CC BY
42В заключение хотелось бы отметить, что целью данного обзора было не только и не столько желание показать преимущества конкретного представителя класса БРA и комбинаций на его основе. Мы хотели бы отметить важность и однозначную необходимость проведения собственных российских исследований эффективности и переносимости антигипертензивных препаратов. Только опираясь на собственные данные, можно с уверенностью говорить об их применимости к пациентам, встречающимся на приеме российских врачей-терапевтов и кардиологов, задача которых - использовать все доступные и полноценно изученные средства для борьбы с Ar. При этом не стоит забывать о важности использования именно рациональных комбинаций для лечения Ar, рекомендованных международными и российскими профессиональными обществами, занимающимися проблемой Ar, К таковым относятся комбинации ИAПФ/БРA с диуретиком, ИAПФ/БРA с AK и комбинация блокатора ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы (ИAПФ/БРA) с AK и диуретиком [13, 14]. Предпочтение фиксированным комбинациям для лечения Ar стоит отдавать в связи с тем, что они обеспечивают высокую приверженность пациентов лечению и заведомо содержат рекомендованные рациональные комбинации компонентов.
Литература
1. Heran BS, Wong MM, Heran IK et al. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension (Review). Cochrane Database Syst Rev 2008; 8 (4): CD003822.
2. Nixon RM, Muller E, Lowy A et al. Valsartan vs. other angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. Int J Clin Pract 2009; б3 (З): 7бб-7З.
3. Подзолков BИ, Булатов BA, Bигдорчик AB.
Aнтигиnертензиeная эффективность валсартана у курящих в сравнении с некурящими пациентами с артериальной гипертензией: первые результаты российского многоцентрового открытого исследования. РФК. 2010; 1:29-3б.
4. Подзолков BИ, Булатов BA, BигдорчикA.B. Bалсартан в повседневной клинической практике России:
антигипертензивный эффект и влияние на сексуальную функцию у пациентов с артериальной гипертензиейРФК. 2010; 2:166-72.
5. Чазова ИЕ, Карпов ЮА, ВигдорчикАВ. Эффективность и безопасность комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: первые результаты российского наблюдательного исследования ЭКСТРА. Системные гипертензии. 2010; 2:18-26.
6. Chazova IE, Dongre N, Vigdorchik AV. Real-Life Safety and Effectiveness of Amlodipine/Valsartan Combination in the Treatment of Hypertension. Adv Ther 2011; 28 (2): 134-149.
7. Карпов Ю.А., Чазова И.Е., Вигдорчик А.В. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: результаты Российского наблюдательного исследования ЭКСТРА-2. Системные гипертензии. 2010; 4: 14-21.
8. Chazova IE, Dongre N, Vigdorchik AV. Real-Life Safety and Effectiveness of Amlodipine/Valsartan Single Pill Combination in the Treatment of Hypertension. Abstr. PO-157. J Clin Hypertension 2011; 13 (Suppl. 1): A78.
9. Чазова ИЕ, Фомин ВВ., Разуваева МА, Вигдорчик АВ. Эпидемиологическая характеристика резистентной и неконтролируемой артериальной гипертензии в Российской Федерации. Системные гипертензии. 2010; 3:34-41.
10. Чазова ИЕ., Фомин ВВ., Разуваева МА, Вигдорчик АВ. Резистентная и неконтролируемая артериальная гипертензия: проблема XXI века. Фарматека. 2011; 5:10-5.
11. Чазова ИЕ., Фомин ВВ., Разуваева МА, Вигдорчик АВ. Фиксированная комбинация валсартана и амлодипина в лечении резистентной и неконтролируемой артериальной гипертензии (Российский регистр неконтролируемой и резистентной артериальной гипертензии РЕГАТА-ЭКСТРА «РЕзистентная Гипертония АрТериАльная - ЭКСфорж в Терапии Резистентной Артериальной гипертензии»). Системные гипертензии. 2011; 1:5-9.
12. Сalhoun D et al. Efficacy and tolerability of triple combination with amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide compared to dual combination therapy in moderate to severe hypertensive patients. J Hypertension 2009; 27 (Suppl. 4): S7,1B.5.
13. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertension 2009; 27: 2121-58.
14. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации РМОАГ и ВНОК2010 (4-й пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3,5-26.
«Рожденный» ASCOT
О.Д.Остроумова, О.В.Бондарец
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ
Резюме
В статье приведены данные исследования ASCOT. Рассмотрены преимущества комбинации амлодипин/периндоприл в плане снижения артериального давления и сердечно-сосудистого риска. Обсуждаются важность центрального давления как прогностического фактора и результаты субисследования ASCOT-CAFE, в котором выявлены преимущества комбинации амлодипина и периндоприла в отношении его снижения. Особое внимание уделено уровням артериального давления в течение суток, определяемым при помощи суточного мониторирования, как прогностически независимых факторов риска развития сердечнососудистых осложнений. Приведены результаты субисследования ASCOT-ABPM, где определена важность ночного систолического артериального давления как независимого предиктора риска развития инфаркта миокарда и инсульта, а также преимущества комбинации амлодипина с периндоприлом в снижении ночного систолического артериального давления.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, амлодипин, периндоприл, суточное мониторирование артериального давления, фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов.
Born from ASCOT
O.D.Ostroumova, OVBondarets
Moscow State University of Medicine and Dentistry
Summary
The paper presents data from an Anglo-Scandinavian Outcome Trial (ASCOT). It considers the benefits of amlodipine/perindopril in lowering blood pressure and a cardiovascular risk. It discusses the importance of central pressure as a prognostic factor and the results of a Conduit Artery Function Evaluation (CAFE), an ASCOT substudy, which has revealed the benefits of a combination of amlodipine and perindopril in its reduction. Particular attention is given to 24-hour monitoring-measured blood pressure levels as prognostically independent risk factors for cardiovascular events. The authors provide the results of the ASCOT-ABPM substudy that has defined the importance of nocturnal systolic blood pressure as an independent predictor of the development of myocardial infarction and stroke, as well as the benefit of a combination of amlodipine and perindopril in lowering nocturnal systolic blood pressure.
Key words: arterial hypertension, amlodipine,perindopril, 24-hour blood pressure monitoring, fixed-dose combinations of antihypertensive agents.
Сведения об авторах
Остроумова Ольга Дмитриевна - д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии и профболезней Московского государственного медико-стоматологического университета. E-mail: ostroumova.olga@mail.ru
Бондарец Ольга Валентиновна - канд. мед. наук, доцент каф. факультетской терапии и профболезней Московского государственного медико-стоматологического университета.
С наступлением 2011 г. началось новое десятилетие, которое, надеемся, ознаменуется новыми успехами в медицине вообще и в кардиологии в частности. На стыке десятилетий принято подводить итоги десятилетия уходящего, выделяя самые значимые события. Одним из них, безусловно, можно назвать исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое триумфально финишировало в 2005 г. [1]. Его результаты убедительно доказали, что комбинация условно «новых» антигипертензивных средств - антагонистов кальция (АК) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лучше, чем комбинация «старых» -p-адреноблокаторов (БАБ) и диуретиков в лечении больных артериальной гипертонией (АГ). Этот факт отражен во многих рекомендациях по лечению АГ, в том числе и российских, и в последние годы именно комбинация АК и ИАПФ считается лучшей среди 2-компонентных рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов [1, 2]. В исследовании ASCOT, как известно, было две ветви - по снижению артериального давления (АД) [ASCOT-BPLA (blood pressure lowering arm)] и по снижению липидов [ASCOT-LLA (lipid lowering arm)]. В настоящей статье мы остановимся только на АД-снижающей части.
Исследование ASCOT, как принято говорить в таких случаях, настоящий мега-трайл: в программе ASCOT-BPLA приняли участие 19 257 больных АГ. 9639 пациентов в дальнейшем получали комбинацию амлодипина с
периндоприлом, а 9618 - комбинацию атенолола с диуретиком бендрофлуметиазидом [1, 3].
Помимо согласия участвовать в исследовании было три критерия включения в программу ASCOT-BPLA [1, 3]:
• АГ исходно с АД выше 160/100 мм рт. ст. без лечения или выше 140/90 мм рт. ст. на фоне лечения одним или большим количеством антигипертензивных препаратов;
• возраст более 40 и менее 80 лет;
• наличие как минимум 3 факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых событий.
К этим ФР относились [1, 3]:
• гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) по критериям Американского общества эхокардиографии, Корнельского произведения или индекса Соколова-Лай-она;
• наличие патологических отклонений на ЭКГ (патологический зубец Q, блокада левой ножки пучка Гиса, изменения сегмента ЗТ или зубца Т ишемического генеза);
• сахарный диабет (СД) типа 2 (не требующий инсули-нотерапии);
• поражение периферических артерий;
• наличие цереброваскулярных событий в анамнезе (включая транзиторные ишемические атаки - ТИА) не менее чем 3 мес тому назад;
• мужской пол;
• возраст более 55 лет;
• микроальбуминурия или протеинурия;
Таблица 1. Общая характеристика больных в программе ASCOT-BPLA [1, 3]
Демографические и клинические характеристики Амлодипин ± периндоприл(n=9639) Атенолол ± тиазид (n=9618)
Мужчины 7381 (76,6%) 7361 (76,5%)
Белые 9187 (95,3%) 9170 (95,3%)
Средний возраст (стандартное отклонение), лет 63,0 (8,5) 63,0 (8,5)
Лица старше 60 лет 6081 (63,1%) 6084 (63,3%)
Курящие 3168 (32,9%) 3109 (32,3%)
САД, мм рт. ст. 164,1 (18,1) 163,9 (18,0)
ДАД, мм рт. ст. 94,8 (10,4) 94,5 (10,4)
ЧСС 71,9 (12,7) 71,8 (12,6)
ИМТ, кг/м2 28,7 (4,6) 28,7 (4,5)
Общий ХС, ммоль/л 5,9(1,1) 5,9 (1,1)
ХС ЛПВН, ммоль/л 1,3 (0,4) 1,3 (0,4)
ТГ, ммоль/л 1,8 (1,0) 1,9 (1,0)
Глюкоза, ммоль/л 6,2 (2,1) 6,2 (2,1)
Креатинин, ммоль/л 98,7 (16,6) 98,7 (17,0)
Инсульт, ТИА в анамнезе 1050 (10,9%) 1063 (11,1%)
СД типа 2 2567 (26,6%) 2578 (26,8%)
ГЛЖ (ЭхоКГ, ЭКГ) 2091 (21,7%) 2076 (21,6%)
Мерцательная аритмия 117 (1,2%) 113 (1,2%)
Заболевания периферических артерий 586 (6,1%) 613 (6,4%)
Примечание. САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ЧСС - частота сердечных сокращений, ИМТ - индекс массы тела, ТГ - триглицериды, ТИА - транзиторная ишемическая атака.
Таблица 2. Результаты изучения периферического и центрального АД в субисследовании CAFE программы ASCOT [6]
Параметр Атенолол ± тиазид Амлодипин ± периндоприл Р
САДПЛеЧ, ММ рт. СТ. 133,9 133,2 0,2
ДАДПЛеЧ, ММ рт. СТ. 78,6 76,9 <0,0001
ПДплеч, ММ рт. СТ. 55,3 56,2 0,06
ЧСС, уд/Мин 58,6 69,3 <0,0001
САДа0рт, ММ рт. СТ. 125,5 121,2 <0,0001
ДАДа0рт, ММ рт. ст. 46,4 43,3 <0,0001
• регулярное курение;
• отношение концентрации общего ХС к ХС липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови >6;
• раннее (до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин) развитие ИБС у родственников первой линии.
Главной задачей программы ASCOT-BPLA (первичная конечная точка) было сравнение частоты развития нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) (с клиническими проявлениями и без них) и всех случаев смерти от ише-мической болезни сердца (ИБС) на фоне стандартного режима антигипертензивной терапии (БАБ ± диуретик) и современного режима лечения (АК ± ИАПФ) [3]. Во второстепенные задачи программы ASCOT-BPLA (вторичные конечные точки) входило сравнение влияния двух антигипертензивных режимов на частоту развития:
• нефатального ИМ (только с клиническими проявлениям) и всех случаев смерти от ИБС;
• всех случаев летальных исходов;
• всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам;
• фатальных и нефатальных инсультов;
• фатальных и нефатальных случаев сердечной недостаточности (СН);
• нефатальных ИМ, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной СН, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка»);
• всех сердечно-сосудистых событий, процедур ревас-куляризации и сосудистых тромбозов сетчатки.
Характеристика больных, включенных в исследование ASCOT-BPLA, представлена в табл. 1.
Обращают на себя внимание следующие факторы:
• достаточно высокий средний возраст;
• преобладание лиц мужского пола (практически 3/4 включенных пациентов);
• более высокая, чем в целом среди гипертоников, частота встречаемости СД типа 2 и заболеваний периферических артерий;
• весьма редкое выявление ГМЛЖ у отобранного для исследования контингента, тем более что большинство из них были старше 60 лет;
• абсолютное преобладание представителей белой расы (см. табл. 1). Большинство рандомизированных больных имели избыточную массу тела, примерно каждый четвертый - СД типа 2, сохранную функцию почек. Такие ФР, как курение и потребление алкоголя, обнаруживались с обычной для популяции в целом частотой.
До включения в исследование 19,1% больных не получали никакой антигипертензивной терапии, по одному антигипертензивному средству использовали 44,4% и более двух лекарств - 36,5%.
После рандомизации пациенты в зависимости от того, в какую группу они были включены, получали либо 5 мг амлодипина, либо 50 мг атенолола [1, 3]. В последующем при недостижении целевого уровня АД (<140 мм рт. ст. для САД и <90 мм рт. ст. для ДАД для больных без СД и <130 мм рт. ст. САД и <80 мм рт. ст. ДАД для больных с СД) необходимая корректировка терапии осуществлялась через 1, 5, 3, 6 и 12 мес. В начале производили удвоение дозы первоначальных препаратов - амлодипина до 10 мг, атенолола до 100 мг. На следующей ступени переходили уже к комбинированной терапии: к амлодипину добавляли периндоприл в дозе 4 мг, к атенололу - бендрофлуме-тиазид 1,25 мг + К+. В дальнейшем дозу периндоприла увеличивали до 8 мг, а бендрофлуметиазида - до 2,5 мг. Если и на такой терапии упомянутые выше целевые уровни АД не были достигнуты, добавляли третий препарат - докса-зозин ГИТС в дозе 4 мг с последующим увеличением дозы до 8 мг [1].
В конце исследования комбинированную антигипер-тензивную терапию получали 77,8% больных. При этом в группе амлодипина в 68,4% использовали комбинацию амлодипина с периндоприлом, а в группе атенолола - в 55,7% комбинацию атенолола с бендрофлуметиазидом [1].
В октябре 2004 г. Наблюдательный комитет по безопасности рекомендовал досрочно прекратить часть исследования ASCOT по изучению эффективности гипотензивной терапии (ASCOT-BPLA), поскольку продолжение лечения атенололом и тиазидом очевидно увеличивало вероятность развития неблагоприятных исходов по сравнению с лечением амлодипином и периндоприлом. Координационный комитет принял эти рекомендации, и закрытие исследования началось в декабре 2004 г., при этом средний период наблюдения составил 5,4 года.
Как показано на рис. 1, в обеих группах больных произошло достоверное снижение САД и ДАД.
Среднее значение АД в группе амлодипин/периндо-прил составило 136,1/77,4 мм рт. ст., а в группе атено-лол/тиазидный диуретик - 137,7/79,2 мм рт. ст. [1]. Всред-нем в процессе исследования разница в уровне АД между группами составила 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу группы больных амлодипин/периндоприл. При этом частота развития нефатальных ИМ (с клиническими проявлениями и без них) и всех случаев смерти от ИБС (первичная конечная точка) была на 10% ниже именно в этой группе, хотя эти различия не достигли статистической достоверности. В то же время было обнаружено значительное и достоверное различие по шести из семи показателей вторичных конечных точек в пользу группы амлодипин/пе-риндоприл препаратов [1]. Так, на фоне лечения этими препаратами частота случаев смерти от всех причин была ниже на 11%, нефатального ИМ (только с клиническими проявлениям) и всех случаев смерти от ИБС - на 13%, всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам - на 24%, фатальных и нефатальных инсультов - на 23%, нефатальных ИМ, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной СН, стабильной и нестабильной стенокардии (общая коронарная точка) - на 13%, всех сердечно-сосудистых событий и процедур реваскуляриза-ции - на 16% [1].
Кроме того, чрезвычайно важным оказалось то, что безопасность терапии АГ при использовании комбинации «новых» антигипертезивных средств была достоверно выше - вероятность развития новых случаев СД оказалась ниже на 30% в группе больных, получавших амлоди-пин и периндоприл.
Большая метаболическая безопасность комбинированной терапии с использованием «новых» антигипертен-зивных средств подтверждается также тем, что на фоне терапии атенололом и бендрофлуметиазидом уровень ХС ЛПВП и калия был достоверно ниже, а масса тела, концентрация ТГ, глюкозы и креатинина достоверно выше, чем при лечении АГ с помощью амлодипина и периндо-прила [1].
Все упомянутые различия оказались характерными не только для контингентов больных в целом, но и для отдельных их групп - больных, страдающих и не страдающих СД, курильщиков и некурящих, больных с нормальной и избыточной массой тела, пациентов старше и моложе 60 лет, мужчин и женщин, имеющих и не имеющих ГЛЖ [1], больных с наличием сосудистых осложнений в анамнезе и без них, пациентов с сохраненной и нарушенной функцией почек, лиц, имеющих и не имеющих проявления метаболического синдрома, т.е. полученный в ходе исследования эффект имеет системный характер и должен, по всей видимости, иметь универсальный механизм или механизмы объяснения.
В первую очередь это, конечно, объясняется статистически достоверной разницей в снижении АД. Однако достигнутое различие в 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу группы больных амлодипин/периндоприл может объяснить примерно только 4-8% снижения коронарного риска и 8-14% снижения риска инсультов [2]. В данном же исследовании уменьшение коронарного риска произошло на 13%, а фатальных и нефатальных инсультов - на 23%.
Дополнительной причиной того, что комбинация ам-лодипин/периндоприл оказала больший, чем можно бы-
эволюция
ПРОДОЛЖАЕТСЯ...
ло бы ожидать от разницы в степени снижения АД, клинический эффект в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО), может быть то, что комбинация БАБ и тиазидного диуретика оказывает менее благоприятное влияние на углеводный и жировой обмен. Специальный анализ (процедура регрессионного анализа по модели Кокса) подтвердил, что на разницу в развитии коронарных осложнений действительно повлияла меньшая концентрация ХС ЛПВП (30% вклад) в группе больных, получавших комбинацию атенолола с тиазид-ным диуретиком, тогда как для объяснения разницы в частоте развития инсультов большое значение (тоже примерно 30% вклад) имели все же различия в достигнутом уровне АД. И все-таки, по данным мультивариантного анализа с учетом вклада всех переменных (уровня АД, ЧСС, массы тела, биохимических параметров), различия по коронарным эпизодам могут быть объяснены только на 50%, а по инсультам - только на 40% [1]. Данные обстоятельства заставляют искать дополнительные объяснения эффективности комбинации амлодипина и пе-риндоприла в профилактике ССО.
В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2010, 4-й пересмотр) говорится, что большое прогностическое значение имеет АД в восходящей или центральной части аорты или центральное АД [2]. Центральное АД - это кровяное давление, измеренное на уровне аорты, которое отражает давление на основные органы - сердце, головной мозг и почки. Уровень АД, измеренный рутинно на плечевой артерии, отличается от уровня центрального (аортального) давления, которое обычно выше. Это связано с тем, что в артериальном русле наблюдаются сложные гемодинамические явления, приводящие к появлению так называемых отраженных пульсовых волн преимущественно от резистивных сосудов и их суммации с основной (прямой) пульсовой волной, возникающей при выбросе крови из сердца [2]. Сум-мация прямой и отраженных волн в фазу систолы приводит к формированию феномена аугментации (усиления) САД. Сумма прямой и отраженных волн отличается на разных сосудах, в результате АД (в первую очередь САД) отличается в различных магистральных сосудах и не совпадает с измеренным на плече [2]. Кроме упомянутого выше отличия центрального АД и давления в плечевой артерии, хорошо известно, что в норме САД на нижних конечностях превосходит плечевое на 5-20%. [2] Упожи-лых больных большой вклад в повышение АД в плечевой артерии относительно АД в аорте вносит повышение жесткости ее стенки [2].
В последние годы появились специальные методики (например, апланационная тонометрия лучевой или сонной артерии), которые позволяют исходя из количественной сфигмограммы и АД, измеренного на плече, рассчитывать центральное АД. В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ сказано, что это расчетное центральное АД в аорте может оказаться необходимым при оценке эффективности проводимой терапии и эти факты, несомненно, необходимо учитывать [2], хотя и подчеркивается необходимость расширения доказательной базы в отношении преимуществ расчетного центрального давления перед традиционным АД.
С практической точки зрения представляется интересным тот факт, что не все антигипертензивные средства, несмотря на снижение АД на плечевой артерии, способны повлиять на центральное АД [4, 5].
Субисследование CAFr (Conduit Artery Functional Endpoint), организованное в рамках программы ASCOT-BPLA, - крупнейшее исследование у пациентов с АГ, в котором оценивали снижение центрального (аортального) кровяного давления [6]. В исследование включали пациентов через 1 год после рандомизации, чтобы быть уверенными в том, что назначенные режимы лечения стабильны. Всего было включено 2073 пациента из 5 центров, при этом все больные к моменту включения в суб-
ПРЕСТАРИУМА5Ю
ПЕРИНДОПРИЛ АРГИНИН
Престариум А -
• I I,
î ' . . ■ , , а
. гарантия
* * . * • .
•доказанной
* . 4 • • , * ■
• -. * * эффективности
115054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3. тел.: (495) 937 07 ОЙ; факс: (495) 937 07 01 Per, номер: ЛСР-000257/08 от 29.01.2008
' SERVIER
Рис. 1. ASCOT: снижение САД и ДАД.
180160-
140 120 100 80 60
164-1 САД
атенолол±диуретик амлодипин±ИАПФ
163,9s
94,8 ДАД
94,5^"
Ср. различие 2,7
Ср. различие 1,9
137,7 136,1
79,2 77,4
Исходно 0,5 1 1,5
2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 Наблюдение, лет
Рис. 2. Амлодипин/периндоприл: эффективный контроль центрального АД.
Плечевое АД
т. 140 .
ст
т.
р м 135 -
м
АД, 130 -
е
ко с 125 -
е
ич
л то 120 -
ст
Си
Центральное(аортальное) АД
Различие -4,3 мм рт. ст.
1-1-1-г~
3 4 Время, лет
Рис. 3. ASCOT: амлодипн/периндоприл: превосходный контроль ночного САД.
145
140 -
135 -
30
25 .
120 -|
Ночное САД
Атенолол: среднее 125,32 мм рт. ст. Амлодипин: среднее 123,0 мм рт. ст. Среднее различие (95% ДИ)=-2,2(-3,4; -0,9) мм рт. ст. р=0,0008
ДАД=-2,2 мм рт. ст.
Лучший контроль ночного АД связан с улучшением выживаемости
"1-1-Г"
2 3 4 Время, лет
исследование достигли целевого уровня АД. По своим характеристикам они полностью соответствовали популяции ASCOT. Среднее АД составило 160/92 мм рт. ст., период наблюдения - 4 года. Центральное давление в аорте определяли расчетным путем с помощью метода аппла-национной тонометрии через посредство регистрации характеристик пульсовой волны лучевой артерии. Каждому больному в течение 3 лет в среднем было выполнено 3-4 измерения.
По итогам исследования выявлено, что САД на плечевой артерии не различалось в группе больных, получавших комбинацию амлодипина с периндоприлом и комбинацию атенолола с тиазидным диуретиком, а ДАД на плечевой артерии было высокодостоверно ниже у больных, получавших амлодипин и периндоприл (табл. 2, рис. 2).
В то же время, несмотря на отсутствие различий в уровне САД на плечевой артерии, систолическое и пульсовое АД в аорте было высокодостоверно ниже в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл [6].
Анализ кривой пульсовой волны показал, что прямая пульсовая волна, непосредственно обусловленная систолой левого желудочка, была значительно ниже в группе больных атенолол/диуретик, что было вызвано снижени-
ем величины сердечного выброса [6]. Однако у этих же пациентов амплитуда отраженной пульсовой волны и соответственно индекс аугментации (определяет соотношение величины отраженной и прямой пульсовой волны) за счет сохранения у них более высокого периферического сосудистого сопротивления были значительно выше, чем у больных, получавших амлодипин и периндоприл. Последний фактор и обусловил в конечном итоге более высокий уровень САД в аорте на фоне приема БАБ и диуретика, поскольку вклад усиленной и преждевременно возвращающейся пульсовой волны в формирование величины САД оказался более существенным, чем снижение прямой пульсовой волны. Одновременно по причине преждевременного возвращения отраженной пульсовой волны на фоне терапии атенололом и бенд-рофлуметиазидом происходило снижение ее вклада в формирование величины ДАД. Это в свою очередь способствовало увеличению пульсового АД в аорте [7].
Известно, что АК и ИАПФ обладают способностью существенно снижать скорость распространения пульсовой волны, причем это происходит за счет влияния на свойства самой сосудистой стенки. Особенно хорошо этот феномен доказан в отношении ИАПФ [7, 8] и чрезвычайно важно, что он имеет дозозависимый характер и в то же время не зависит от динамики уровня АД, то есть можно предположить, что ИАПФ и периндоприл, в частности, способны благоприятно воздействовать на упру-гоэластические свойства стенок крупных артерий [7, 8].
Комбинированная конечная точка в исследовании CAFE включала все сердечно-сосудистые события и процедуры реваскуляризации, а также развитие почечной недостаточности [6]. На фоне терапии амлодипином с периндопри-лом было обнаружено ее достоверное, на 16% большее снижение в сравнении с атенололом и бендрофлуметиази-дом. Регрессионный анализ Кокса показал, что эта разница была обусловлена влиянием четырех переменных центрального и периферического пульсового давления, индекса аугментации и величины прямой пульсовой волны. При этом наибольший вклад в формирование различия внес показатель центрального пульсового давления [6].
Следовательно, еще одним объяснением более высокой эффективности комбинации амлодипина с периндо-прилом в профилактике ССО является ее более значимое влияние на центральное давление.
Ранее в ряде исследований было обнаружено, что показатели суточного мониторирования АД (СМАД) служат более сильным предиктором развития поражения органов-мишеней по сравнению с уровнями АД, полученными в ходе рутинного измерения по Короткову, кроме того, исходное (до лечения) среднесуточное АД - самостоятельный независимый ФР развития ССО [9-18]. Так, например, в Office versus Ambulatory study выявлено, что уровень САД и ДАД по СМАД является не зависимым от результата рутинного измерения АД предиктором сердечно-сосудистой смертности [16]. Однако в абсолютном большинстве подобных исследований принимали участие пациенты, ранее не получавшие антигипертензив-ной терапии. В этой связи заслуживают особого внимания данные, полученные Veedecchia и соавт. [17]. Авторы обнаружили, что среди леченных пациентов с АГ уровни АД по СМАД также более тесно коррелируют с риском развития ССО и смертностью, как и у ранее нелеченных пациентов. Имеются малочисленные данные о корреляции между снижением среднесуточных уровней АД и уменьшением сердечно-сосудистого риска. Так, специальный субанализ исследования Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE) выявил достоверные различия между группами рамиприла и плацебо в уровнях АД согласно СМАД, в то время как достоверной разницы в снижении рутинного АД между группами не было [19]. И именно уровень АД по СМАД обусловливал достоверное различие в частоте неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в пользу рамиприла [19].
6
0
5
Рис. 4. Недостижение контроля ночного САД ассоциируется с более высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
100
95
90
85
100 _
95
90
85 -
80
САДкл<134 мм рт. ст. Ночное время АМб. САД<122 мм рт. ст. САДкл<134 мм рт. Ночное время АМб. САД>122 мм рт. ст. САДкл>134 мм рт. Ночное время АМб. САД<122 мм рт. ст. САДкл>134 мм рт. Ночное время АМб. САД>122 мм рт. ст.
80
САДкл<134 мм рт. Ночное время АМб. САД<122 мм рт. ст. САДкл<134 мм рт. Ночное время АМб. САД>122 мм рт. ст. САДкл>134 мм рт. Ночное время АМб. САД<122 мм рт. ст. САДкл>134 мм рт. Ночное время АМб. САД>122 мм рт. ст.
3
Время, годы
3
Время, годы
2
2
4
Учитывая эти данные, авторы исследования ASCOT предположили, что выявленные различия между двумя группами (амлодипин/периндоприл и атенолол/диуре-тик) в частоте ССО и смертности [1] может быть обусловлена различиями во влиянии препаратов на уровень АД по СМАД (среднесуточного, среднедневного и средненочно-го). С этой целью был проведен специальный субанализ исследования ASCOT (ASCOT ABPM substudy) [20]. СМАД в динамике (в среднем за период наблюдения 5,5 лет проведено 3,5 СМАД) было выполнено у 1905 больных среди всех пациентов, включенных в исследование ASCOT. Измерения АД выполняли на протяжении 24 ч через 30-минутные промежутки согласно рекомендациям Европейского общества по АГ [21], за дневные часы принимали время 09.00-21.00, за ночные - 01.00-06.00 [22]. Исходные характеристики пациентов, включенных в субанализ по СМАД, не отличались от общей популяции больных, принимавших участие в исследовании АSCOT [20].
Так же как и в исследовании ASCOT, среди подгруппы больных, включенных в данный субанализ, выявлены достоверные различия в снижении рутинного АД в пользу комбинации амлодипин/периндоприл по сравнению с комбинацией атенолол/диуретик (различия по САД составили -1,4 мм рт. ст., по ДАД - -1,1 мм рт. ст.) [20]. Самым же важным результатом данного субанализа стало то, что комбинация амлодипин/периндоприл достоверно превзошла другую комбинацию (атенолол/диуретик) в уменьшении уровня средненочного САД (на 2,2 мм рт. ст.) (рис. 3).
При этом специальный статистический анализ показал, что лучшие уровни выживаемости среди пациентов, получавших комбинацию амлодипин/периндоприл, в основном исследовании ASCOT связаны с более эффективным контролем ночного АД при применении данной комбинации. Те же закономерности выявлены для риска развития ССО, ИМ, и особенно инсульта [20]. Различия по уровням ночного АД коррелируют с достоверным снижением риска коронарных событий и инсульта [20].
В ASCOT ABPM substudy обнаружено, что подъем сред-неночного САД на 14 мм рт. ст. увеличивает риск ССО на 26%, а подъем среднесуточного САД на 11 мм рт. ст. - на 29% [20].
С практической точки зрения особый интерес представляют данные, представленные на рис. 4.
В обеих группах (амлодипин/периндоприл и атено-лол/диуретик) в зависимости от достигнутых уровней САД как по рутинному измерению, так и по уровню средненоч-ного САД пациентов разделили на 4 подгруппы. 1-ю подгруппу составили больные с идеальным контролем АД: уровень САД по Короткову составил у них менее 134 мм рт. ст. , а уровень средненочного САД - менее 122 мм рт. ст. Во 2-ю подгруппу вошли пациенты, у которых контроль АД согласно данным рутинного измерения также был идеален (менее 134 мм рт. ст.), однако средне-ночное САД оставалось высоким (122 мм рт. ст. и выше). В 3-й подгруппе, больные, напротив, имели уровень рутинного АД выше 134 мм рт. ст., а вот уровень средненочного САД у них составлял менее 122 мм рт. ст. И, наконец, в 4-й подгруппе контроль АД был недостаточным как согласно результатам рутинного измерения, так и данным СМАД (САД 134 мм рт. ст. и более, ночное САД 122 мм рт. ст. и более). Не удивительно, что самая худшая выживаемость и самая высокая частота осложнений была у пациентов в 4-й подгруппе, где согласно обоим методам измерения АД его контроль не был достигнут. Напротив, самая лучшая выживаемость и самая низкая частота сердечно-сосудистых событий обнаружены у больных с хорошим контролем рутинного АД и одновременным снижением средненочного САД менее 122 мм рт. ст. (1-я подгруппа). А вот если контроль АД согласно обычному измерению по Короткову был достигнут, но ночное САД оставалось повышенным (122 и более мм рт. ст.), риск ССО оставался высоким (2-я подгруппа), таким же, как и при недостигнутом контроле клинического АД (3-я подгруппа). Следовательно, в клинической практике после констатации целевых уровней АД согласно рутинному измерению, необходимо проведение СМАД для оценки уровня ночного САД. В случае если оно остается повышенным (122 мм рт. ст. и более), необходимо усиление антигипертензивной терапии [20].
Более важное значение уровня АД в ночное время по сравнению со среднедневными показателями как ФР развития ССО продемонстрировано было также в Dublin Outcome Study, в котором участвовали 5292 больных АГ. Согласно полученным результатам, повышенное ночное АД было самостоятельным прогностически неблагоприятным ФР независимо от исходных характеристик пациентов, уровня АД по данным рутинного измерения и уровня среднедневного АД по СМАД [10].
Таким образом, в данном субанализе исследования ASCOT было подтверждено прогностическое значение уровня ночного САД (но не дневного САД) как дополнительного (помимо уровня САД согласно рутинному измерению) прогностически неблагоприятного ФР ССО. Кроме того, доказана необходимость коррекции средненочного САД с целью минимизации сердечно-сосудистого риска. Выявлены преимущества комбинации амлодипин/перин-доприл в отношении снижения ночного АД по сравнению с комбинацией атенолол/тиазидный диуретик.
Почему комбинация амлодипина с периндоприлом оказалась более эффективной, чем комбинация атеноло-ла с тиазидным диуретиком в снижении ночного АД? Безусловно, это объясняется длительностью действия амло-дипина и периндоприла. По сути, периндоприл изначально был выбран среди других доступных ИАПФ для изучения в исследовании ASCOT-BPLA, поскольку он убедительно продемонстрировал 24-часовую антигипертен-зивную эффективность при приеме 1 раз в сутки [23]. Благодаря наибольшему соотношению клинической эффективности на плато и пике концентрации активного вещества в крови (от 75 до 100%), периндоприл обеспечивает синергетическую 24-часовую эффективность контроля АД при его добавлении к АК пролонгированного действия амлодипину (с индексом 87%) (рис. 5) [23].
Продолжительность действия амлодипина также как и периндоприла приближается к 30 ч [23]. Периндоприл и амлодипин обладают более высокими соотношениями «плато-пик», по сравнению с другими ИАПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина [23].
Очевидный успех комбинации амлодипина с периндо-прилом в исследовании ASCOT привел к созданию фиксированной комбинации этих препаратов. В России она называется Престанс, появилась в октябре 2010 г. Пре-станс имеет 2 показания - АГ и ИБС. Он выпускается в
4 вариантах соотношения доз, что, безусловно, очень удобно в реальной клинической практике: амлодипин
5 мг/периндоприл 5 мг, амлодипин 5 мг/периндоприл 10 мг, амлодипин 10 мг/периндоприл 5 мг, амлодипин 10 мг/периндоприл 10 мг. Широкое использование Пре-станса для лечения пациентов с АГ и/или ИБС позволит повысить эффективность контроля АД в течение суток и снизить заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе от ИМ и инсульта.
Литература
1. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentral randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российский рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3:5-26.
3. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialJHypertens 2001; 6:1139-47.
4. Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB et al. Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) Study Group: Effect of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy: Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) substudy. J Am Med Assoc 2002; 288: 1491-8.
5. London GM, Asmar RG, Rourke MF, Safar ME. REASON Project Investigators: Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol 2004; 43:92-9
6. Williams B, Lacy PS, Thom SM et al. The CAFrInvestigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure LoweringArm (ASCOT) Investigators, CAFr Steering Committee and Writing Committee. Circulation 2006; 113:1213-25.
7. Бойцов СА Исследование ASCOT как аргумент в борьбе
«нового» со «старым» и шаг к переоценке «системы ценностей». Cons. Med. 2006; 8 (8).
8. Tropeano A, Boutouyrie P, Pannier B et al. Brachial pressure-independent reduction in carotid stiffnes after long-term angiotensin-convertinge enzyme inhibition in diabetic hypertensives. Hypertension 2006; 48 (1): 80-6.
9. O'Brien E. Is the case for ABP as a routine investigation in clinical practice not overwhelming?Hypertension 2007; 50:284-6.
10. Dolan E, Stanton A, Thijs L, Hinedi K et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 2005; 46:156-61.
11. Perloff D, Sokolow M, Cowan R. The prognostic value of ABP blood pressure. JAMA 1983; 249: 2792-8.
12. Redon J, Campos C, Narciso ML, Rodicio JL et al. Prognostic value of ABP blood pressure monitoring in refractory hypertension: a prospective study. Hypertension 1998; 31: 712-8.
13. StaessenJ, ThijsL, FagardR, O'Brien E et al.for the systolic hypertension in Europe Trial Investigators. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. JAMA 1999; 282:539-46.
14. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K et al. Prediction of mortality by ABP blood pressure monitoring versus screening blood pressure measurements: a pilot study in Ohasama. J Hypertens 1997; 15: 357-64.
15. D Ohkubo T, Hozawa A, Nagai K, Kikuya M et al. Prediction of stroke by mortality by ambulatory blood pressure monitoring versus
Рис. 5. Эффективность в течение 24 ч (соотношение остаточный/пиковый эффект; TPR).
Престариум
Амлодипин Эналаприл
Квинаприл
Рамиприл
Лизиноприл
Лозартан
Ирбесартан
Валсартан
I I I
Время, ч 8 12 16
Physicians Desk Reference. NJ Medical Economics Company 2008.
50-60%
30-70%
Период высокого риска развития инсульта и ИМ
58-78%
50-60%
69-76%
20
24
4
8
screening blood pressure measurements in a general population: the Ohasama study. JHypertens 2000; 18: 847-54.
16. Clement DL, De Buyzere M, De Bacquer DA, de Leeuw PWet al. for the Office versus Ambulatory Blood Pressure (OvA) Study Investigators. Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension. N Engl J Med 2003; 348:207-15.
17. Verdecchia P, Reboldi G, Porcellati C, Schillaci G et al. Risk of cardiovascular disease in relation to achieved office and ambulatory blood pressure control in treated hypertensive subjects. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 878-85.
18. Verdecchia P, Angeli F, Cavallini C. Ambulatory blood pressure for cardiovascular risk stratification. Circulation 2007; 115:2091-3.
19. Svensson P, de Faire U, Sleight P, Yusuf S. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures. A HOPE sub-study. Hypertens 2001; 38: e28-e32.
20. Dolana E, Stantonb AV, Thomc S, Caulfieldd M et al on behalf of the ASCOT Investigators. Ambulatory blood pressure monitoring predicts cardiovascular events in treated hypertensive patients - an Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial substudy. J Hypertens 2009; 27 (4): 876-85.
21. O'Brien E, Asmar R, Beilin L, Imai Y et al. on behalf of the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertens 2003; 21: 821-48.
22. O'Brien E,Mee F, AtkinsN, O'Malley K. Accuracy of the SpaceLabs 90207 determined by the British Hypertension Society protocol. J Hypertens 1991; 9:573-423. Physicians Desk Reference. NJ: Medical Economics Company; 2008.
Значение микроальбуминурии
^ V V
у больных артериальной гипертензиеи и возможности ее лечения
И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова, Л.Г.Амбатьелло ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ
Резюме
В эпидемиологической программе МАГНИТ изучалась частота встречаемости микроальбуминурии (МАУ) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ).
Методы. Обследовано 5607 пациентов с АГ, из которых пригодными для анализа оказались 5311 (44% мужчин и 56% женщин) в возрасте 56,5+123 года и артериальным давлением (АД) 151,2+18.3/90,6+10,5 ммрт. ст. Индекс массы тела (ИМТ) составил 30,4+4,9 кг/м2, окружность талии (ОТ) 99,0+143 см. МАУ определялась с помощью тест-полосок. В зависимости от результатов обследования пациенты были разделены на группы: отсутствие МАУ, с МАУ (30-300 мг) и с протеинурией (альбуминурия >300 мг). Результаты. Распространенность МАУ и протеинурии у пациентов с АГ составила 59,9 и 6,8% соответственно. Антигипертензивную терапию получали 83,7% больных. Целевого уровня АД достигли 13,7%. Наличие МАУ коррелировало с сахарным диабетом типа 2 (г=0,20;р<0,001), величиной систолического и диастолическогоАД (г=0,20;р<0,001), ИМТ (г=0,29;р<0,001), ОТ (г=032;р<0,001) и абдоминальным ожирением (г=0,26;р<0,001).
Заключение. МАУ часто встречается у пациентов с АГ, и ее определение рекомендовано всем больным с повышенным АД, особенно при наличии избыточной массы тела и ожирения.
Ключевые слова: микроальбуминурия, артериальная гипертония, избыточный вес, ожирение.
Value of microalbuminuria in arterial hypertension patients and treatment possibilities
lE.Chazova, L.GRatova, L.GAmbatiello
Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation Summary
The aim ofMAGNIT epidemiology program was investigating the prevalence of microalbuminuria (MAU) in patients with arterial hypertension (AH).
Methods. We evaluated 5311 outpatients with AH, 44% of men, age 56,5+12.3 and blood pressure (BP) 151,2+18.3/90,6+10,5 mm Hg. Body mass index (BMI) was 30,4+4,9 kg/m2, waist circumference 99,0+143 cm. MAU was estimated using strip-test. Patients were categorized as MAU is absent, with MAU (30-300 mg) and proteinuria (albuminuria >300 mg).
Results. The prevalence of MAU and proteinuria in patients with AH was 59,9 and 6,8% respectively. Most of the patients (83,7%) received antihypertensive therapy. Target BP levels were achieved in 13,7% of patients. MAU was significantly associated with diabetes mellitus (r=0,20; p<0,001), systolic and diastolic BP (r=0,20;p<0,001), BMI (r=0,29;p<0,001), waist circumference (r=032;p<0,001) and abdominal obesity (r=0,26; p<0,001).
Conclusions. MAU is highly prevalent in patients with AH and MAU assessment is recommended to all patients with high BP, especially overweight and obese.
Key words: microalbuminuria, arterial hypertension, overweight, obesity
Сведения об авторах
Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. системных гипертензий, дир. Института клинической кардиологии им. АЛМясникова РКНПК Минздравсоцразвития РФ.
Ратова Людмила Геннадьевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ.
Амбатьелло Лали Гурамовна - канд. мед. наук, науч. сотр. отд. системных гипертензий ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ. E-mail: lali.ambatiello@mail.ru
Не вызывает сомнений, что артериальная гипер-тензия (АГ) вызывает прогрессирующее поражение почек вплоть до развития нефросклероза и терминальной почечной недостаточности (большинство новых случаев почечной недостаточности обусловлено диабетической нефропатией и гипертоническим нефро-ангиосклерозом). Развитие хронической почечной недостаточности как осложнения АГ связано как с эпидемиологическими и демографическими характеристиками (возраст, пол, тяжесть и длительность АГ, расовые и генетические факторы, сахарный диабет - СД, паренхиматозные заболевания почек), так и с внешними влияниями (диета, проводимая антигипертензивная терапия). При
этом частота связанных с АГ терминальных поражений почек неуклонно возрастает, и этот рост не имеет тенденции к замедлению в будущем [1]. Для оценки функционального состояния почек в клинической практике чаще всего применяется определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), однако ее снижение наблюдается только при уменьшении количества функционирующих нефронов и не может служить ранним маркером поражения почек, что стало предпосылкой к поиску более чувствительных методов. Несколько десятилетий назад было обнаружено, что у больных АГ наблюдается повышенная экскреция альбумина с мочой, которая коррелирует с уровнем артериального давления (АД) и уменьшается на
