечении больных сердечно-сосудистыми (СС) заболеваниями [1, 2]. Способность улучшать прогноз как у лиц с СС заболеваниями, так и с высоким риском их развития подтверждена результатами крупномасштабных рандомизированных исследований и выгодно выделяет данную группу лекарств среди других гиполипидемических препаратов [3, 4]. Установлено, что клиническая эффективность гиполи-пидемической терапии определяется уровнем достигнутого
холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) [5]. Результаты анализа 26 рандомизированных клинических исследований, в которых участвовало более 170 000 пациентов (мета-анализ Cholesterol Treatment Trialists), показали, что снижение уровня ХС ЛНП на каждый 1 ммоль/л на фоне терапии статинами ведет к пропорциональному снижению смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) на 20% и смерти от всех причин на 10%, а также снижению риска больших коронарных событий на 23% и риска мозгового инсульта на 17%
[5]. Наибольшее действие на уровень ХС ЛНП оказывает начальная «стартовая» доза статина (Табл. 1). Удвоение дозы статина ведет к дополнительному снижению уровня ХС ЛНП лишь на 3-7% (так называемое «правило шести процентов»). Поэтому успех гиполипидемической терапии во многом определяется выбором препарата в начале лечения.
При необходимости активной терапии максимальный эффект может быть получен при назначении розувастатина (оригинальный препарат Крестор, АстраЗенека, Великобритания). Действие розувастатина хорошо изучено благодаря программе GALAXY, включающей 23 многоцентровых рандомизированных контролируемых клинических исследования, названных по именам космических объектов [7]. В частности, исследования COMETS, DISCOVERY, LUNAR, MERCURY-I, MERCURY-II, ORBITAL, POLARIS, STELLAR, PULSAR, ECLIPSE, EXPLORER, CENTAURUS, GRAVITY посвящены оценке влияния на липидный профиль и маркеры воспаления. Исследования ASTEROID, METEOR, ORION, COSMOS, SATURN - оценке про-грессирования атеросклероза в коронарных и сонных артериях. Исследования AURORA, CORONA и JUPITER - влиянию на прогноз заболевания. Исследование PLUTO - безопасности и переносимости розувастатина у детей. Исследование PLANET I/II оценке нефропротективных свойств статина.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ РОЗУВАСТИНОМ
Гиполипидемическое действие
Прием розувастатина в дозах 5-40 мг/сут позволяет снижать уровень ХС ЛНП на 39-55% (по данным метаанализов до 52-63%) [8, 9]. Это самый «сильный» статин по способности снижать уровень общего холестерина (ОХС) и ХС ЛНП с доказанной способностью также снижать уровень триглице-ридов (ТГ) и повышать уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) [10]. При назначении у пациентов с гиперхолестеринемией, розувастатин в дозах 10-40 мг/
Примечание: ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, ТГ - триглицериды.
сут способен повышать уровень ХС ЛВП до 14% и снижать уровень ТГ до 28%. При этом 90% максимально возможного гиполипидемического эффекта розувастатина достигается через 2 недели от начала лечения. Выраженность гиполипидемического действия делает розувастатин препаратом выбора при семейной гиперхолестеринемии (СГХС) [11]. Розувастатин одобрен для назначения детям с СГХС в возрасте от 10 лет в США [12] и в возрасте от 6 лет в Европе [13]. Лечение может быть начато в более раннем возрасте при тяжелой форме заболевания [14].
Первичная профилактика при невысоком уровне ХС ЛНП
Эффективность розувастатина при исходно невысоким уровне ХС ЛНП была продемонстрирована в мультинаци-ональном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), куда включались лица с повышенным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) [15]. В исследовании участвовали мужчины >50 лет и женщины >60 лет, не страдающие ИБС и сахарным диабетом (СД), с уровнем ХС ЛНП <3,4 ммоль/л и уровнем вч-СРБ >2 мг/дл, рандомизированные для приема розувастатина 20 мг/сут (n=8901) либо плацебо (n=8901). Участвовали медицинские центры из 26 стран. На фоне приема розувастатина в дозе 20 мг/сут через 12 месяцев лечения было отмечено снижение уровня ХС ЛНП на 50%, вч-СРБ на 37%, ТГ на 17%, повышение уровня ХС ЛВП на 4% [16]. Через 2 года наблюдения отмечено снижение количества случаев инфаркта миокарда (ИМ) на 46%, инсультов на 52%, потребности в реваскуляризации и эпизодов нестабильной стенокардии на 53%, комбинированных случаев ИМ+инсульт+смерть от сердечно-сосудистых причин на 53% [16]. В целом, за 2 года наблюдения на фоне терапии розува-статином 20 мг/сут отмечено снижение вероятности развития первичной конечной точки (ИМ, инсульт, нестабильная стенокардия, реваскуляризация, СС смертность) на 44% (ОШ 0,56; 95% ДИ: 0,46-0,69, р<0,00001) и вторичной конечной точки (смертность от всех причин) на 20% (ОШ 0,80; 95% ДИ: 0,670,97, р<0,02) по сравнению с плацебо [16]. Результаты исследования JUPITER открыли широкие перспективы для первичной профилактики ИБС и атеросклероза у лиц с нормальным уровнем холестерина и повышенным уровнем вч-СРБ. Однако определение уровня вч-СРБ не входит в общепринятые шкалы для стратификации риска и целесообразность его определения для решения вопроса о назначении статинов с целью снижения риска СС заболеваний не установлена. Более того, не смотря на наличие ассоциации между повышенным уровнем вч-СРБ и ИБС, отсутствуют убедительные данные о снижении частоты СС осложнений при снижении уровня вч-СРБ [17]. В исследовании JUPITER большинство пациентов также либо имело артериальную гипертонию (АГ) (57%), либо курило (15%), - это те факторы риска, на которые в первую очередь рекомендуется обращать внимание [18]. Как подтверждение вышеизложенного, различие в эффективности терапии ста-тинами в зависимости от факта исходно повышенного уровня вч-СРБ отсутствовало в недавно завершившемся исследовании HOPE-3 у лиц промежуточного риска, не страдающих СС заболеваниями [19].
Более поздний анализ исследования JUPITER показал сходное снижение относительного риска развития комбинирован-
Таблица 1. Гиполипидемическая эффективность статинов по данным исследования STELLAR [6,
Доза статина Розувастатин Аторва-статин Симва-статин Правастатин
ХС ЛНП
10 мг -46% -37% -28% -20%
20 мг -52% -43% -35% -24%
40 мг -55% -48% -39% -30%
80 мг - -51% -46% -
ТГ
10 мг -20% -20% -12% -8 %
20 мг -24% -23% -18% -8%
40 мг -26% -27% -15% -13%
80 мг - -28% -18% -
ХС ЛВП
10 мг +8% +6% +5% +3%
20 мг +10% +5% +6% +4%
40 мг +10% +4% +5% +6%
80 мг - +2% +7% -
ной конечной точки СС заболеваний на фоне приема розува-статина для лиц старше и младше 70 лет. Количество человек, которых нужно было пролечить розувастатином в течение 4 лет, чтобы предотвратить одно большое СС событие, составило 24 в группе лиц старше 70 лет и 36 в группе лиц моложе 70 лет [20]. Таким образом, исследование JUPITER продемонстрировала значимость розувастатина в первичной профилактике у лиц с исходно невысоким уровнем ХС ЛНП, что может быть объяснено дополнительным снижением уровня ХС ЛНП и плейотропным действием препарата, и как результат - стабилизацией атеросклеротического процесса.
Первичная профилактика у лиц промежуточного риска
Эффективность розувастатина в первичной профилактики СС заболеваний у лиц промежуточного риска различных популяций была показана в исследовании HOPE-3. Участвовало 12 705 человек из 21 страны, рандомизированных для приема розувастатина 10 мг/сут либо плацебо. Первичной комбинированной конечной точкой были смерть от СС причин, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт. Вторичной комбинированной конечной точкой были дополнительно учитывавшиеся реваскуляризация, сердечная недостаточность и реанимированная остановка сердца. Медиана наблюдения составила 5,6 лет. Средний уровень ХС ЛНП в группе розува-статина был на 26,5% ниже. Отмечено достоверное преимущество розувастатина в снижении первичных (3,7% против 4,8%, р=0,002) и вторичных (4,4% против 5,7%, р<0,001) комбинированных конечных точек по сравнению с плацебо [19].
ПОДАВЛЕНИЕ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
Влияние на атеросклеротические бляшки
Способность розувастатина подавлять прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях была продемонстрирована в исследовании ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden). В исследование было включено 349 больных ИБС, исходно не получавших статины. Состояние атеро-склеротических бляшек (АСБ) отслеживалось в сосудах, ранее не подвергавшихся эндоваскулярному лечению с сужениями просвета не более 50%. Прием розувастатина в дозе 40 мг/сут со снижением уровня ХС ЛНП на 53% от исходного (средний уровень ХС ЛНП составил 1,6 ммоль/л) через 2 года наблюдения (n=349) привел к достоверному уменьшению объема АСБ по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования [21]. Динамика размера АСБ в зависимости от достигнутого уровня ХС ЛНП представлена в таблице 2. При этом уменьшение нормализованного общего объема АСБ и уменьшение Таблица 2. Динамика размера АСБ в зависимости
от достигнутого уровня ХС ЛНП в исследовании ASTEROID
ХС ЛНП Количество пациентов Изменение объема АСБ (% медианы) р
< 1,8 ммоль/л 254 -0,9 <0,001
1,8-2,6 ммоль/л 78 -0,3 0,09
> 2,6 ммоль/л 17 -0,2 NS
Примечание: АСБ - атеросклеротическая бляшка; ХС ЛНП - холестерин липопротеинов низкой плотности; NS - недостоверно.
АСБ на протяжении 10 мм наиболее протяженного сегмента артерии было отмечено у 78% больных, а уменьшение относительного объема АСБ - у 64%.
Оценка динамики объема и состава АСБ сонных артерий через 24 месяца приема розувастатина при помощи магнитно-резонансной томографии была проведена в небольшом рандомизированном двойном слепом исследовании ORION [22]. Сравнение параметров АСБ на фоне лечения было выполнено у 33 пациентов с исходным уровнем ХС ЛНП >2,6 и <6,5 ммоль/л. За 24 месяца лечения уровень ХС ЛНП снизился на 38,2% в группе приема розувастатина в дозе 5 мг/сут и на 59,9% при приеме в дозе 40/80 мг/сут (р<0,001). Установлено уменьшение на 41,4% среднего соотношения стенки сосуда в зоне исходного наличия богатого липидами некротического ядра АСБ (р=0,005). При этом отсутствовало достоверное изменение объема АСБ.
Несколько последовательных оценок индексов, отражающих состав атеросклеротических бляшек (АСБ) коронарных артерий, методом спектрального анализа радиочастотного сигнала внутрисосудистого ультразвука было проведено на фоне приема розувастатина 40 мг/сут в течение 24 месяцев (n=71) в исследовании SATURN (The Study of coronary Atheroma by inTravascular Ultrasound: the effect of Rosuvastatin vs. atorvastatiN) [23]. Показана прямая связь между снижением уровня ХС ЛНП, СРБ и повышением уровня ХС ЛВП и регрессией объема атеромы со снижением объема фиброзно-жирового компонента атеромы и повышением ее кальцифи-кации. Не было установлено изменения объема фиброзного компонента и некротического ядра.
Способность интенсивной терапии статинами на примере розувастатина 40 мг/сут уменьшать размеры липидного ядра была предположена по результатам исследования YELLOW (Reduction in YEllow Plaque by Aggressive Lipid LOWering Therapy), где препарат оценивался через 7 недель от начала лечения у больных (n=87) с множественным поражением коронарного русла, проходивших чрескожное коронарное вмешательство [24]. Однако, по мнению авторов, это требует подтверждения в более крупных исследования с более длительным периодом наблюдения.
Дополнительная оценка изменения морфологии коронарной АСБ на фоне приема розувастатина 40 мг/сут в течение 8-12 недель (n=85) была проведена при помощи внутрисо-судистого исследования с использованием оптической когерентной томографии в исследовании YELLOW II (Reduction in Coronary Yellow Plaque, Lipids and Vascular Inflammation by Aggressive Lipid Lowering) [25]. Показана независимая связь между утолщением фиброзной покрышки и улучшением показателя обратного оттока холестерина, что могло способствовать выявленным изменениям морфологии, ассоциированным со стабилизацией АСБ. Также отмечено изменение транскриптомного профиля мононуклеарных клеток периферической крови, что требует дальнейшего изучения для установления механизмов стабилизации АСБ на высоких дозах статинов.
В заключение, в японском исследовании ALTAIR (Aggressive Lipid-Lowering Treatment Approach Using Intensive Rosuvastatin for Vulnerable Coronary Artery Plaque Randomized Trial), где также проводилась оценка коронарных АСБ при помощи ан-гиоскопии и внутрисосудистого ультразвука (n=37), показано повышение стабилизации АСБ как на фоне приема высоких доз розувастатина (20 мг/сут), так и на фоне приема низких доз розувастатина (2,5 мг/сут) в течение 48 недель [26]. Од-
нако высокие дозы розувастатина были более эффективны в инициировании регресса объема АСБ.
Замедление изменения комплекса интима-медиа
Способность розувастатина в дозе 40 мг/сут замедлять изменения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) у больных с повышенным уровнем ХС ЛНП и бессимптомным атеросклерозом сонных артерий, относящихся к группе низкого риска СС заболеваний, была показано в 24-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании METEOR (Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin) [27]. В исследование было включено 984 пациента: 702 в группу розувастатина и 282 в группу плацебо, с исходной максимальной ТИМ между 1,2 мм и 3,5 мм. Через 2 года наблюдения зарегистрировано прогресси-рование ТИМ в группе плацебо и тенденция к обратному развитию ТИМ в группе розувастатина.
Замедление прогрессирования ТИМ каротидных артерий также было показано через 2 года приема розувастатина у детей с гетерозиготной формой СГХС (n=197) в возрасте от 6 лет в исследовании CHARON (Hypercholesterolemia in Children and Adolescents Taking Rosuvastatin Open Label) [28]. Нужно отметить, что в настоящее время нет убедительных данных о целесообразности использования параметра ТИМ в клинической практике для оценки СС риска при СГХС или эффективности терапии, но этот параметр может быть полезен с научной точки зрения [13].
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ
Фармакологические особенности розувастатина
Розувастатин является гидрофильным статином с высокой гепатоселективностью, низкой системной биодоступностью (очень ограниченное проникновение розувастатина во внепе-ченочные ткани и, следовательно, более низкий риск миоток-сичности) с минимальным вовлечением в метаболизм системы цитохрома Р450 (CYP) (в основном за счет участия энзима 2С9), что определяет его хорошую переносимость [29]. Данных о клинически значимом взаимодействии между розува-статином и лекарствами, ингибирующими систему CYP, не получено [30]. Прием розувастатина не является ограничением для потребления грейпфрутового сока, повышенный риск рабдомиолиза на фоне которого обусловлен ингибированием CYP3A4-потенциируемого метаболизма лекарств [31].
Таблица 3. Белки-переносчики розувастатина и влияющие на них лекарственные препараты [34]
Белки-переносчики Субстрат Ингибиторы
BCRP циклоспорин, элтромбопаг, гефитиниб
OATP1B1 розувастатин циклоспорин, элтромбопаг, гемфиброзил, рифампицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (атазанавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, типранавир)
OATP1B3 циклоспорин, рифампицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (атазанавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир)
OAT3 диклофенак, пробенецид, циметидин
Розувастатин выводится из организма практически в неизмененном виде [32]. Выведение из плазмы розувастатина происходит с помощью белков-переносчиков печени, обеспечивающих его поступление в печень и экскрецию с желчью (гепато-билиарные транспортеры). Примеры белков-переносчиков, отвечающих за транспорт розувастатина, а также влияющих на них лекарственных препаратов приведены в таблице 3. Период полувыведения розувастатина составляет около 20 часов. Почками выводится около 10% препарата. Фармако-динамика и фармакокинетика розувастатина не зависят от времени приема препарата в течение суток [33].
В целом показано, что спектр переносимости и безопасности терапии розувастатином сопоставим с таковым у других статинов [10]. Проанализировано, что частота развития осложнений достоверно не увеличивается при применении более агрессивного подхода при гиполипидемической терапии статинами [35]. Коррекция дозы с назначением невысоких доз розувастатина может быть предпочтительна у жителей Азии либо у пациентов с IV стадией хронической болезни почек (ХБП) (тяжелая почечная недостаточность), а также у пациентов, принимающих ингибиторы протеаз или циклоспорин [10]. При плохой переносимости статинов у лиц высокого СС риска должна быть рассмотрена возможность прерывистой схемы дозирования. Опубликованы данные о значительном снижении уровня ХС ЛНП при назначении розувастатина для приема через день или два раза в неделю [36].
Межлекарственные взаимодействия розувастатина
Следует соблюдать осторожность при назначении розу-вастатина совместно с циклоспорином, гемфиброзилом и ингибиторами протеаз (используемыми при лечении ВИЧ инфекции) в связи с риском токсичности из-за потенциально возможного фармакокинетического взаимодействия [37]. Перечисленные препараты являются ингибиторами белков-переносчиков, обусловливающих поступление розувастатина в печень (Табл. 3). Совместное применение розувастатина 20 мг/сут с комбинированным препаратом ингибиторов протеаз лопинавир/ритонавир 400/100 мг/сут у здоровых добровольцев приводило к увеличению в 5 раз максимальной концентрации розувастатина [38]. Поэтому назначение розуваста-тина не рекомендуется больным с вирусом иммунодефицита человека, находящимся на терапии ингибиторами протеаз.
Совместное применение розувастатина и циклоспорина приводит к увеличению концентрации розувастатина в 11 раз, не влияя на плазменную концентрацию циклоспорина [39]. Прием циклоспорина является противопоказанием для назначения розувастатина в дозе 10 мг/сут и выше. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению максимальной концентрации розувастатина в 2 раза [40]. Показано, что комбинированная гиполипидемическая терапия статинами и фибратами, либо статинами и никотиновой кислотой увеличивает риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что каждый из препаратов может вызывать развитие миопатии и по отдельности. Хотя данных за возможность фармакокинетически значимого взаимодействия между розувастатином и фенофибратом нет, не исключена вероятность фармакодинамического взаимодействия. В целях предосторожности одновременный прием фибратов противопоказан при назначении розувастатина в дозе 40 мг/ сут. При одновременно приеме с гемфиброзилом, фибрата-ми, никотиновой кислотой рекомендуется начальная доза ро-зувастатина 5 мг/сут.
Розувастатин может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина, хотя механизм такого лекарственного взаимодействия пока не установлен. В настоящее время при одновременном назначении розувастатина с варфарином рекомендуется более тщательный контроль МНО [41].
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению на 20% AUC (концентрация препарата в плазме крови, оцениваемой как площадь под кривой «концентрация - время») и к уменьшению на 30% максимальной концентрации розувастатина [42]. Полученный эффект объясняется усилием моторики кишечника вследствие приема эритромицина.
Установлено, что одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэ-страдиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно [43]. Это необходимо учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Рифампицин (антибиотик, высоко активный в отношении Mycobacterium tuberculosis) способен оказывать влияние на функцию энзимов системы CYP и белков-переносчиков. Есть данные о возможном лекарственном взаимодействии статинов с рифампицином. Результаты экспериментальной работы показали, что рифампицин значимо подавлял гепа-тобилиарный транспорт розувастатина, в то время как има-тиниб не оказывал влияния на выведение розувастатина из плазмы [44]. Совместное назначение розувастатина с рифам-пицином не оказало значимого влияния на фармакокинетику розувастатина в небольшой группе (n=18) здоровых мужчин [45]. Согласно данным о способности рифампицина подавлять активность белков-переносчиков OATP1B3 и OATP1B1, участвующих в транспорте розувастатина, комбинация этих препаратов может быть сопряжена с повышенным риском лекарственных взаимодействий и развития побочных эффектов (Табл. 3).
Комбинация розувастатина с фенофибратом, эзетимибом, омега-3 жирными кислотами, противогрибковыми препаратами группы азолов или клопидогрелем выглядит безопасной, учитывая известную фармакокинетику и фармакоди-намику лекарств, подтверждающую отсутствие возможного взаимодействия между ними [37]. Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином. Таким образом, розувастатин можно рассматривать как относительно безопасный и хорошо переносимый препарат, побочные эффекты которого являются побочными эффектами, характерными для группы статинов.
ПЕРЕНОСИМОСТЬ У ОТДЕЛЬНЫХ КАТЕГОРИЙ БОЛЬНЫХ
Хроническая болезнь почек
Терапия розувастатином у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) была изучена в исследовании AURORA (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular haemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) - первом большом международном исследовании по оценке эффективности терапии статинами на СС заболеваемость и смертность у данной категории больных. Назначение розувастатина 10 мг/сут больным с 5 стадией ХБП (n=2776), находящимся на процедурах гемодиализа не менее трех месяцев до включения в исследование AURORA, не показало преимуществ по снижению риска СС осложнений по сравнению с плацебо [46].
Результаты других клинических исследований оставляют вопрос о целесообразности назначения статинов у больных 5 стадии ХБП открытым. В этом случае, терапия статинами считается оправданной, если больные с СС заболеванием и ХБП уже получали ее на момент начала процедур гемодиализа. [47]. Хотя больные ХБП 3-5 стадии имеют высокий либо очень высокий СС риск, согласно клиническим рекомендациям ста-тины в основном показаны лицам, не нуждающимся в гемодиализе. Клиренс креатинина <30 мл/мин является противопоказанием для приема розувастатина.
Хроническая сердечная недостаточность
Хорошая переносимость розувастатина показана у такой тяжелой категории больных, как больные III-IV ФК (NYHA) хронической сердечной недостаточности (ХСН) на примере исследования CORONA (Controlled Rosuvastatin multinational study in heart failure) [48]. В этом исследовании участвовало более 5 000 пациентов (средний возраст 73 года) с тяжелой сердечной недостаточностью ишемической этиологии, рандомизированных для приема розувастатина в дозе 10 мг/сут (n=2514) или плацебо. Исследование продолжалось чуть менее 3-х лет. Достоверных различий по смертности в группах активной терапии и плацебо получено не было, хотя количество госпитализаций по поводу СС заболеваний снизилось достоверно. Основным положительным результатом исследования, по мнению его авторов, была хорошая переносимость и безопасность длительного приема розувастатина 10 мг/сут в популяции больных с недостаточностью кровообращения III-IV ФК (NYHA). Сходные результаты были получены в исследовании GISSI-HF, где назначение розувастатина в дозе 10 мг/сут лицам с ХСН II-IV ФК (n=2285), не зависимо от этиологии заболевания, не повлияло на исход заболевания, при хорошей переносимости лечения [49]. Поэтому, согласно клиническим рекомендациям, развитие сердечной недостаточности у лиц, которые уже получали статины, не требует отмены препарата. Нужно лишь помнить, что сама по себе терапия статинами не рекомендуется при сердечной недостаточности (хотя и не наносит вреда), если нет других показаний для ее назначения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выраженный гиполипидемический эффект розувастатина при хорошей переносимости лечения сделал препарат одним из наиболее назначаемых в клинической практике для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Высокая эффективность розувастатина продемонстрирована в больших международных и мультинациональных рандомизированных клинических исследованиях оригинального препарата Крестор (АстраЗенека, Великобритания). Наличие у данного препарата высокой гепатосе-лективности и отсутствие значимого взаимодействия с системой цитохрома Р450 минимизируют вероятность развития побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Это дает возможность проведения одновременно эффективного и безопасного лечения у широкого круга больных.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Catapano AL, Graham I., De Backer G., et al.; Authors/Task Force Members; Additional Contributor. Eur Heart J. 2016;37(39):2999-3058.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. VI пересмотр. Москва: 2017;44с. / Diagnosis and correction of lipid disorders for the prevention and treatment of atherosclerosis. Russian guidelines. VI revision. Moscow: 2017;44p. [in Russian].
3. Grundy S.M., Cleeman J.I., Mertz C.N, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110(2):227-239.
4. Mills E.J., Rachlis B, Wu P., et al. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1769-1781.
5. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Baigent C., Blackwell L., Emberson J., et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5.
6. McKenney J.M., Jones P.H., Adamczyk M.A., et al.; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin. 2003;19(8):689-698.
7. Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007;5(2):177-193.
8. Barter P.J., Brandrup-Wognsen G, Palmer M.K., Nicholls S.J. Effect of statins on HDL-C: a complex process unrelated to changes in LDL-C: analysis of the VOYAGER Database. J Lipid Res. 2010;51(6):1546-1553. DOI: 10.1194/jlr.P002816.
9. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A., et al.; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol. 2003;92(2):152-160.
10. Toth P.P., Dayspring T.D. Drug safety evaluation of rosuvastatin. Expert Opin Drug Saf. 2011;10(6):969-986.
11. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Рожкова Т.А., и др. Российские рекомендации по диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз и дислипидемии. 2016;4(25):21-29./EzhovM.V., SergienkoI.V.,Rozhkova T.A., et al. Russian Guidelines on Familial Hypercholesterolemia Diagnosis and Treatment. Atherosclerosis and dyslipidaemias. 2016;4(25):21-29. [in Russian].
12. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol. 2014;171:309-325.
13. Wiegman A, Gidding S.S., Watts G.F., et al.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015;36(36):2425-2437. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehv157.
14. Reiner Z. Impact of early evidence of atherosclerotic changes on early treatment in children with familial hypercholesterolemia. Circ Res. 2014;114:233-235.
15. Ridker P.M.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and
elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation. 2003;108(19):2292-2297.
16. Ridker P.M., Danielson E, Fonseca F.A., et al.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207.
17. Buckley D.I., Fu R., Freeman M., et al. C-reactive protein as a risk factor for coronary heart disease: a systematic review and meta-analyses for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151(7):483-495.
18. US Preventive Services Task Force, Bibbins-Domingo K., Grossman D.C., Curry S.J., et al., Pignone MP. Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2016;316(19):1997-2007. DOI: 10.1001/ jama.2016.15450.
19. Yusuf S., Bosch J., Dagenais G., et al.; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2021-2031.
20. Glynn R.J., Koenig W, Nordestgaard B.G., et al. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;152:488-496,W174.
21. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., et al.; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295(13):1556-1565.
22. Underhill H.R., Yuan C., Zhao X.Q., et al. Effect of rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in moderately hypercholesterolemic patients: a highresolution magnetic resonance imaging trial. Am Heart J. 2008;155(3):584.e1-8. DOI: 10.1016/j.ahj.2007.11.018.
23. Puri R., Libby P., Nissen S.E., et al. Long-term effects of maximally intensive statin therapy on changes in coronary atheroma composition: insights from SATURN. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15(4):380-388. DOI: 10.1093/ehjci/jet251.
24. Kini A.S., Baber U., Kovacic J.C., et al. Changes in plaque lipid content after short-term intensive versus standard statin therapy: the YELLOW trial (reduction in yellow plaque by aggressive lipid-lowering therapy). J Am Coll Cardiol. 2013;62(1):21-29. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.03.058.
25. Kini A.S., Vengrenyuk Y, Shameer K., et al. Intracoronary Imaging, Cholesterol Efflux, and Transcriptomes After Intensive Statin Treatment: The YELLOW II Study. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):628-640. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.10.029.
26. Takayama T., Komatsu S., Ueda Y, et al.; ALTAIR study group. Comparison of the Effect of Rosuvastatin 2.5 mg vs 20 mg on Coronary Plaque Determined byAngioscopy and Intravascular Ultrasound in Japanese With Stable Angina Pectoris (from the Aggressive Lipid-Lowering Treatment Approach Using Intensive Rosuvastatin for Vulnerable Coronary Artery Plaque [ALTAIR] Randomized Trial). Am J Cardiol. 2016;117(8):1206-1212. DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.01.013.
27. Crouse J.R. 3rd, Raichlen J.S., Riley W.A, et al.; METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA. 2007;297(12):1344-1353.
28. Braamskamp M.J.A.M., Langslet G., McCrindle B.W., et al. Effect of Rosuvastatin on Carotid Intima-Media Thickness in
-1 33 I
Children With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: The CHARON Study (Hypercholesterolemia in Children and Adolescents Taking Rosuvastatin Open Label). Circulation. 2017;136(4):359-366. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.116.025158.
29. McTaggart F. Comparative pharmacology of rosuvastatin. Atherosclerosis. 2003;Suppl4:9-14.
30. Neuvonen PJ. Drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors (statins): the importance of CYP enzymes, transporters and pharmacogenetics. Curr Opin Investig Drugs. 2010;11(3):323-332.
31. Bailey D.G., Dresser G.K. Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(5):281-297.
32. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19:117-126.
33. Martin P.D., Mitchell P.D., Schneck D.W. Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of a new HMG-CoA reductase inhibitor, rosuvastatin, after morning or evening administration in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2002;54(5):472-477.
34.http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ ucm093664.htm#substrates. The University of Washington Drug Interaction Database. 2011.
35. Benes L.B., Bassi N.S., Davidson M.H. The Risk of Hepatotoxicity, New Onset Diabetes and Rhabdomyolysis in the Era of High-Intensity Statin Therapy: Does Statin Type Matter? Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(2):145-152.
36. Keating A.J., Campbell K.B., Guyton J.R. Intermittent nondaily dosing strategies in patients with previous statin-induced myopathy. Ann Pharmacother. 2013;47:398-404.
37. Kostapanos M.S., Milionis H.J., Elisaf M.S. Rosuvastatin-associated adverse effects and drug-drug interactions in the clinical setting of dyslipidemia. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(1):11-28.
38. Kiser J.J., Gerber J.G., Predhomme J.A., et al. Drug/Drug interaction between lopinavir/ritonavir and rosuvastatin in healthy volunteers. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;47(5):570-578.
39. Simonson S.G., Raza A, Martin P.D., et al. Rosuvastatin pharmacokinetics in heart transplant recipients administered an antirejection regimen including cyclosporine. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(2):167-177.
40. Bergman E., Matsson E.M., Hedeland M., et al. Effect of a single gemfibrozil dose on the pharmacokinetics of rosuvastatin in bile and plasma in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2010;50(9):1039-1049.
41. Simonson S.G., Martin P.D., Mitchell P.D., et al. Effect of rosuvastatin on warfarin pharmacodynamics and pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2005;45(8):927-934.
42. Cooper K.J., Martin P.D., Dane A.L., et al. The effect of erythromycin on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(1):51-56.
43. Simonson S.G., Martin P.D., Warwick M.J., et al. The effect of rosuvastatin on oestrogen & progestin pharmacokinetics in healthy women taking an oral contraceptive. Br J Clin Pharmacol. 2004;57(3):279-286.
44. Bergman E., Hedeland M., Bondesson U., Lennernäs H. The effect of acute administration of rifampicin and imatinib on the enterohepatic transport of rosuvastatin in vivo. Xenobiotica. 2010;40(8):558-568.
45. Zhang W, Deng S, Chen X.P., et al. Pharmacokinetics of rosuvastatin when coadministered with rifampicin in healthy males: a randomized, single-blind, placebo-controlled, crossover study. Clin Ther. 2008;30(7):1283-1289.
46. Fellstr m B.C., Jardine A.G., Schmieder R.E., et al.; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360(14):1395-1407.
47. Tonelli M., Wanner C.; Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. Lipid management in chronic kidney disease: synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2013 clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2014;160:182.
48. Fonarow GC. Randomized clinical outcome trials of statins in heart failure. Heart Fail Clin. 2008;4(2):225-229.
49. Tavazzi L., Maggioni A.P., Marchioli R., et al.; Gissi-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372(9645):1231-1239. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61240-4.
Принята к публикации: 23.04.2018 г.
КРЕСТОР - первый и единственный статин*, доказавший снижение общей смертности в рамках первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений1
ОРИГИНАЛЬНЫМ РОЗУВАСТАТИН
КРЕСТОР
ОБЪЕДИНЯЕТ ПОКОЛЕНИЯ1
П N015644/01, ЛП-00022В. Торговое Крестор®. Международное непатентованное название: розувастатин. Лекарственная форма: таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Показами к прнпеиешю. 1. Первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIa. включая семейную гетерозиготную гиперхолвстеринвмию) или смешанная гиперхолестерине мня (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические шия, снижение массы тела) оказываются недостаточными, 2, Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна. 3. Гипвртриглицеридвмия (тип IV по Фредриксону) в качества дополнения к диете. 4. Для замедления прогрессирования роза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП. 5. Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации)у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (г2мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС). Противопоказакия. Для таблеток 5 мг. 10 мг и 20 мг: повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата; заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы); выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин.); миопатия; одновременный привм циклоспорина; у женщин: беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции; пациентам, п
хослол
ний; непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата; одновременный приём
активной фазе,
AstraZeneca
лактозу). Для таблеток 40 мг
циклоспорина; у женщин: беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции;
включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более раза по сравнению с верхней границей нормы) пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза, а именно: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин), гипотиреоз, личный или семейный анамнез мышечных заболеваний, миотоксичность на фоне приАма других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный приём фибратов, пациентам азиатской расы, непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу). С осторожностью. Для таблеток 5 мг, 10 мг и 20 мг: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное назначение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки. Для таблеток 40 мг: почечная недостаточность слабой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки. Побочное действие1. Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата Крестор®, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, доэозависимый характер. К часто встречающимся нежелательным эффектам (>1/100, <1/10) относятся: сахарный диабет 2-го типа; головная боль, головокружение; запор, тошнота, боли в животе; миалгня; астенический синдром. У пациентов, получавших Крестор®, может выявляться протеинурия. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.1 - Полную редакцию раздела «Побочное действие» смотрите в полном варианте инструкции Перед назначением препарата ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по медицинскому применению. Дальнейшая информация предоставляется по требованию: ООО «АстраЗенвка Фармасьютикалз», Россия 125284 Москва, ул. Беговая, д.3, стр.1. Тел.: +7 (495) 7995699, факс: +7 (495) 799 56 98. Дата утверждения - 23.08.2016
Материал предназначен для специалистов здравоохранения. Имеются противопоказания. Перед назначением ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата. * По данным исследований статинов по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (розувастатин - JUPITER [1], правастатин - WOSCOPS [2], аторвастатин - ASC0T-LLA [3]) 1. Ridker Р et al. N Eng J Med 2008;359:2195-2207.2. Simes J. etal. European Heart Jornal 2002 23(3):207-215. 3. Sever PS, Dahltrf B, Poulter NR, et ai. Lancet.2003 Apr 5;361 (9364):1149-58.
ООО «АстраЗенвка Фармасьютикалз», 125284 Москва, ул. Беговая, 3, стр.1. Тел.: +7(495) 799-56-99, факс: +7 (495) 799-56-98, www.astrazeneca.ru CRE-RU-2460-18/07/2017
КРЕСТОР*
Semenova А.Е., Sergienko I.V.
ROSUVASTATIN - THE MOST POTENT STATIN IN CARDIOVASCULAR DISEASE PREVENTION
Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Cardiology
of the Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
ABSTRACT
Rosuvastatin is a statin with maximum hypolipidemic effect, to date, which makes it one of the most frequently prescribed lipid-lowering medications. The drug has been widely studied in large international randomized clinical trials and proven to be highly effective. Administration of rosuvastatin at doses of up to 40 mg/day allows to decrease low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels by 55-63%, triglyceride levels by 28% and to significantly increase the level of high-density lipoprotein cholesterol by 10-14%. The effectiveness of rosuvastatin for primary prevention of CV complications has been indicated in high and very high risk patients, as well as in intermediate-risk persons and patients with mildly elevated base LDL-C level. The ability of rosuvastatin to suppress the progression of atherosclerosis has been demonstrated by intravascular ultrasound of coronary
arteries and by magnetic resonance imaging of carotid arteries. Rosuvastatin is a hydrophilic statin with high hepatoselectivity, low systemic bioavailability (very limited penetration of rosuvastatin into extrahepatic tissues and, hence, lower risk of myotoxicity) and minimal involvement of P450 cytochrome in its metabolism (mostly mediated by 2C9 enzyme), which provides for good tolerability of the drug. High hepatoselectivity and the absence of any significant interaction with cytochrome P450 system mitigate the likelihood of side effects and drug interactions. The above mentioned characteristics of rosuvastatin enable its effective and safe use in treating a wide range of patients..
Key words: rosuvastatin, hypercholesterolemia, atherosclerosis, cardiovascular disease, cardiovascular risk.
Information about authors:
Sergienko I.V. MD, PhD, DMSc, cardiologist, leading clinical research fellow of Atherosclerosis department, National medical research center of cardiology, 121552, Moscow, 3rd Cherepkovskaya Street, 15a E-mail: [email protected], тел 8 (903) 149-2253
Corresponding author: Semenova А.Е. MD, PhD, cardiologist, clinical research fellow of Atherosclerosis department, National medical research center of cardiology, 121552, Moscow, 3rd Cherepkovskaya Street, 15a E-mail: [email protected], тел 8 (926) 239-4171
For citation: Semenova А.Е., Sergienko I.V. Rosuvastatin - the most potent statin in cardiovascular disease prevention. Eurasian heart journal. 2018, May 25; 2:36-41.
At present statins continue to hold a dominant position in the treatment of patients with cardiovascular (CV) diseases [1, 2]. Their ability to improve prognosis in subjects with CV diseases and at high risk for their occurrence is confirmed by results of large-scale randomized studies that compares statins favorably with other lipid-lowering drugs [3, 4]. It has been established that clinical efficacy of lipid-lowering therapy depends on the achieved level of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) [5]. Results of analysis of 26 randomized clinical studies which included over 170 000 patients (a meta-analysis by Cholesterol Treatment Trialists) have shown that across all 26 studies, per each 1 mmol/L LDL-C reduction on statin therapy there were further proportional reductions in the incidence of cardiovascular death, i.e., deaths due to coronary heart disease (CHD) were reduced by 20%, all-cause mortality by 10%, risk of major vascular events by 23% and risk of stroke by 17% [5]. The initial "starting" statin dose has the most pronounced effect on LDL-C level (Table 1). If the dose of a statin is doubled then there
is an additional reduction in LDL-C level though only by 3-7% (the so-called "six percent rule"). For that reason the success of lipid-lowering therapy is largely determined by the choice of a drug at the beginning of treatment.
When active therapy is required, the maximum effect can be achieved using rosuvastatin (original drug Crestor, AstraZeneca, United Kingdom). The effect of rosuvastatin is well studied thanks to the GALAXY program which included 23 multicenter, randomized, controlled clinical studies named after cosmic objects [7]. Notably, the studies COMETS, DISCOVERY, LUNAR, MERCURY-I, MERCURY-II, ORBITAL, POLARIS, STELLAR, PULSAR, ECLIPSE, EXPLORER, CENTAURUS and GRAVITY aimed at evaluating drug effect on lipid profile and inflammation markers; studies ASTEROID, METEOR, ORION, COSMOS and SATURN aimed at the assessment of atherosclerosis progression in coronary and carotid arteries; studies AURORA, CORONA and JUPITER aimed at the effect on disease prognosis; PLUTO study evaluated safety and tolerability of
rosuvastatin in children and PLANET I/II study assessed the statin nephroprotective properties.
EFFICACY OF ROSUVASTATIN THERAPY
Lipid-lowering effect
Administration of rosuvastatin at doses of 5-40 mg/day enables to decrease LDL-C levels by 39-55% (to 52-63% according to metaanalyses data) [8, 9]. This is the most potent statin in terms of its ability to reduce the level of total cholesterol (TC) and LDL-C, also its proven ability to decrease triglyceride (TG) level and increase the level of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) [10]. Rosuvastatin at doses of 10-40 mg/day can increase the HDL-C level to 14% and reduce the TG level to 28% in patients with hypercholesterolemia. That said, 90% of the maximally possible rosuvastatin lipid-lowering effect is achieved at 2 weeks after the start of treatment. The intensity of lipid-lowering effect makes rosuvastatin the drug of choice for the treatment of familial hypercholesterolemia (FH) [11]. Rosuvastatin has been approved in the USA for use in children with FH aged 10 years and older [12] and in Europe for children with FH aged 6 years and older [13]. Treatment can be started at the earlier age in children with severe FH [14].
Use for primary prevention in case of mildly raised LDL-C
Rosuvastatin efficacy in patients with mildly raised LDL-C at baseline was demonstrated in a multinational randomized, doubleblind, placebo-controlled trial JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) which included subjects with elevated levels of highly- sensitive C-reactive protein (hs-CRP) [15]. The study participants were men > 50 years old and women >60 years old without CHD or diabetes mellitus (DM), with LDL-C level <3.4 mmol/L and hs-CRP level >2 mg/dL. All participants were randomly assigned to the rosuvastatin 20 mg/day group (n=8901) or placebo group (n=8901). Participating medical centers were located in 26 countries. After 12 months of treatment with rosuvastatin 20 mg/day the levels of LDL-C, hs-CRP and TG decreased by 50%, 37% and 17%, respectively, and the level of HDL-C raised by 4% [16]. After a 2-year follow-up the number
Note: LDL-C - low-density lipoprotein cholesterol, HDL-C - high-density lipoprotein cholesterol, TG - triglycerides.
of myocardial infarction (MI) cases decreased by 46%, number of strokes by 52%, revascularization requirements and episodes of unstable angina by 53% and MI+stroke+cardiovascular death combinations by 53% [16]. On the whole, over a 2-year follow-up of patients receiving rosuvastatin 20 mg/day there was a 44% reduction in the probability of reaching the primary endpoints (MI, stroke, unstable angina, revascularization, CV death) (OR 0.56; 95% CI: range 0.46-0.69, p<0.00001) and a 20% reduction in the probability of reaching the secondary endpoints (all-cause mortality) (OR 0.80; 95% CI: range 0.67-0.97, p<0.02) as compared to placebo [16]. Results of the JUPITER trial open up a wide perspective for primary prevention of CHD and atherosclerosis in subjects with normal cholesterol level and elevated level of hs-CRP. However, the measurement of the hs-CRP level is not included in the commonly used scales for risk stratification, and the expedience of its use in order to solve the issue of statin administration to decrease the risk of CV diseases has not been established. Moreover, despite there is an association between hs-CRP elevation and CHD, there is no compelling evidence regarding reduced frequency of CV complications as a function of lower level of hs-CRP [17]. In the JUPITER trial the majority of patients either had hypertension (57%) or had been smokers (15%), i.e., had the risk factors which should be paid attention to in the first place [18]. In support of the abovementioned data, a recently completed HOPE-3 trial in the intermediate risk subjects not suffering from CV disease failed to demonstrate that the difference in efficacy of statin therapy is related to elevated hs-CRP level at baseline [19].
The later analysis of the JUPITER trial results has shown a similar reduction in the relative risk of a composite cardiovascular endpoint against the backdrop of rosuvastatin therapy for subjects under and over 70 years of age. The number of subjects who had to be treated with rosuvastatin for 4 years to prevent one major cardiovascular event was 24 subjects in a group over 70 years of age and 36 subjects in a group under 70 years of age [20]. Therefore, the JUPITER trial demonstrated the significance of rosuvastatin as a drug for primary prevention of CV diseases among subjects with originally mildly elevated LDL-C level, that may be explained by additional reduction of LDL-C level and pleiotropic drug effect which results in stabilization of the atherosclerotic process.
Primary prevention in intermediate risk subjects
The HOPE-3 trial demonstrated the effectiveness of rosuvastatin for primary prevention of CV diseases in intermediate risk subjects from different populations. A total of 12705 subjects from 21 countries were randomly assigned to rosuvastatin 10 mg/day group or placebo group. The primary composite endpoints were CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke. The secondary composite endpoints were revascularization, heart failure and resuscitated cardiac arrest counted in addition to the primary endpoint events. The median follow-up was 5.6 years. The mean level of LDL-C in rosuvastatin group was lower by 26.5%. There was a significant superiority of rosuvastatin in terms of reduction of primary (3.7% versus 4.8%, p=0.002) and secondary (4.4% versus 5.7%, p<0.001) composite endpoints as compared to placebo [19].
SUPPRESSION OF ATHEROSCLEROTIC PROCESS
Effect on atherosclerotic plaques
The ability of rosuvastatin to suppress the progression of coronary atherosclerosis was demonstrated in the ASTEROID study (A Study
Table 1. Lipid-lowering efficacy of statins according to STELLAR study [6]
The dose of statin Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin
LDL-C
10 mg -46% -37% -28% -20%
20 mg -52% -43% -35% -24%
40 mg -55% -48% -39% -30%
80 mg - -51% -46% -
TG
10 mg -20% -20% -12% -8 %
20 mg -24% -23% -18% -8%
40 mg -26% -27% -15% -13%
80 mg - -28% -18% -
HDL-C
10 mg +8% +6% +5% +3%
20 mg +10% +5% +6% +4%
40 mg +10% +4% +5% +6%
80 mg - +2% +7% -
To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden). A total of 349 patients with CHD who received no statins at study entry have been enrolled in the study. The state of atherosclerotic plaques (ASP) was monitored in blood vessels which did not undergo prior endovascular treatment and were narrowed to a degree not exceeding 50% of luminal dimension. Administration of rosuvastatin 40 mg/day resulting in a 53% reduction of LDL-C from the baseline (mean LDL-C level was 1.6 mmol/L) after 2 years of the follow-up (n=349) led to significant reduction of ASP volume according to results of the intravascular ultrasound imaging [21]. Table 2 presents the dynamics of ASP volume as a function of the achieved LDL-C level. The reduction of normalized total ASP volume and reduction in ASP buildup in the 10-mm-long arterial segment was noted in 78% of patients and the reduction of relative ASP volume in 64% of patients.
A small randomized, double-blind ORION study was carried out to evaluate the dynamics of ASP volume and composition in carotid arteries after 24 months of treatment with rosuvastatin using magnetic resonance imaging [22]. The comparison of ASP parameters was performed in 33 patients receiving rosuvastatin whose baseline level of LDL-C was >2.6 and <6.5 mmol/L. Over the 24-month treatment period the LDL-C level was decreased by 38.2% in rosuvastatin 5 mg/day group and by 59.9% in rosuvastatin 40/80 mg/day group (p<0.001). There was a 41.4% reduction in the mean wall-to-lumen ratio in a zone originally occupied by a lipid-rich necrotic core of ASP (p=0.005). No significant changes in ASP volume have been observed at that.
The SATURN study (The Study of coronary Atheroma by inTravascular Ultrasound: the effect of Rosuvastatin vs. atorvastatiN) was composed of several consequential evaluations of indices reflecting the composition of coronary atherosclerotic plaques (ASP) obtained by intravascular ultrasound with radio frequency spectral analysis in patients receiving rosuvastatin 40 mg/day for 24 months (n=71) [23]. A direct relationship was found between the reduction of LDL-C, CRP and elevation of HDL-C levels on the one hand and regression of atheroma volume with reduction of its fibro-lipid component and increase of its calcification on the other. No changes in the volume of fibrous cap and necrotic core have been found.
The ability of intensive statin therapy (rosuvastatin 40 mg/day) to decrease the size of the atheromatous lipid core was proposed in the YELLOW study (Reduction in YEllow Plaque by Aggressive Lipid LOWering Therapy) in which drug effect was evaluated after 7 weeks of therapy in patients (n=87) undergoing percutaneous coronary intervention due to multiple coronary lesions [24]. However, from the authors' perspective, their findings need to be confirmed in a larger trial with a longer follow-up period.
An additional evaluation of morphological changes of coronary ASP in patients receiving rosuvastatin 40 mg/day for 8-12 weeks (n=85) was performed using the intravascular optical coherence
Table 2. Dynamics of ASP volume as a function of the achieved LDL-C level as found in the ASTEROID study
LDL-C Patient number Change in ASP volume (% median) р
< 1,8 mmol / l 254 -0,9 <0,001
1,8-2,6 mmol / l 78 -0,3 0,09
> 2,6 mmol / l 17 -0,2 NS
Note: ASP - atherosclerotic plaque;
LDL cholesterol - low-density lipoprotein cholesterol;
NS - non-significant.
38 I-
tomography in the YELLOW II (Reduction in Coronary Yellow Plaque, Lipids and Vascular Inflammation by Aggressive Lipid Lowering) study [25]. An independent relationship was found between the atheroma fibrous cap thickening and improvement of reverse cholesterol transport that could contribute to morphologic changes associated with ASP stabilization. Also, changes in the transcriptome profile of peripheral blood mononuclear cells have been found that needs further investigation in order to establish the mechanisms of ASP stabilization in patients receiving high-dose statin therapy.
In conclusion, the ALTAIR study from Japan (Aggressive Lipid-Lowering Treatment Approach Using Intensive Rosuvastatin for Vulnerable Coronary Artery Plaque Randomized Trial) which also carried out the assessment of coronary ASP using angioscopy and intravascular ultrasound imaging (n=37), has shown the increased stabilization of ASP for both high-dose rosuvastatin (20 mg/day) and low-dose rosuvastatin (2.5 mg/day) administered for 48 weeks [26]. However, high-dose rosuvastatin appeared to be more effective in the initiation of ASP volume regression.
Slowing the changes in the intima-media complex
The ability of rosuvastatin 40 mg/day to slow progression of intima-media thickness (IMT) in patients with elevated LDL-C level and asymptomatic carotid atherosclerosis who are in the low cardiovascular risk group was demonstrated in a 24-month randomized, double-blind, placebo-controlled METEOR (Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin) study [27]. The study cohort comprised 984 patients including 702 patients in rosuvastatin group and 282 patients in placebo group with maximum IMT ranging between 1.2 mm and 3.5 mm. After a 2-year follow-up period the IMT progression was observed in placebo group whereas a trend toward the IMT regression was found in rosuvastatin group.
Slower carotid IMT progression was also found after 2 years of rosuvastatin therapy in children with heterozygous form of FH (n=197) aged 6 years or older as shown in the CHARON (Hypercholesterolemia in Children and Adolescents Taking Rosuvastatin Open Label) study [28]. It should be noted that currently there is no compelling reason to use the IMT parameter in clinical practice for evaluation of CV risk in FH or treatment efficacy although this parameter might come in handy from a scientific standpoint [13].
TREATMENT SAFETY
Pharmacological particulars of rosuvastatin
Rosuvastatin is a hydrophilic statin with high hepatoselectivity, low systemic bioavailability (very limited penetration of rosuvastatin into extrahepatic tissues and, hence, lower risk of myotoxicity) and minimal involvement of P450 cytochrome (CYP) in the metabolism of rosuvastatin (mostly mediated by 2C9 enzyme) that determines good tolerability of rosuvastatin [29]. There is no evidence of clinically significant pharmacokinetic drug-drug interactions between rosuvastatin and other drugs known to inhibit CYP enzymes [30]. Administration of rosuvastatin does not limit consumption of grapefruit juice, nor is there an increased risk of rhabdomyolysis as rosuvastatin is a non-CYP3A4-metabolized statin [31].
Rosuvastatin is excreted largely unchanged [32]. Hepatic elimination of rosuvastatin from the serum involves transporter proteins (hepatobiliary transporters) which secure its hepatic uptake and biliary clearance. The examples of transporter proteins responsible for transport of rosuvastatin, and medications affecting
the transporters are presented in Table 3. The elimination half-life of rosuvastatin is approximately 20 hours. About 10% of the drug is excreted by the kidneys. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of rosuvastatin does not depend on the time of day the drug is administered [33].
Altogether, it has been found that the range of tolerance and safety of rosuvastatin therapy is comparable to that of other statins [10]. Analysis of data has shown that the frequency of complications does not significantly increase when a more aggressive approach to lipid-lowering statin therapy is used [35]. Rosuvastatin dosing adjustments toward reduction in drug dose may be preferable for Asian people or patients with stage 4 chronic kidney disease (CKD) (severe kidney failure) and patients receiving protease inhibitors or cyclosporine [10]. For statin-intolerant subjects with high risk for CV disease the possibility of an intermittent dosing regimen must be considered. Significant reduction of LDL-C levels due to rosuvastatin administration every other day or twice weekly has been reported [36].
Rosuvastatin drug-drug interactions
Caution should be exercised when rosuvastatin is co-administered with cyclosporine, gemfibrozil and protease inhibitors (used in the treatment of HIV infection) because of the risk of toxicity due to potential pharmacokinetic interactions
[37]. The above mentioned drugs are inhibitors of transporter proteins which mediate the hepatic uptake of rosuvastatin (Table 3). Co-administration of rosuvastatin 20 mg/day with combined protease inhibitor lopinavir/ritonavir 400/100 mg/day in healthy volunteers resulted in a 5-fold increase in maximum rosuvastatin plasma concentration [38]. Therefore, rosuvastatin is not recommended for HIV patients receiving treatment with protease inhibitors.
Co-administration of rosuvastatin with cyclosporine leads to a 11-fold increase in rosuvastatin plasma concentration without any effect on cyclosporine plasma concentration [39]. Use of cyclosporine is a contraindication for prescribing rosuvastatin at a dose of 10 mg/day and higher. Co-administration of rosuvastatin with gemfibrozil leads to a 2-fold increase in peak rosuvastatin plasma concentration [40]. It was shown that the combination lipid-lowering therapy with statins and fibrates or statins and nicotinic acid increases the risk of myopathy perhaps because each drug may cause myopathy on its own. Although there is no evidence in favor of possible pharmacokinetically significant interaction between rosuvastatin and fenofibrate, the possibility of their pharmacodynamic interaction cannot be ruled out. As a precautionary measure, concomitant administration of fibrates with rosuvastatin at a dose of 40 mg/day is contraindicated. When
Table 3. Rosuvastatin transporter proteins and their affecting medicinal products [34]
Proteins-carriers Substrate Inhibitors
BCRP ciclosporin, elthrombopag, gefitinib
OATP1B1 rosuvastatin ciclosporin, elthrombopag, gemfibrozil, rifampicin, HIV protease inhibitors (atazanavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir)
OATP1B3 ciclosporin, rifampicin, HIV protease inhibitors (atazanavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir)
OAT3 diclofenac, probenecid, cimetidine
taken concurrently with gemfibrozil, fibrates or nicotinic acid, the recommended initial dose of rosuvastatin is 5 mg/day.
Rosuvastatin can enhance the anticoagulant effect of warfarin although the mechanism of such drug interaction is so far obscure. Currently, a careful monitoring of international normalized ratio is recommended when rosuvastatin is co-administered with warfarin [41].
Co-administration of rosuvastatin with erythromycin results in a 20% decrease in AUC (area under the plasma concentration-time curve) of rosuvastatin and reduction by 30% of peak rosuvastatin plasma concentration [42]. Such effect is due to enhanced intestinal motor response to erythromycin.
It has been established that co-administration of rosuvastatin with oral contraceptives results in increased AUC of ethinylestradiol and AUC of norgestrel by 26% and 34%, respectively [43]. This must be taken into account during selection of oral contraceptive dose.
Rifampicin (antibiotic which is highly active against Mycobacterium tuberculosis) can affect the function of CYP enzymes and transporter proteins. Some data imply the possibility of interaction between statins and rifampicin. Experimental data have shown that rifampicin significantly inhibits hepatobiliary transport of rosuvastatin whereas imatinib has no effect on rosuvastatin plasma elimination [44]. Co-administration of rosuvastatin with rifampicin had no significant effect on pharmacokinetics of rosuvastatin in a small group (n=18) of healthy men [45]. Considering the data on rifampicin ability to suppress the activity of transporter proteins OATP1B3 and OATP1B1 involved in transport of rosuvastatin, a combination of these drugs can be fraught with the risk of drug interaction and occurrence of side effects (Table 3).
Combination of rosuvastatin with fenofibrate, ezetimibe, omega-3 fatty acids, azole-based antifungal compounds or clopidogrel seems to be safe considering the known pharmacokinetics and pharmacodynamics of these drugs, which attests against the likelihood of their interaction [37]. A clinically significant interaction between rosuvastatin and digoxin can be hardly anticipated. Therefore, rosuvastatin can be considered as a relatively safe and well tolerated drug which side effects are commonly associated with statin therapy.
TOLERANCE IN SPECIAL POPULATIONS
Chronic kidney disease
Rosuvastatin therapy in patients with end-stage chronic kidney disease (CKD) was studied in the AURORA (A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in subjects On Regular haemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) trial, the first large international trial aimed at evaluating the efficacy of statin therapy on CV morbidity and mortality in a given category of patients. Administration of rosuvastatin 10 mg/day for patients with stage 5 CKD (n=2776) undergoing hemodialysis therapy for at least three months before the AURORA study entry, did not show any benefits in terms of the lower risk for CV complications as compared to placebo [46]. Results of other clinical studies leave the expediency of statin therapy for patients with stage 5 CKD in abeyance. Statin therapy is considered reasonable if patients with CV disease and CKD have already been taking it at the time when hemodialysis therapy was commenced [47]. Although patients with stage 3-5 CKD are at high or very high CV risk, according to clinical guidelines statins are mainly indicated for subjects who are not in need for hemodialysis therapy. Creatinine clearance <30 mL/min is a contraindication for administration of rosuvastatin.
Chronic heart failure
Good tolerance of rosuvastatin has been shown in such a difficult category of patients with New York Heart Association (NYHA) class III-IV heart failure as demonstrated by the CORONA (Controlled Rosuvastatin multinational study in heart failure) trial [48]. This study included more than 5 000 patients (average age - 73 years) with severe ischemic heart disease who have been randomly assigned to rosuvastatin 10 mg/day group (n=2514) or placebo group. The study duration was just under 3 years. No significant differences in mortality rate between the active therapy group and placebo group have been found although the number of hospitalizations due to CV diseases was significantly reduced. According to its authors, the study main positive outcome was good tolerance and safety of a long-term administration of rosuvastatin 10 mg/day in the population of patients with NYHA class III-IV heart failure. Similar results were obtained in the GISSI-HF study where administration of rosuvastatin 10 mg/ day in subjects with NYHA class II-IV heart failure (n=2285), regardless of the etiology, did not affect disease outcome and was characterized by good treatment tolerance [49]. For that reason, according to clinical guidelines, the occurrence of heart failure in subjects already receiving statins bespeaks no need for their withdrawal. It should only be borne in mind that statin therapy on its own is not recommended for patients with heart failure (although it does no harm) unless there are no other indications for its prescription.
Conclusion
A pronounced lipid-lowering effect of rosuvastatin and its good tolerability made it one of the most frequently prescribed drugs which are used in clinical practice to diminish the risk of cardiovascular complications. High efficacy of rosuvastatin was demonstrated in large international and multinational randomized clinical trials using the original drug Crestor (AstraZeneca, United Kingdom). Its high hepatoselectivity and the absence of any significant interaction with cytochrome P450 system mitigate the likelihood of side effects and drug interactions. This provides the possibility of effective and safe rosuvastatin use across a broad spectrum of patients.
REFERENCES
1. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Catapano AL, Graham I., De Backer G, et al.; Authors/Task Force Members; Additional Contributor. Eur Heart J. 2016;37(39):2999-3058.
2. Diagnosis and correction of lipid disorders for the prevention and treatment of atherosclerosis. Russian guidelines. VI revision. Moscow: 2017;44p. [in Russian].
3. Grundy S.M., Cleeman J.I, Mertz C.N, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110(2):227-239.
4. Mills E.J., Rachlis B, Wu P., et al. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1769-1781.
5. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Baigent C., Blackwell L, Emberson J., et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis
I 40 I-
of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5.
6. McKenney J.M, Jones P.H, Adamczyk M.A., et al.; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin. 2003;19(8):689-698.
7. Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007;5(2):177-193.
8. Barter P.J, Brandrup-Wognsen G, Palmer M.K, Nicholls S.J. Effect of statins on HDL-C: a complex process unrelated to changes in LDL-C: analysis of the VOYAGER Database. J Lipid Res. 2010;51(6):1546-1553. DOI: 10.1194/jlr.P002816.
9. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A., et al.; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol. 2003;92(2):152-160.
10. Toth P.P., Dayspring T.D. Drug safety evaluation of rosuvastatin. Expert Opin Drug Saf. 2011;10(6):969-986.
11. 2016;4(25):21-29. /Ezhov M.V., Sergienko I.V., Rozhkova TA, et al. Russian Guidelines on Familial Hypercholesterolemia Diagnosis and Treatment. Atherosclerosis and dyslipidaemias. 2016;4(25):21-29. [in Russian].
12. Watts G.F, Gidding S, Wierzbicki A.S., et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol. 2014;171:309-325.
13. Wiegman A, Gidding S.S., Watts G.F, et al.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015;36(36):2425-2437. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv157.
14. Reiner Z. Impact of early evidence of atherosclerotic changes on early treatment in children with familial hypercholesterolemia. Circ Res. 2014;114:233-235.
15. Ridker P.M.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation. 2003;108(19):2292-2297.
16. Ridker P.M., Danielson E, Fonseca F.A, et al.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207.
17. Buckley D.I., Fu R, Freeman M, et al. C-reactive protein as a risk factor for coronary heart disease: a systematic review and metaanalyses for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151(7):483-495.
18. US Preventive Services Task Force, Bibbins-Domingo K, Grossman D.C., Curry S.J., et al., Pignone MP. Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2016;316(19):1997-2007. DOI: 10.1001/ jama.2016.15450.
19. Yusuf S., Bosch J., Dagenais G., et al.; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2021-2031.
20. Glynn R.J., Koenig W, Nordestgaard B.G., et al. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol
levels: exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;152:488-496,W174.
21. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., et al.; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295(13):1556-1565.
22. Underhill H.R, Yuan C, Zhao X.Q, et al. Effect of rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in moderately hypercholesterolemic patients: a high-resolution magnetic resonance imaging trial. Am Heart J. 2008;155(3):584. e1-8. DOI: 10.1016/j.ahj.2007.11.018.
23. Puri R, Libby P., Nissen S.E., et al. Long-term effects of maximally intensive statin therapy on changes in coronary atheroma composition: insights from SATURN. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15(4):380-388. DOI: 10.1093/ehjci/jet251.
24. Kini A.S., Baber U, Kovacic J.C., et al. Changes in plaque lipid content after short-term intensive versus standard statin therapy: the YELLOW trial (reduction in yellow plaque by aggressive lipid-lowering therapy). J Am Coll Cardiol. 2013;62(1):21-29. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.03.058.
25. Kini A.S., Vengrenyuk Y, Shameer K, et al. Intracoronary Imaging, Cholesterol Efflux, and Transcriptomes After Intensive Statin Treatment: The YELLOW II Study. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):628-640. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.10.029.
26. Takayama T, Komatsu S, Ueda Y, et al.; ALTAIR study group. Comparison of the Effect of Rosuvastatin 2.5 mg vs 20 mg on Coronary Plaque Determined by Angioscopy and Intravascular Ultrasound in Japanese With Stable Angina Pectoris (from the Aggressive Lipid-Lowering Treatment Approach Using Intensive Rosuvastatin for Vulnerable Coronary Artery Plaque [ALTAIR] Randomized Trial). Am J Cardiol. 2016;117(8):1206-1212. DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.01.013.
27. Crouse J.R. 3rd, Raichlen J.S., Riley W.A, et al.; METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA. 2007;297(12):1344-1353.
28. Braamskamp M.J.A.M, Langslet G, McCrindle B.W., et al. Effect of Rosuvastatin on Carotid Intima-Media Thickness in Children With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: The CHARON Study (Hypercholesterolemia in Children and Adolescents Taking Rosuvastatin Open Label). Circulation. 2017;136(4):359-366. DOI: 10.1161/CIRCULAWNAHA.116.025158.
29. McTaggart F. Comparative pharmacology of rosuvastatin. Atherosclerosis. 2003;Suppl4:9-14.
30. Neuvonen PJ. Drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors (statins): the importance of CYP enzymes, transporters and pharmacogenetics. Curr Opin Investig Drugs. 2010;11(3):323-332.
31. Bailey D.G., Dresser G.K. Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(5):281-297.
32. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19:117-126.
33. Martin P.D., Mitchell P.D., Schneck D.W. Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of a new HMG-CoA reductase inhibitor, rosuvastatin, after morning or evening administration in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2002;54(5):472-477.
34. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664. htm#substrates. The University of Washington Drug Interaction Database. 2011.
35. Benes L.B., Bassi N.S., Davidson M.H. The Risk of Hepatotoxicity, New Onset Diabetes and Rhabdomyolysis in the Era of High-Intensity Statin Therapy: Does Statin Type Matter? Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(2):145-152.
36. Keating A.J., Campbell K.B., Guyton J.R. Intermittent nondaily dosing strategies in patients with previous statin-induced myopathy. Ann Pharmacother. 2013;47:398-404.
37. Kostapanos M.S., Milionis H.J., Elisaf M.S. Rosuvastatin-associated adverse effects and drug-drug interactions in the clinical setting of dyslipidemia. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(1):11-28.
38. Kiser J.J., Gerber J.G., Predhomme J.A, et al. Drug/Drug interaction between lopinavir/ritonavirand rosuvastatin in healthy volunteers. JAcquir Immune Defic Syndr. 2008;47(5):570-578.
39. Simonson S.G., Raza A, Martin P.D., et al. Rosuvastatin pharmacokinetics in heart transplant recipients administered an antirejection regimen including cyclosporine. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(2):167-177.
40. Bergman E, Matsson E.M., Hedeland M, et al. Effect of a single gemfibrozil dose on the pharmacokinetics of rosuvastatin in bile and plasma in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2010;50(9):1039-1049.
41. Simonson S.G, Martin P.D., Mitchell P.D., et al. Effect of rosuvastatin on warfarin pharmacodynamics and pharmacokinetics. J Clin Pharmacol. 2005;45(8):927-934.
42. Cooper K.J., Martin P.D., Dane A.L., et al. The effect of erythromycin on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(1):51-56.
43. Simonson S.G, Martin P.D., Warwick M.J, et al. The effect of rosuvastatin on oestrogen & progestin pharmacokinetics in healthy women taking an oral contraceptive. Br J Clin Pharmacol. 2004;57(3):279-286.
44. Bergman E, Hedeland M, Bondesson U, Lennern s H. The effect of acute administration of rifampicin and imatinib on the enterohepatic transport of rosuvastatin in vivo. Xenobiotica. 2010;40(8):558-568.
45. Zhang W, Deng S, Chen X.P., et al. Pharmacokinetics of rosuvastatin when coadministered with rifampicin in healthy males: a randomized, single-blind, placebo-controlled, crossover study. Clin Ther. 2008;30(7):1283-1289.
46. Fellstr m B.C., Jardine A.G, Schmieder R.E., et al.; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360(14):1395-1407.
47. Tonelli M, Wanner C.; Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. Lipid management in chronic kidney disease: synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2013 clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2014;160:182.
48. Fonarow GC. Randomized clinical outcome trials of statins in heart failure. Heart Fail Clin. 2008;4(2):225-229.
49. Tavazzi L, Maggioni A.P, Marchioli R, et al.; Gissi-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372(9645):1231-1239. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61240-4
Approved for publication: April 23,2013
