CC BY
18
£Март2008г.
46. Perrin P., Joffret M. L., Zanetti C. etal.//Immunology. — 1988.—V. 177.— P. 199-209.
47. Playfair J. H. L., DeSousa J. B.//Clin. Exp. Immunol. — 1987,-V. 67.-P. 5-10.
48. Provinciali M., Di Stefano G., Colombo M. et al.// Mech. Aging Dev. — 1994. —V. 77. — P. 75-82.
49. Rajananthanan P., Attard G. S., Sheikh N. A., Morrow W. J.//Vaccine. — 1999.—V. 18. —№ 1-2.— P. 140-152.
50. Rao K. V. S., Nayak A. R.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1990. —V. 87. — P. 5519-5522.
51. Reddy D. N., Reddy P. G., Xue W. et al.//Vet. Immunol. - 1993. — V. 37. — P. 25-38.
52. SagaraT., Mori S., OhkawaraS. etal.//Immunology. — 1990.-V. 71. —P. 251-257.
53. Schijns V. E. C. J., Claassen I. Th. M. et al.//J. Gen. Virol. — 1994. — V. 75. — P 55-63.
54. Sin J.-I., Kim J. J., Boyer J. D. et al.//J. Viron. — 1999. —V. 73. — № 1. — P. 501-509.
55. Sjolander A., Bengtsson K. L., Morein B.//Vaccine. — 1997.—V. 15. — №9. - P. 1030-1038.
56. Souberbielle B. E., Knight B. C., Morrow W. J. et al.// GeneTher. — 1996. —V. 3. — № 10. — P. 853-858.
57. Staruch M. J., Wood D. D.//J. Immunol. — 1983. — V. 130. — P. 2191-2194.
58. Tarasov V. A., Filatov M. V., Kisliakova T. V. et al.// Hybridoma. — 1999. — V. 18. — № 1. — P. 99-102.
59. Xin K. Q., Hamajima K., Sasaki S. et al.// Immunology. — 1998. —V. 94. — № 3. — P. 438-444.
РОНКОЛЕЙКИН В ТЕРАПИИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ
1Володин Н. Н„ 1Дегтярева М. В2 Гордеев В. И3Тузанкина И. А.,4Смирнов М. Н., 2Бабаченко И, В 3Аболина 7". Б2Погорельчук В. В.,5Авдеева Ж. И1Ашиткова И. В2Золотарева С. А.
3Российский государственный медицинский университет, Москва; 2Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия; Юбластная детская клиническая больница № 1, Екатеринбург; 4 000 «БИ0ТЕХ», Санкт-Петербург;
Институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л. А. Тарасевича, Москва
Представлены результаты многоцентрового клинического испытания эффективности и безопасности терапии Ронколейкином® детей, больных гнойно-септическими заболеваниями. В исследовании участвовало 59 детей, среди которых преобладали пациенты первого года жизни (59,0%), в том числе, новорожденные — 42,6%, с неонатальным (ранним и поздним) и хирургическим сепсисом. Цитокинотерапия включала в себя 2 внутривенные капельные ин-фузии Ронколейкина® в возрастных дозах с интервалом 48 ч. Критерием для назначения и контроля эффективности иммунокоррекции являлась лимфопения (абсолютная и/или относительная). Ронколейкин® хорошо переносился детьми, включая глубоконедоношенных с массой тела 1000 г. Побочных эффектов не зарегистрировано. Использованная методика применения Ронколейкина® позволила снизить летальность у больных неонатальным сепсисом до 13,9% и повысить уровень 28-дневной выживаемости до 86,1%.
Ключевые слова: рекомбинантный интерлейкин-2; цитокинотерапия сепсиса; дети новорожденные и недоношенные; неонатальный и хирургический сепсис
В последние годы отмечается тенденция к росту числа детей, больных сепсисом. В РФ больные гнойно-септическими заболеваниями составляют 35-40% от числа детей, госпитализированных в хирургические отделения, при этом уровень летальности
Э
составляет от 30% до 80% [3]. В структуре смертности новорожденных и пациентов раннего возраста сепсис, как причина смерти, занимает 4-5-е места, при этом показатели летальности составляют 30-40% [6]. Летальность среди недоношенных детей, родившихся с
ПРЕПАРАТЫ
массой тела 1000-1500 г и перенесших инфекционно-септический процесс в неонатальном периоде, составляет от 23,8% до 60,0%, а среди детей с массой тела менее 1000 г —68% [2].
Особенностью иммунного ответа у детей раннего возраста является низкий синтез интерлейкина-2 (ИЛ-2), обусловливающий девиацию иммунного ответа в сторону Т-хелперного 2 типа; сниженная антителозависимая цитотоксичность Т-лимфоцитов (Лф)-киллеров и натуральных киллеров (NK); низкая бактерицидная и фагоцитарная активность эффекторных клеток, низкая концентрация иммуноглобулинов А и М [8]. Этим объясняется склонность к генерализации и хроническому течению инфекционного процесса у детей раннего возраста.
В основе развития и прогрессирования сепсиса с множественными органными и системными дисфункциями лежит несбалансированность системного воспалительного (SIRS) и системного противовоспалительного ответов (CARS) [9]. У больных с гнойно-воспалительными очагами это объясняется угнетением выработки ИЛ-2, играющего ключевую роль в регуляции цитокинового баланса и клеточного иммунитета, под действием супрес-сирующих факторов макрофагального происхождения. Чрезмерная выраженность CARS может индуцировать развитие глубокой иммуносупрессии («иммунопара-лича»), что приводит к полной неспособности организма противостоять бактериальной агрессии. Клиническими проявлениями выраженной иммуносупрессии при сепсисе являются хронизация или диссеминация инфекции, присоединение нозокомиальной или развитие микстин-фекции, нарушение процессов репарации.
К факторам, способствующим низкому синтезу ИЛ-2 у детей первого месяца жизни, относятся внутриутробное инфицирование, пренатальная гипоксия, травмати-зация в родах [2]. На фоне возрастных иммунологических особенностей иммунного ответа у новорожденных и детей раннего возраста отмечается склонность к генерализации реакций организма на чрезмерное воздействие повреждающих факторов, в частности, инфекции, поэтому сепсис у них протекает с полиорганной недостаточностью (ПОИ).
Рост частоты гнойно-септических заболеваний у детей связан с рядом неблагоприятно воздействующих на иммунную систему факторов: экологических, психоэмоциональных, широким распространением инвазивных методов диагностики и лечения, наркомании у подростков, увеличением числа внутриутробно инфицированных новорожденных, а также появлением новых технологий, способствующих выхаживанию детей с низкими гестаци-онным возрастом и массой тела. Это обусловливает медико-социальную значимость проблемы совершенствования терапии сепсиса и гнойно-септических заболеваний.
У взрослых в комплексной терапии сепсиса и гнойно-воспалительных заболеваний с успехом применяют препарат рекомбинантного ИЛ-2 человека — Ронко-лейкин® (Рл®) производства ООО «БИОТЕХ», Санкт-Петербург [1, 4, 5].
Цель работы — оценить эффективность и безопасность иммунотерапии Рл® детей, больных гнойно-септическими заболеваниями.
Исследования проводили на основании разрешения на проведение клинических испытаний № 290 от 26.07.2004 г. Федеральной службы по надзору в сфере
здравоохранения и социального развития министерства здравоохранения и социального развития РФ и решения Комитета МИБП от 26.06.2003.
Материалы и методы
Рл® — дрожжевой рекомбинантный ИЛ-2 человека — представляет собой одноцепочечный гликопротеин с м.м. 15 300 ± 200 Да, включающий 133 аминокислотных остатков, идентичный по составу и последовательности определяемых аминокислот природному ИЛ-2 [4]. Рл®, созданный лабораторией биохимической генетики Санкт-Петербургского Государственного университета в 1989 г. и зарегистрированный в России в 1995 г., широко применяется в 157 городах 60 регионов России и в 6 странах СНГ Рл® (регистрационное удостоверение № 000122/01-2000) — лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-2 человека (рчИЛ-2), выделенного и очищенного из клеток дрожжей Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-2.
Под наблюдением в трех научно-исследовательских центрах находились 59 больных детей в возрасте от 0 до 17 лет. В исследование были включены дети всех возрастных групп, однако преобладали пациенты первого года жизни (59,0%), из которых новорожденные составляли 42,6%. Изучение структуры заболеваний пациентов с учетом их возраста показало, что диагноз «сепсис» существенно чаще регистрировали у детей первого полугодия жизни (30 из 36 случаев), у 10 из которых отмечали неонатальный сепсис (ранний и поздний) и у 16 — хирургический сепсис. Исследование проведено на следующих клинических базах — РГМУ (отделение патологии новорожденных Детской больницы № 13 им. Н. Ф. Филатова, Москва); СПбГПМА (отделения хирургической и соматической реанимации); Областной детской больницы № 1, Екатеринбург.
Критериями включения пациентов в исследование являлись:
• возраст — от 0 до 17 лет;
• завершенное хирургическое лечение в объеме неотложных и срочных оперативных вмешательств;
• тяжелые формы гнойно-септических заболеваний органов брюшной полости, грудной полости, мягких тканей, осложненные сепсисом;
• ожоговый сепсис;
• неонатальный сепсис;
• наличие у пациента абсолютной или относительной лимфопении.
Цитокинотерапия включала в себя 2 внутривенные инфузии Рл® в возрастных дозах с интервалом 48 ч. Препарат разводили в стерильном физиологическом растворе натрия хлорида и вводили в/в капельно в течение 4-6 ч при объеме вводимой жидкости 200 мл и более. У новорожденных препарат вводили в течение 3-4 ч.
В зависимости от возраста детей (согласно инструкции) использовали следующие дозы препарата: от 0 до 1 мес. — 100 тыс. МЕ в 30-50 мл физиологического раствора; от 1 мес. до 1 г. — 125 тыс. МЕ в 100 мл; от 1 г. до 7 лет — 250 тыс. МЕ в 200 мл; старше 7 лет — 500 тыс. МЕ в 200 мл; старше 14 лет — 500 тыс. МЕ в 400 мл физиологического раствора.
€
£Март 2008 г.
Основным показателем эффективности лечения считали отсутствие летального исхода в течение 28 дн. после окончания цитокинотерапии.
В качестве дополнительных критериев эффективности лечения оценивали динамику следующих показателей:
• уменьшение клинико-лабораторных показателей эндотоксикоза — снижение температуры тела, стабилизация гемодинамики (артериального давления, частоты сердечных сокращений, диуреза);
• эволюция первичного очага инфекции;
• нормализация показателей крови (абсолютного числа лейкоцитов, Лф, лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ);
• эволюция показателей клеточного иммунитета.
ватную антибиотикотерапию (в течение 24 ч от момента проведения операции или постановки диагноза), своевременную респираторную поддержку, использование лекарственных средств сосудистой и инотроп-ной поддержки, коррекцию гиповолемии, искусственную нутритивную поддержку. При развитии ПОН пациентам внутривенно вводили глюкокортикостеро-идные гормоны до купирования синдрома.
Для статистического анализа использовались методы вариационной статистики: параметрические — критерий Стъюдента, непараметрические — Манна-Вил-коксона-Уитни, «хи-квадрат», с применением пакета прикладных программ ЭТАПЗТЮА 6.0. Во всех видах статистического анализа различия считались значимыми при достигнутом уровне р < 0,05.
Иммунологическое обследование включало в себя фенотипирование Лф методом проточной цитометрии.
В качестве критериев безопасности оценивали динамику клинических, биохимических, иммунологических показателей крови, тяжести состояния пациента, частоту нежелательных и побочных явлений, связанных с лечением.
Анализ клинико-лабораторных показателей эффективности терапии сепсиса с включением Рл® проводили в двух возрастных группах: 1 группа — 36 больных первого года жизни и 2 группа — 23 пациента старше двух лет.
1 группа включала детей в возрасте от 6 сут. до 4,5 мес. жизни. Все находились в тяжелом состоянии с признаками ПОН, 74,3% были новорожденными, из них недоношенными 1 степени — 6 чел., 2 степени — 11 чел., 3 степени — 5 чел. Масса тела больных детей составляла от 1165 до 7600 г, при этом из них массу 1500 г и менее имели 19% (7 чел.). Тяжелую перинатальную асфиксию с оценкой при рождении по шкале Апгар 5 баллов регистрировали у 36% пациентов; внутриутробное инфицирование с пороками развития — у 52,8%, по поводу которых им проводили от одного до 3 оперативных пособий. У 17 больных 1 группы (47,2%) выявлена бактериемия. 94,4% пациентов были зависимы от искусственной вентиляции легких (ИВЛ), из них 86,1 % — более 5 сут., в том числе, один ребенок с пороком развития диафрагмы, весь период наблюдения — более 10 мес. У всех детей отмечали абсолютную и относительную лимфопению.
2 группа включала больных гнойно-воспалительными заболеваниями с осложненным течением, но без развития ПОН в возрасте от 2 до 16 лет, с массой тела от 12 кг до 60 кг. Сепсис диагностирован у 5 больных (21,7%). Бактериемия выявлена только у 1 больного сепсисом 14 лет (4,3%). Необходимость проведения ИВЛ возникала у 5 больных, причем, только у троих (13%) — более 5 сут. В отличие от пациентов 1 группы отмечали синдром лихорадки у 20 из 23 больных, в том числе, субфебриль-ную — у 73,9% детей, фебрильную — у 13%. Оперативные вмешательства до назначения Рл® проведены у 20 детей (87%), из них 47,8% — полостные.
Основываясь на развитии лимфопении, как одного из основных критериев назначения Рл®, большинству больных 1 -й группы препарат вводили в поздние сроки (в среднем, на 28 сут., в отличие от пациентов 2-й группы (9 суг.).
Проводимая пациентам терапия включала хирургическую санацию инфекционного очага, раннюю адек-
э
Результаты и обсуждение_
Анализ результатов комплексной, с включением Рл®, терапии детей, больных сепсисом, выявил наличие ее эффективности по показателю положительного исхода у 54 детей (91,5%), выживших в течение 28 сут. после курса терапии. Умерли 5 новорожденных детей с проявлениями ПОН, из которых 3 были глубоконедоношенными и 4 имели множественные пороки развития, свидетельствующие о высокой вероятности внутриутробного инфицирования. У всех погибших больных прогнозируемый риск развития летального исхода составлял 85-100%.
У всех выживших детей отмечали положительную динамику клинико-лабораторных показателей, свидетельствующих об уменьшении интоксикации к 2-5 сут. от начала применения Рл®, а именно нормализацию повышенной температуры тела, уменьшение шокового индекса, высоко достоверное снижение выраженности тахикардии (р < 0,001) в обеих группах. Важно, что наиболее существенные и достоверные различия у пациентов разных групп проявились в положительной динамике наиболее измененных показателей. Например, достоверное снижение температуры тела (р < 0,01), уменьшение шокового индекса (р < 0,01) и достоверное повышение уровня общего белка крови в динамике
Рис. 7.
Частота лихорадки у больных 2-й группы в различные периоды наблюдения
БИО
ЕПАРАТЫ
(р < 0,01) выявлены у детей старшей возрастной группы. Важным фактором, подтверждающим уменьшение интоксикационного синдрома, является достоверное снижение числа больных 2-й группы с синдромом лихорадки (х2= 10,7; р< 0,01 — рис. 1).
У детей 1-й группы изменения соответствующих показателей были однонаправлены, однако, недостоверны из-за отсутствия у большинства новорожденных лихорадки, более низких темпов восстановления белково-синтетической функции печени и снижения шокового индекса вследствие большей тяжести состояния.
Важным критерием эффективности терапии Рл® является динамика гематологических показателей пациентов до и после курса его введения (табл. 1).
Из табл. 1 видно, что у больных обеих групп гематологические изменения после двух введений Рл® были однонаправлены и соответствовали ожидаемым эффектам. Так, независимо от возраста, тяжести состояния, сроков проведения курса терапии у наблюдаемых пациентов выявлено достоверное повышение относительного и абсолютного количества Лф. Достоверное снижение палочкоядерного сдвига влево и ЛИИ в обеих группах больных отражает быстрое уменьшение воспалительного процесса, также наблюдаемое в обеих группах. Другие изменения также в большинстве случаев однонаправлены, но с большей достоверностью меняются у больных тяжелым сепсисом из 1 группы. Модулирующее влияние препарата проявляется в динамике показателей лейкоцитов: у детей 1 группы их
число, исходно низкое, растет, отражая активизацию иммунного ответа. У пациентов 2-й группы, у которых до введения Рл® отмечали лейкоцитоз, число лейкоцитов приближается к норме.
Иммунологический ответ пациентов обеих групп на терапию Рл® отражает биологическое действие природного ИЛ-2, являющегося фактором роста и дифферен-цировки Т-Лф-хелперов (~1?|). Ген ИЛ-2, расположенный на 4 хромосоме, экспрессируется только при активации Т-Лф на фоне стимуляции их антигенами (АГ) или неспецифическими митогенами и в присутствии ИЛ-1. ИЛ-2 синтезируется преимущественно ТИ 1 типа. Действует ИЛ-2, связываясь со специфическими рецепторами (С025+), которые находятся на Т-, В-, ЬЖ-клетках. Для синтеза рецептора (ИЛ-2Р) также необходимы дополнительные антигенные или митогенные стимулы, покоящиеся же Т-Лф не способны связываться с ИЛ-2И. Синтез ИЛ-2 начинается через 4-5 ч после стимуляции, достигая максимума к 18-24 ч, затем снижается, в том числе, вследствие связывания с фракцией растворимого рецептора [4]. Синтез и репрессия системы ИЛ-2 — ИЛ-2Я включены в сложнейшую сеть регуляторных механизмов, обеспечивающих координацию работы иммунной системы. ИЛ-2 обеспечивает активацию клональной пролиферации и дифференцировки Т- и В-Лф; усиление эффекторного потенциала цитотоксических Т-Лф (С08+) и ЫК-клеток; а также усиление функциональной активности мононуклеарных фагоцитов и антигенпре-зентирующих клеток; увеличение синтеза плазматичес-
Показатели гемограммы детей, получавших терапию Ронколейкином® ( х, 99,5% ДИ)
1 группа
Таблица 1
2 группа
Показатели До курса Рл® (1) После курса Рл® (2) До курса Рл® (3) После курса Рл® (4)
X ди д: ДИ X ДИ д: ди
Лейкоциты, кл/ммЗ п= 11,66 32 9,38-13,93 14,59* 32 11,99-17,20 13,43 23 11,06-15,81 11,66 22 9,8-13,53
Лимфоциты, % п= 22,13 32 17,83-26,42 35,26*** 31 28,83-41,68 18,01 23 13,27-22,75 26,43* 22 20,44-32,41
Лейкоциты, кл/ммЗ п= 1,97 32 1,67-2,26 ' 32 3,78-5,2 2,04 23 1,59-2,49 2,75* 23 2,22-3,28
Нейтрофилы, % п= 64,25 32 59,32-69,18 51,00*** 32 44,19-57,81 72,22 23 66,29-78,15 66,28 23 59,57-73,00
Нейтрофилы, кл/ммЗ п= 7,79 32 5,89-9,69 8,20 32 5,93-10,48 10,22 23 7,91-12,53 7,81 23 6,05-9,57
Палочкоядерные нейтрофилы, % п= 5,53 32 2,84-8,33 2,75* 32 1,41-4,10 5,26 23 3,19-7,33 2,65* 23 1,32-3,99
Палочкоядерн нейтрофилы, кл/ммЗ п= 0,75 32 0,26-1,24 0,51 32 0,23-0,79 0,88 23 0,52-1,24 0,40 23 0,08-0,71
ЛИИ п= 1,13 32 0,55-1,72 0,66** 32 0,25-1,07 4,44 23 2,87-6,02 2,83* 23 2,07-3,59
Тромбоциты, кл/ммЗ п= 212,47 30 177,64-247,30 287,26** 30 243,56331,00 303,26 23 235,22371,30 366,09 23 281,40-450,77
СОЭ п= 8,2 31 4,73-11,66 9,26 31 6,25-12,26 29,33 18 21,08-37,59 24,25 20 16,47-32,03
Примечание: *р < 0,05; **р <0,01; ***р < 0,001 — по сравнению с показателем до курса Ронколейкина® в каждой группе.
£Март2008г.
Таблица 2
Субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных, получавших терапию Ронколейкином® ( х, 99,5% ДИ)
1 группа
2 группа
Показатели X ДИ X ДИ X ДИ д: ДИ
СИЗ+, % п= 61,5 24 54,50-68,50 65,35 23 59,01-71,68 68,33 21 64,4472,23 73,90** 21 69,86-77,95
СЭЗ+, кл/ммЗ п= 2,00 24 1,47-2,53 2 79** '23 2,08-3,50 1,42 21 1,02-1,81 1,84 20 1,36-2,33
СЭ4+, % п= 41,28 25 36,17-46,39 44,26* 27 39,74—48,77 42,81 21 38,32-47,30 44,48 21 1,09-47,87
4СЭ4+, кл/ммЗ п= 1,36 25 1,03-1,69 1,97*** 27 1,57-2,38 0,90 21 0,63-1,17 1,08 20 0,81-1,35
СЭ8+, % п= 20,8 25 17,15-24,4 22,26 27 18,91-25,61 24,00 21 20,93-27,07 26,67 21 23,75-29,58
СБ8+, кл/ммЗ п= 0,68 25 0,43-0,94 0,99* 27 0,74-1,24 0,48 21 0,35-0,61 0,69 20 0,47-0,91
С04+/СБ8+ п= 2,32 25 1,91-2,73 2,19 27 1,92-2,45 1,96 22 1,61-2,31 1,76 21 1,52-2,00
С020+, % п= 20,3 20 13,36-27,24 16,32* 19 10,00-22,63 17,00 21 13,70-20,30 11,81* 21 9,00-14,62
СЭ20+, кл/ммЗ п= 0,55 20 0,23-0,87 0,66 19 0,27-1,05 0,31 21 0,22-0,40 0,27 20 0,19-0,35
Примечание: *р < 0,05; **р < 0,01; ***р < 0,001 — по сравнению с показателем до курса Ронколейкина® в каждой группе.
кими клетками специфических иммуноглобулинов большинства изотипов наряду с уменьшением апоптоза мо-нонуклеаров и нейтрофилов. Кроме того, связываясь со своим рецептором на Т- и В-Лф, ИЛ-2 опосредованно вызывает синтез других цитокинов, осуществляя регуляцию взаимодействия иммунной, нервной, эндокринной и кроветворной систем.
В табл. 2 представлена динамика показателей клеточного иммунитета у наблюдаемых больных до и после курса цитокинотерапии.
Показано, что в ответ на введение Рл® у детей обеих групп регистрировали рост относительных и абсолютных показателей СОЗ+, С04+, С08+-Т-Лф, и достоверное снижение относительного числа С020+В-Лф, что отражает развитие Т-клеточного иммунного ответа по 1 типу. Различия в степени достоверности изменений указанных показателей, вероятно, обусловлены меньшим количеством детей во 2-й группе. Существенно, что выявленные у наблюдаемых больных иммунологические эффекты Рл® соответствовали эффектам, описанным у взрослых.
На 29 сутки
После терапии
До терапии I*®
Рис. 2.
Распределение детей 1-й группы в зависимости от наличия бактериемии в различные периоды наблюдения
ш
чЛ Г5 ¡ж
шш г. ¿Ух, V ВШ Шб ж у? V. КХХ55>
к у'о^ 5§лл ■¿V
- ' ' ,.....
10
15
20
25
30
35 40
Кол-во человек
■ Бактериемия
] Кровь стерильна
э
о
5
БИО
ОРЕПАРАТЫ
На 29 сутки 10%
После терапии R®
До терапии
90%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%
■ Высев из аспирата
Рис. 3.
Частота высева из аспирационной жидкости у детей 1-й группы в различные периоды наблюдения.
Важными критериями клинической эффективности Рл® являются быстрая санация биологических жидкостей, в том числе, крови и аспирационной жидкости, а также влияние иммунотерапии на зависимость пациентов от ИВЛ.
При использовании критерия выявлены высоко достоверные различия в распределении больных 1-й группы в различные периоды наблюдения по показателям бактериемии (%2 = 19,7; р < 0,001) и наличию высева из аспирационной жидкости (х2 = 9,3; р < 0,01). Графическое отражение выявленных закономерностей представлено на рис. 2, 3.
Показателем положительной динамики состояния больных сепсисом детей является уменьшение зависимости от ИВЛ. При использовании критерия выявлены высоко достоверные различия в распределении больных по их зависимости от ИВЛ (%2 = 22,3; р < 0,001). Из рис. 4 видно, что после курса терапии Рл® количество больных, находившихся на искусственной вентиляции легких, достоверно уменьшилось с 17 чел. (61,1%) до 10(27,8%). На 29 сут. после курса терапии ИВЛ получал лишь один ребенок с пороком развития диафрагмы.
Описанные клинико-лабораторные показатели соответствует критериям эффективности терапии неона-тального сепсиса [7, 10].
По данным проведенных исследований Рл® хорошо переносился детьми, включая глубоконедоношенных с массой тела 1000 г. Побочных эффектов не зарегистрировано.
Опыт многоцентрового клинического испытания эффективности и безопасности применения Рл® в комплексной терапии детей, больных сепсисом и гнойно-воспалительными заболеваниями, показал эффективность и безопасность применения препарата у детей, начиная с первых дней жизни. В исследование были включены не только новорожденные, но и глубоконедоношенные дети, родившиеся с массой тела менее 1000 г на мо-
мент включения в Протокол исследования, имевших массу тела менее 1500 г.
Сопоставление исходов заболевания у детей наблюдаемой группы с литературными данными, представляющими показатели летальности от сепсиса новорожденных, в том числе, внутриутробно инфицированных, получавших современную антибактериальную и патогенетическую терапию, позволяет положительно оценить эффективность Рл®. По данным В. А. Сергеевой [7], летальность доношенных новорожденных, переносивших сепсис на фоне внутриутробной инфекции, составляла 44,7%; летальность среди глубоконедоношенных детей, родившихся с массой тела 1000-1500 г. — от 23,8% до 60,0%, а среди детей с массой тела менее 1000 г — 68% [7, 10]. В группе пациентов первых месяцев жизни, получавших Рл®, 74,3% детей в которой были новорожденными, втом числе, 61,1% — недоношенными, пока-
70 60 50 40 30 -20 10
До терапии К® После терапии На 29 сутки
а Зависимость от ИВЛ
Рис. 4.
Частота применения ИВЛ у детей 1-й группы в различные периоды наблюдения
(В
QMapr 2008 г.
затель летальности был 13,9%. У всех умерших больных прогнозируемый риск развития летального исхода составлял 85-100%.
Таким образом, проведенные многоцентровые клинические испытания свидетельствуют об эффективности и безопасности применения отечественного препарата Рл® у детей, больных сепсисом, в том числе, неонатальным, а также гнойно-воспалительными заболеваниями. Использованная в настоящем исследовании методика применения Рл® позволила снизить летальность у больных неонатальным сепсисом и повысить уровень 28-дневной выживаемости до 86,1 %.
Иммунокоррекция с использованием препарата Рл® может быть рекомендована как компонент комплексной этиопатогенетической терапии детей, больных сепсисом и локальными гнойно-воспалительными заболеваниями в случаях их осложненного течения или неблагоприятного преморбидного фона пациентов, предполагающего иммуносупрессию, в том числе, при внутриутробном инфицировании детей первого года жизни и наличии хронических заболеваний у детей старшего возраста.
Применение Рл® патогенетически обосновано для профилактики развития сепсиса у недоношенных и внутриутробно инфицированных детей. При отсутствии лабораторного подтверждения и верификации внутриутробной инфекции целесообразно применение Рл® в предоперационном периоде при коррекции врожден-
ных пороков развития, часто ассоциированных с внутриутробным инфицированием.
Критерием для назначения и контроля эффективности иммунокоррекции может являться лимфопения (абсолютная и/или относительная) и ее динамика в ходе лечения.
Литература
1. Гринев М. В., Громов М. И., Комраков В. Е.// СПб.-М., 2001. — 315с.
2. Иванов Д. И.//Автореф. дис... док. мед. наук. — СПб., 2002. — 48 с.
3. Исаков Ю. Ф., Белобородова Н. В.//М.: Издат. Мокеев, 2001. —369 с.
4. Козлов В. К.//СПб: Диалект, 2006. — 304 с.
5. КостюченкоА. Л.//СП6: Изд. СПбГУ, 2000. — 11 с.
6. Самсыгина Г. A.//Consilium medicum. — 2003. — Т. 5. — № 9.
7. Сергеева В. А.//Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Курск, 2004. — 23 с.
8. Справочник по иммунотерапии для практического врача/Под ред. А. С. Симбирцева. — СПб., Диалог, 2002. — 479 с.
9. Bone R. C.//Crit. Care Med. — 1996. — V. 24. — P. 1125-1129.
10. Watson R. S., Carcillo J. A., Linde-Zwirble W. Т., Clermont G., Lidicker J., Angus D. C.//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — V. 167. — P. 695-701.
Э
