CC BY
59|(CC)]BY-NC-SA 4.0Î1 ОБЗОР
Роли активных форм витамина D в поддержке систем врожденного иммунитета и снижении избыточного воспаления при COVID-19
О.А. Громова™'2, И.Ю. Торшин1,2, А.Г. Чучалин3, Е.Н. Кожевникова4, С.И. Малявская2
'ФИЦ «Информатика и управление» Российской академии наук, Москва, Россия;
2ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, Архангельск, Россия;
3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
4ФГБНУ «Научно-исследовательский институт обшей патологии и патофизиологии», Москва, Россия Аннотация
Сниженная обеспеченность микронутриентом витамином D приводит к более тяжелому течению коронавирусной инфекции (COVID-19). Недостаточность витамина D сочетается с понижением врожденного противовирусного иммунитета и избыточным воспалением. Дотации витамина D стимулируют синтез антибактериальных пептидов, они важны для ослабления цитокинового шторма, снижения избыточного острого и хронического воспаления, а также для компенсации хронических коморбидных патологий. Активные формы витамина D (альфакальцидол и др.) приобретают особое значение для компенсации недостаточности витамина D у пожилых пациентов, а также лиц с эндокринно-иммунной дисфункцией, саркопенией, хронической почечной недостаточностью (при которой нарушается метаболизм витамина D в почках).
Ключевые слова: COVID-19, противовирусный иммунитет, микронутриенты, альфакальцидол
Для цитирования: Громова О.А., Торшин И.Ю., Чучалин А.Г., Кожевникова Е.Н., Малявская С.И. Роли активных форм витамина D в поддержке систем врожденного иммунитета и снижении избыточного воспаления при COVID-19. Терапевтический архив. 2021; 93 (8): 948-953. DOI: 10.26442/00403660.2021.08.200918
_REVIEW
Roles of active forms of vitamin D in supporting innate immune systems and in reducing excess inflammation in COVID-19
Olga A. GromovaH1,2, Ivan lu. Torshin1,2, Alexander G. Chuchalin3, Elena N. Kozhevnikova4, Svetlana I. Malyavskaya2
'Computer Science and Control, Moscow, Russia; 2Northern State Medical University, Arkhangelsk, Russia; 3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; 4Institute of General Pathology and Pathophysiology, Moscow, Russia
Abstract
A reduced supply of micronutrient vitamin D leads to a more severe course of coronavirus infection (COVID-19). Vitamin D deficiency is combined with a decrease in innate antiviral immunity and excess of inflammation. Vitamin D supplementation stimulates the synthesis of antibacterial peptides and is important for weakening the cytokine storm, reducing excessive acute and chronic inflammation, and also for compensating for chronic comorbid pathologies. Active forms of vitamin D (alfacalcidol, etc.) are of particular importance for compensating for vitamin D deficiency in elderly patients, endocrine-immune dysfunction, sarcopenia, chronic renal failure (in which the metabolism of vitamin D in the kidneys is disturbed).
Keywords: COVID-19, antiviral immunity, micronutrients, alfacalcidol
For citation: Gromova OA, Torshin IIu, Chuchalin AG, Kozhevnikova EN, Malyavskaya SI. Roles of active forms of vitamin D in supporting innate immune systems and in reducing excess inflammation in COVID-19. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh). 2021; 93 (8): 948-953. DOI: 10.26442/00403660.2021.08.200918
Информация об авторах / Information about the authors
^Громова Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. sOlga A. Gromova. E-mail: [email protected]; сотр., науч. рук. Института фармакоинформатики ФИЦ ИУ, ORCID: 0000-0002-7663-710X вед. науч. сотр. НИЦ ФГБОУ ВО СГМУ. Тел.: +7(916)108-09-03; e-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-7663-710X
Торшин Иван Юрьевич - канд. физ.-мат. наук, канд. хим. наук, ст. Ivan Iu. Torshin. ORCID: 0000-0002-2659-7998 науч. сотр. Института фармакоинформатики ФИЦ ИУ, вед. науч. сотр. НИЦ ФГБОУ ВО СГМУ. ORCID: 0000-0002-2659-7998
Чучалин Александр Григорьевич - акад. РАН, зав. каф. госпи- Alexander G. Chuchalin. ORCID: 0000-0002-5070-5450 тальной терапии педиатрического фак-та ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», пульмонолог. ORCID: 0000-0002-5070-5450
Кожевникова Елена Николаевна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр., Elena N. Kozhevnikova. ORCID: 0000-0002-5965-5592 и.о. рук. научно-аналитического отд. ФГБНУ НИИОПП. ORCID: 0000-0002-5965-5592
Малявская Светлана Ивановна - д-р мед. наук, проф., проректор Svetlana I. Malyavskaya. ORCID: 0000-0003-2521-0824 по научной работе ФГБОУ ВО СГМУ. ORCID: 0000-0003-2521-0824
Введение
Инфекция СОУГО-19 протекает тяжелее при нарушениях профиля свертываемости крови [1], на фоне воспаления (интерлейкин - ГЬ-6, С-реактивный белок - СРБ, ферритин, IL-2R, ГЬ-6, фактор некроза опухоли а - ФНО-а) [2], лимфо-пении, ожирения, лактатацидоза [3], артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД) 2-го типа, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, цере-броваскулярной патологии, поражений печени [4]. И наоборот, острое воспаление, провоцируемое вирусом SARS-CoV-2, стимулирует развитие полиорганной патологии [5].
Перечисленные хронические патологии и избыточное острое воспаление при СОУГО-19, приводящее к повреждениям органов, ассоциированы с недостаточностью витамина D. Повышение обеспеченности витамином D способствует снижению маркеров воспаления и профилактике СД 2-го типа, ИБС, АГ [6]. Дефицит витамина D [25(ОНЮ3<20 нг/мл] ассоциирован с 4-кратным риском смертности пациентов с корона-вирусной инфекцией [7]. Достаточные уровни 25(ОЩЭ3 (более 30 нг/мл), наоборот, снижают риск тяжелого течения COVЮ-19 [8], риск поступления пациентов с пневмонией в реанимацию (в 3 раза) и риск перевода таких лиц на искусственную вентиляцию легких (в 11 раз) [9].
Систематический компьютерный анализ массива публикаций имеющейся научной литературы по коронавирусам позволил получить «карту» молекулярной патофизиологии COVID-19, включающей 49 молекулярных механизмов. Анализ полученной «карты» указал на существование двух четко отделяемых кластеров молекулярных механизмов, связанных с:
1) формированием цитокинового шторма;
2) патофизиологией коморбидных состояний.
Проведенный анализ указал на взаимосвязь молекулярных механизмов патогенеза COVID-19 с недостаточной обеспеченностью организма пациента определенными микронутриентами (цинк, магний, омега-3-полиненасы-щенные жирные кислоты, фолаты, витамины А, РР, В1, С) и в том числе витамином D [10].
Следует подчеркнуть, что наличие полиорганной патологии при СОУГО-19 может нарушать метаболизм витамина D. В норме основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках (рис. 1). Витамин D поступает в организм в виде провитамина холекальциферола, который также может частично синтезироваться в коже под действием ультрафиолетового облучения (УФО) спектра В. В печени холекальциферол (витамин D3) гидроксилируется посредством 25-гидроксилазы и превращается в 25-окси-хо-лекальциферол [25(ОНЮ3, кальцидиол]. В почках витамер 25(ОЩЭ3 трансформируется посредством 1а-гидролазы в наиболее активный витамер D - 1,25-диоксихолекальциферол [1,25(ОЩЭ3, кальцитриол]. В крови кальцитриол переносится посредством витамин D-связывающего белка VDBP. Биологическое воздействие витамина D происходит через связывание активных форм витамина с рецептором витамина D (VDR) в различных тканях. Рецептор витамина D является фактором транскрипции, регулирующим экспрессию нескольких тысяч генов, в частности генов, кодирующих белки гомеостаза кальция и фосфора [6]. Заметим, что альфакальцидол в составе препарата Альфа Д3 не требует активации в почках. Поэтому отмеченные при COVID-19 поражения почек не будут влиять на метаболизм альфакальцидола в той степени, в которой они влияют на метаболизм холекальциферола.
Компенсация недостаточности витамина D (в том числе посредством использования таких активных форм витамина, как альфакальцидол) важна для активации интерферон-
Альфакальцидол (0,25-1 мкг/сут)
Препараты D3 (2000... 4000 МЕ/сут)
Холекальциферол (D3)
(кожа)
ноя он
S
7-дегидрохолестерол
связывание с рецептором
но ■-■■он 1,25(ÜH)2Ds (кальцитриол)
VDBP-белок Комплекс VDR-ДНК
VDR-рецептор
Защитный эффект при COVID-19
Регулировка транскрипции генов через взаимодействия VDR
Рис. 1. Молекулярные механизмы воздействия витамина D на физиологию человека.
Fig. 1. Molecular mechanisms of the effect of vitamin D on human physiology.
зависимого противовирусного иммунитета, профилактики цитокинового шторма и снижения воспаления при наличии у пациента хронических коморбидных патологий.
Витамин D и врожденный иммунитет против коронавирусов
Витамин D - важнейший регулятор иммунитета [11], в том числе против РНК-вирусов [12], к которым относятся и коронавирусы. Метаанализ подтвердил, что дотации витамина D облегчают течение гриппа и других вирусных инфекций респираторного тракта у пациентов разного возраста [13]. Кроме того, витамин D стимулирует синтез антибактериальных (антимикробных) пептидов (АМП) [14]. АМП участвуют не только в разрушении бактериальных патогенов, но и в регуляции апоптоза и ранозаживления. В разных тканях человека найдено более 100 АМП. Витамин D стимулирует экспрессию таких АМП, как кателицидины и дефенсины [15].
Активная форма витамина D3, кальцитриол, способствует синтезу АМП, снижению уровней провоспалитель-ных цитокинов IL-6, ФНО-а, CXCL8, CXCL10 [16]. Наличие рецепторов типа VDR в моноцитах, макрофагах, В- и Т-лимфоцитах указывает на то, что активные формы витамина D3 необходимы для нормального функционирования клеток иммунной системы [17].
Полногеномный системно-биологический анализ рецептора VDR показал, что 155 белков, экспрессия генов которых регулируется рецептором витамина D, участвуют в поддержке систем противовирусного иммунитета. В частности, 19 из 155 генов/белков имеют непосредственное отношение к защите от одноцепочечных РНК-вирусов, к которым относится и SARS-CoV-2. Активные формы витамина D стимулируют экспрессию генов, кодирующих белки интерфероновой защиты (IFIT1/3/5, IRF1/7/9, ISG20, TRIM22/38/56 и др.), цинковые пальцы, участвующие в торможении репликации вирионов (ZNF175 и др.) и 2'-5'-олигоаденилатсинтетаз OAS1/2, необходимых для разрушения вирусной РНК [10].
Активные формы витамина D3 могут непосредственно активировать системы клеточного иммунитета. Например, альфакальцидол увеличивал экспрессию CD14 (р<0,01) и снижал экспрессию толл-рецептора TLR2 в культуре моноцитов, выделенных из периферической крови здоровых доноров
Витамин D
УФО-В
но
Рис. 2. Соответствия между изменениями уровней белков в динамике прогрессии COVID-19 и изменениями транскрипции соответствующих генов при воздействии активных форм витамина D.
Примечание. По оси X отложены дозозависимые изменения транскрипции генов под воздействием активных форм витамина D (изменение в у.е. на 1 мкмоль вещества). По оси Y отложены изменения концентрации соответствующих белков при прогрессии COVID-19 (изменение в у.е. на 1-е сутки).
Fig. 2. Correspondence between changes in protein levels in the dynamics of COVID-19 progression and changes in transcription of the corresponding genes when exposed to active forms of vitamin D.
TNFRSF11A (активатор CD265 рецептора NF-kB) « IGFBP4 (белок-4, связывающий ИФР-1) TNFRSF10B (рецептор-10 ФНО)л MMP10 (матричная металлопротеиназа-10)
0,17
TNFRSF1A (рецептор-1 ФНО)
CXADR (рецептор аденовирусов)-
РЬА201Б (фосфолипаза А2)
т / о д||п1 ММР8 (коллагеназа нейтрофилов)
ЬТБИ (рецептор-3 ФНО)в „Х.,., , - ' ,-,„,,04
TNFRSF10С (рецептор-3, Индуцирующий _)• , ф СШ^растворимый рецштор ГОШ) 1ьюеб (рецептор ил-10)
TNFSF12 (ФНО-связанный индутор апоптоза) * ф Ртс^ (простагландин ^юожразгО илжьфщштор.ил10,!
л ММР12 (ИМП-12™рофагов) » TNFRSF18 (рецептор-2 ФНО) • ТНББ (тромбомодулин)
ССЬ5(хемотакс^ эозинофило?ЯА№Ж) * ,С™тв4^"МЛ-Л герпеса) • IGF1R(рецептор ИФР-1)
СС^23 (воспалительный белокмакрофагов МИ) -1Т(^'АКо21^аКтор-2 фНо-рецептора) RARRES2 (активатор рецептора ретиноидов)
ММР9 (матричная 1ЪШ1 (рецептор-1 1Ь-18) Ш7ЕВ(рецептор ИЛ-17)
металлопротеиназа-9) Т^пФНтОтг'-)1Г^^ CCL11 (Хемотаксический белок эозинофилов)
(?ол°ниестимулирующий факт^мЩЩв мСЩ ^ВЦе^н «5 ГО49е) ' ^ 13)(гиалуронидаза-1)
TNFSF13 (ФНО-связанный лиганд лейкоцитов) V г ^ СБ28 (гликопротеин СБ28)
• . • • Ш2ЖА1 (рецептор ИЛ-22) NFKБIE (ингибитор ОТ-кБ) НМОХ1 (гемоксигеназа-1)
NOS3 (NO-синтаза) ЕРНХ2 (эпоксидгидролаза-2) •
ITGB2 (интегрин ß2) "LRA2 С™'™4'™* имму™булин-рецепторА V TNFAIP8 (ФНО-индуцированный белок 8)
LTA4H (лейкотриен A4 гидролаза) • •
-0,16
-0,11
-0,06
-0,01
0,04
NCAM1 (молекула адгезии нейронов)
TNFSF10 (TRAIL - белок апоптоза)-! _ „IL6 (ИЛ-6)
FURIN (фурин)
KIT (рецептор фактора роста тучных клеток)
*
IL1RAP (коактиватор рецептора ИЛ-1)
NGF (фактор роста нервов) 0,09
TCN2 (транскобаламин-2)
0,14
CCL8 (хемоаттрактантный белок моноцитов 2)
IGF8P3 (белок-3, связывающий ИФР-1)-
а
>
о
и
0,1 g
• * NTRK3 (нейротрофический ТгкС-рецептор NT-3) БLVRБ (флавинредуктаза)
Изменение транскрипции соответствующих генов
при воздействии активных форм витамина Б, у.е./мкмоль
[18]. Внутривенное введение альфакальцидола (3 раза в неделю, 6 мес) привело к значительному увеличению количества NK-лимфоцитов (от 0,20±0,12 до 0,27±0,28; />=0,001) у пациентов, находящихся на гемодиализе («=15) [19].
Лечение альфакальцидолом (1 мкг/сут, 5 нед) восстанавливало нарушения иммунитета у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и недостаточностью витамина D («=20). Повышая уровни 25(OH)D3, альфакальцидол увеличивал значение соотношения Т-лим-фоцитов nTreg/Th17 и способность Т-лимфоцитов типа nTreg подавлять пролиферацию провоспалительных Т-кле-ток типа CD4+CD25- [20].
Альфакальцидол (1 мкг/сут) может улучшить эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С интерфероном и рибавирином. Частота устойчивого вирусологического ответа составила 33,3% (5/15) в контрольной группе и 80,0% (12/15) в группе принимавших альфакальцидол (/=0,025). И наоборот, частота рецидивов в группе альфакальцидола составила 7,7% (1/13), а в контроле - 61,5% (8/13; /=0,011) [21].
Протеомный анализ пациентов с COVID-19 указывает на механизмы противодействия активных форм витамина D патофизиологии коронавирУсной инфекции
В патофизиологии тяжелого течения COVID-19 центральную роль играет нерегулируемое острое воспаление (цитоки-новый шторм), приводящее к тяжелым поражениям легких и полиорганной дисфункции. Результаты протеомных исследований пациентов с COVID-19 позволили выявить достоверные изменения уровней нескольких сотен белковых маркеров в динамике течения COVID-19 (дни 0-14) [22].
Мы провели сопоставление результатов протеомного исследования пациентов с COVID-19 с результатами хе-
мотранскриптомного исследования активных форм витамина D на различные виды клеток [23]. Анализ позволил выделить 478 белков, уровни которых достоверно изменяются в динамике COVID-19 и на экспрессию генов которых влияют активные формы витамина D. Отдельные примеры этих белков приведены на рис. 2.
Обращает на себя внимание прежде всего левый верхний квадрант диаграммы на рис. 2, который соответствует белкам, уровни которых повышаются в динамике COVID-19, а транскрипция генов которых снижается под воздействием форм витамина D, активирующих рецептор VDR. Подавляющее большинство белков/генов в данном квадранте вовлечены в осуществление провоспалительных реакций. Поэтому повышение уровней этих белков при прогрессии COVID-19 соответствует патофизиологии ко-ронавирусной инфекции, включающей гиперстимуляцию провоспалительных реакций (в том числе цитокиновый шторм). Поскольку активные формы витамина D подавляют экспрессию соответствующих генов, можно говорить о патогенетическом действии витамина D на COVID-19.
В частности, активные формы витамина D способствуют снижению экспрессии генов, кодирующих провоспали-тельный ФНО-а (ген TNF) и белки ответа клеток на ФНО-а (рецепторы TRAF2, TNFRSF10C, TNFRSF10B, TNFRSF1A, TNFRSF1B, LTBR, белки-коактиваторы рецепторов TNFAIP8, TNFRSF11A), провоспалительные цитокины и индукторы апоптоза (TNFSF12, TNFSF13, CCL5,CCL11, CCL23, IL1B, IL11, CSF1, рецепторы IL22RA1, IL18R1), молекулы адгезии клеток, в том числе лейкоцитов (NCAM1, CD163, LILRA2, интегрины ITGA5, ITGB2, рецептор вируса герпеса TNFSF14, рецептор аденовирусов CXADR) и матричные металлопротеиназы (MMP), участвующие в апоптозе, делении и миграции лейкоцитов (MMP8, MMP9, MMP10, MMP12).
Кроме того, активные формы витамина D способствовали снижению экспрессии и других генов, кодирующих провос-палительные цитокины (IL6, CCL8, TNFSF10, рецептор фактора роста тучных клеток - KIT) и повышению экспрессии генов антиоксидантной защиты (гемоксигеназа-1 - HMOX1, эпоксидгидролаза-2 - EPHX2), белков микронутриентного го-меостаза (рецептор фолатов 3 - FOLR3, активатор рецептора ретиноидов - RARRES2, транспортный белок транскобала-мин-2 - TCN2, флавинредуктаза - BLVRB), рецептора инсу-линоподобного фактора роста (ИФР) 1 (IGF1R), фактора роста нервов (NGF), нейротрофического TrkC-рецептора NT-3 (NTRK3) и др. Активация экспрессии этих генов и соответствующих белков наряду с противовоспалительными эффектами активных форм витамина D способствуют снижению характерной для COVID-19 полиорганной патологии.
Экспериментальные и клинические исследования подтверждают противовоспалительные эффекты активных форм витамина D. В эксперименте у крыс с моделью ише-мии/реперфузии почек прием альфакальцидола (7 дней) перед воспроизведением модели снижал уровни NF-kB, IL-18 и активацию нейтрофилов, тем самым защищая почки от ишемических повреждений [24].
В эксперименте на мышах альфакальцидол в сочетании с дексаметазоном снижал фиброз легких (который, в случае COVID-19, стимулируется цитокиновым штормом). Отмечено снижение уровней провоспалительных цито-кинов IL-1ß, IL-6, ФНО-а, количества клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Гистология легких показала снижение альвеолярного воспаления и отложений фибрина по сравнению с контролем [25].
Показано влияние альфакальцидола (0,5 мкг/сут, 90 дней) на маркеры воспаления и популяции Т-клеток у пожилых пациентов старше 60 лет («=110). Альфакальцидол снижал соотношение IL6/IL10 (p=0,008), увеличивал соотношение CD4/CD8 (от 2,68±2,45 до 3,2±2,9; p=0.001) и уменьшал процент провоспалительных CD8+/CD28- Т-клеток (от 5,1±3,9 до 2,5±1,5%, р<0,001). Таким образом, альфакальцидол действует как противовоспалительное средство за счет снижения соотношения IL6/IL10 и улучшает клеточный иммунитет за счет увеличения соотношения CD4/CD8 и уменьшения субпопуляции провоспалительных лимфоцитов CD8+/CD28- [26].
Хронические патологии и дефицит витамина D
Цитируемые ранее публикации по COVID-19 показывают, что наиболее тяжелое течение инфекции наблюдается у пациентов с анамнезом, отягощенным хроническими коморбидными патологиями. Недостаточность витамина D является одним из важнейших факторов риска СД, тром-бофилии, ИБС, АГ и заболеваний почек, остеоартрита, нарушений иммунитета и др. [6]. Поэтому недостаточность витамина D отрицательно скажется на полиорганной патологии, ассоциированной с COVID-19: дисфункцией печени и почек [27], прокоагулянтными нарушениями свертывания крови [28], поражениями легких и/или бронхов [29] и др.
Восполнение недостаточности витамина D посредством активных витамеров будет способствовать и компенсации перечисленных хронических патологий, тормозить формирование полиорганной дисфункции, вызванной коронавирусной инфекцией. Например, дотации альфакальцидола (1 мкг/сут, 4 мес) улучшили функцию легких и снизили тяжесть течения астмы у взрослых («=115), значительно увеличив объем форсированного выдоха в 1-ю секунду и форсированную
жизненную емкость легких (p<0,001). Важно подчеркнуть, что данные эффекты альфакальцидола наблюдались даже при отсутствии у пациента недостаточности витамина D [30].
Антидиабетические эффекты альфакальцидола показаны на модели стрептозотоцинового диабета у крыс: отмечены улучшение параметров гомеостаза глюкозы и липидного профиля (p<0,001), подавление экспрессии транскрипционного фактора SREBP-1 (синтез холестерина) в печени и жировой ткани (p<0,001) [31].
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование альфакальцидола (0,5 мкг/сут, 3,6 мес) показало сохранение функции ß-клеток у детей 8-15 лет с недавним стартом СД 1-го типа (менее 8 нед, «=54). При приеме альфакальцидола концентрация С-пептид натощак была выше, а необходимая суточная доза инсулина - достоверно ниже по сравнению с контролем (p=0,001) [32].
Лечение альфакальцидолом (1 мкг/сут, 8 нед) снижало хроническое воспаление при ожирении («=94). Процент жира, уровни паратгормона и провоспалительного IL-6 были значительно снижены, а уровни IL-10 значительно увеличены в группе альфакальцидола по сравнению с контролем. Относительная экспрессия VDR, рецептора PPAR-y (активирует метаболизм сахара) и гена-коактива-тора рецептора PPAR (PPARGC1A) значительно увеличена в группе альфакальцидола, так что наблюдалась значимая положительная корреляция между 25(OH)D3 в крови и экспрессией гена PPARGC1A [33].
Альфакальцидол часто используется при хронической болезни почек (ХБП) [34]. ХБП провоцирует нарушения костного и минерального обмена, способствует формированию остеомаляции, остеопороза, адинамической болезни костей, усилению сосудистой и эктопической кальцификации (вследствие отрицательного баланса кальция). На фоне компенсации недостаточности витамина D воспаление при хронической почечной патологии снижается [35]. Профиль воспаления и выраженность боли снижаются на фоне лечения альфакальци-долом [36]. Более быстрое купирование боли у пожилых пациентов с выраженными проявления остеопороза и болевого синдрома отмечено при использовании активной формы витамина D - альфакальцидола альфакальцидол + алендронат -по сравнению с использованием 1000 МЕ/сут холекальцифе-рола + 1000 мг/сут кальция + алендроната [37, 38].
Лечение альфакальцидолом необходимо потому, что 1-гидроксилирование витамина D3 в почках значительно замедляется при патологии (см. рис. 1) [35]. Альфакальци-дол снижал на 12% 24-часовую альбуминурию у пациентов с ХБП IV стадии («=59) [39].
Альфакальцидол (Альфа Д3) относится к лекарственным препаратам, выпускается в форме мягких желатиновых капсул, содержащих масляный раствор, в дозировке 0,25, 0,5 и 1 мкг. Диапазон дозирования позволяет персонифицированно подбирать дозу препарата Альфа Д3 для лечения. Капсулы Альфа Д3 принимают внутрь независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости, однократно в сутки. Дозу препарата можно повышать на 0,25 или 0,5 мкг/сут до стабилизации биохимических показателей. Длительность курса лечения определяется индивидуально*.
Заключение
Витамин D и его активные метаболиты способствуют снижению острого и хронического воспаления, что
*Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств, инструкция по медицинскому применению препарата. Регистрационный номер: ЛСР-007813/10-100810. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_161.htm. Ссылка активна на: 02.04.2021.
предупреждает риск цитокинового шторма при COVID-19; частичной компенсации коморбидных патологий, отягчающих течение COVID-19; поддержке систем врожденного иммунитета против всех РНК-вирусов (IFIT1, IFIT3, IRF1, IRF3, ISG15, ISG20, MX1, MX2, OAS1, OAS2 и др.). Сопоставление результатов протеомного исследования пациентов с COVID-19 с результатами хемотранскриптомного исследования активных форм витамина D показало, что активные формы витамина D подавляют экспрессию генов, уровни белков которых повышаются при прогрессии COVID-19 (прежде всего вследствие гиперстимуляции провоспалительных реакций).
Экспериментальные и клинические исследования подтверждают противовоспалительные эффекты активных форм витамина D. Витамин D препятствует избыточной активации фактора NF-kB толл-рецептором TLR3, что устраняет одну
из важных предпосылок для формирования цитокинового шторма. Клинико-эпидемиологические данные показывают, что устранение недостаточности витамина D [т.е. достижение уровней 25(OH)D3>30 нг/мл] снижает риск тяжелого течения COVID-19. По совокупности приведенных результатов исследований можно утверждать, что витамин D оказывает патогенетическое действие на COVID-19. Следует подчеркнуть, что у пожилых пациентов и лиц с нарушениями функции почек для компенсации недостаточности витамина D рекомендуется применение альфакальцидола в минимальных дозах 0,25 мкг/сут.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Список сокращений
АГ - артериальная гипертония УФО - ультрафиолетовое облучение
АМП - антибактериальный (антимикробный) пептид ФНО-а - фактор некроза опухоли а
ИБС - ишемическая болезнь сердца ХБП - хроническая болезнь почек
ИФР - инсулиноподобный фактор роста Ш - интерлейкин
СД - сахарный диабет ММР - матричная металлопротеиназа
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Han H, Yang L, Liu R, et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020; 58(7):1116-20. D01:10.1515/cclm-2020-0188
2. Wang Z, Yang B, Li Q, et al. Clinical Features of 69 Cases with Corona-virus Disease 2019 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):769-77. D0I:10.1093/cid/ciaa272
3. Peng YD, Meng K, Guan HQ, et al. Clinical characteristics and outcomes of 112 cardiovascular disease patients infected by 2019-nCoV. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2020;48(0):E004. D0I:10.3760/cma.j.cn112148-20200220-00105
4. Madjid M, Safavi-Naeini P, Solomon SD, Vardeny O. Potential effects of coronaviruses on the cardiovascular system: a review. JAMA Cardiol. 2020;5(7):831-40. D0I:10.1001/jamacardio.2020.1286. PMID: 32219363
5. Торшин И.Ю., Громова О.А. Под ред. А.Г. Чучалина. Микронутри-енты против коронавирусов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020 [Torshin IYu, Gromova OA. Ed. AG Chuchalin. Micronutrients against coronaviruses. Moscow: GEOTAR-Media, 2020 (in Russian)].
6. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D. Смена парадигмы, 2-е изд., перераб. и доп. (ред. Е.И. Гусев, И.Н. Захарова). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021 [Gromova OA, Torshin IYu. Vitamin D. Paradigm shift, 2nd ed., Revised. and add. Moscow: GEOTAR-Media, 2021 (in Russian)].
7. De Smet D, De Smet K, Herroelen P, et al. Serum 25(OH)D Level on Hospital Admission Associated With COVID-19 Stage and Mortality. Am J Clin Pathol. 2021;155(3):381-8. DOI:10.1093/ajcp/aqaa252. PMID: 33236114
8. Maghbooli Z, Sahraian MA, Ebrahimi M, et al. Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection. PLoS One. 2020;15(9):e0239799. DOI:10.1371/journal.pone.0239799
9. Hurwitz JL, Jones BG, Penkert RR, et al. Low retinol-binding protein and vitamin D levels are associated with severe outcomes in children hospitalized with lower respiratory tract infection and respiratory syncytial virus or human metapneumovirus detection. J Pediatr. 2017;187:323-7. DOI:10.1016/j.jpeds.2017.04.061
10. Громова О.А., Торшин И.Ю., Габдулина Г.Х. Пандемия COVID-19: защитные роли витамина D. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(2):132-45 [Gromova OA, Torshin IYu, Gabdulina GKh. COVID-19 pandemic: protective role of vitamin D. Farmakoekonomika. Modern Pharma-
coeconomic and Pharmacoepidemiology. 2020;13(2):132-45 (in Russian)]. D01:10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.044
11. Colotta F, Jansson B, Bonelli F. Modulation of inflammatory and immune responses by vitamin D. J Autoimmun. 2017;85:78-97. D01:10.1016/j.jaut.2017.07.007
12. Beard JA, Bearden A, Striker R. Vitamin D and the anti-viral state. J Clin Virol. 2011;50(3):194-200. D01:10.1016/j.jcv.2010.12.006
13. Charan J, Goyal JP, Saxena D, Yadav P. Vitamin D for prevention of respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. J Pharmacol Pharmacother. 2012;3(4):300-3. D01:10.4103/0976-500X.103685
14. Grant WB, Goldstein M, Mascitelli L. Ample evidence exists from human studies that vitamin D reduces the risk of selected bacterial and viral infections. Exp Biol Med (Maywood). 2010;235(12):1395-6; discussion 1397. D01:10.1258/ebm.2010.010c01
15. Wang G. Human antimicrobial peptides and proteins. Pharmaceuticals (Basel). 2014;7(5):545-94. D01:10.3390/ph7050545
16. Vanherwegen AS, Gysemans C, Mathieu C. Regulation of Immune Function by Vitamin D and Its Use in Diseases of Immunity. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(4):1061-94. D01:10.1016/j.ecl.2017.07.010
17. Vanherwegen AS, Gysemans C, Mathieu C. Vitamin D endocrinology on the cross-road between immunity and metabolism. Mol Cell Endo-crinol. 2017;453:52-67. D01:10.1016/j.mce.2017.04.018
18. Scherberich JE, Kellermeyer M, Ried C, Hartinger A. 1-alpha-calci-dol modulates major human monocyte antigens and toll-like receptors TLR 2 and TLR4 in vitro. Eur J Med Res. 2005;10(4):179-82. PMID: 15946915
19. Huraib S, Tanimu D, Abu-Romeh S, et al. Effect of intravenous alfacal-cidol on lymphocyte phenotyping in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1998;32(6):1036-40. D01:10.1016/s0272-6386(98)70080-0
20. Zold E, Szodoray P, Nakken B, et al. Alfacalcidol treatment restores derailed immune-regulation in patients with undifferentiat-ed connective tissue disease. Autoimmun Rev. 2011;10(3):155-62. D01:10.1016/j.autrev.2010.09.018
21. Atsukawa M, Tsubota A, Shimada N, et al. Efficacy of Alfacalcidol on PEG-IFN/Ribavirin combination therapy for elderly patients with chronic hepatitis C: a pilot study. Hepat Mon. 2013;13(12):e14872. D01:10.5812/hepatmon.14872
22. Su Y, Chen D, Yuan D, et al. Multi-omics resolves a sharp disease-state shift between mild and moderate COVID-19. Cell. 2020;183(6):1479-95.e20. D01:10.1016/j.cell.2020.10.037
23. Торшин И.Ю., Громова О.А., Фролова Д.Е., и др. Дозозависи-мый хемотранскриптомный анализ дифференциального действия витамина D на экспрессию генов в клетках-предшественниках нейронов NPC и в опухолевых клетках MCF7 человека. Фарма-кокинетика и фармакодинамика. 2018;2:35-51 [Torshin IYu, Gromova OA, Frolova DE, et al. Dose-dependent chemotranscriptomics analysis of the differential effects of vitamin D on gene expression in human neuronal progenitor cells NPC and in MCF7 tumor cells. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2018;2:35-51 (in Russian)]. DOI:10.24411/2587-7836-2018-10013
24. Ali RM, Al-Shorbagy MY, Helmy MW, El-Abhar HS. Role of Wnt4/ß-cat-enin, Ang II/TGFß, ACE2, NF-kB, and IL-18 in attenuating renal isch-emia/reperfusion-induced injury in rats treated with Vit D and pioglitazone. Eur J Pharmacol. 2018;831:68-76. DOI:10.1016/j.ejphar.2018.04.032
25. Yang X, Wu L, Li G, et al. Alphacalcidol combined with dexametha-sone for reducing pulmonary fibrosis in mice and its mechanism. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2017;33(4):488491. PMID: 28395719
26. Rizka A, Setiati S, Harimurti K, et al. Effect of Alfacalcidol on inflammatory markers and T cell subsets in elderly with frailty syndrome: a double blind randomized controlled trial. Acta Med Indones. 2018;50(3):215-21. PMID: 30333271
27. Liu C, Jiang ZC, Shao CX, et al. Preliminary study of the relationship between novel coronavirus pneumonia and liver function damage: a multicenter study. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020;28(2):148-52. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2020.02.003
28. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844-7. DOI:10.1111/jth.14768
29. Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: A systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2020;94:91-5. DOI:10.1016/j.ijid.2020.03.017
30. Ali AM, Selim S, Abbassi MM, Sabry NA. Effect of alfacalci-dol on the pulmonary function of adult asthmatic patients: a randomized trial. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;118(5):557-63. DOI:10.1016/j.anai.2017.02.014
31. Abdel-Rehim WM, El-Tahan RA, El-Tarawy MA, et al. The possible antidiabetic effects of vitamin D receptors agonist in rat mod-
el of type 2 diabetes. Mol Cell Biochem. 2019;450(1-2):105-12. DOI:10.1007/s11010-018-3377-x
32. Ataie-Jafari A, Loke SC, Rahmat AB, et al. A randomized placebo-controlled trial of alphacalcidol on the preservation of beta cell function in children with recent onset type 1 diabetes. Clin Nutr. 2013;32(6):911-7. D01:10.1016/j.clnu.2013.01.012
33. Mirzaei K, Hossein-Nezhad A, Keshavarz SA, et al. Insulin resistance via modification of PGCla function identifying a possible preventive role of vitamin D analogues in chronic inflammatory state of obesity. A double blind clinical trial study. Minerva Med. 2014;105(1):63-78. PMID: 24572452
34. Urena-Torres PA, Cozzolino M, Bover J. Utilization of alfacalcidol and active vitamin D analogs in chronic kidney disease. Nephrol Ther. 2018;14(4):189-200. D01:10.1016/j.nephro.2017.03.003
35. Zand L, Kumar R. The Use of Vitamin D Metabolites and Analogues in the Treatment of Chronic Kidney Disease. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(4):983-1007. D01:10.1016/j.ecl.2017.07.008
36. Громова О.А., Торшин И.Ю., Путилина М.В., и др. Ноцицепция: роли витамина D. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2021;13(1):145-53 [Gromova OA, Torshin IYu, Putilina MV, et al. Nociception: the roles of vitamin D. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2021;13(1):145-53 (in Russian)]. D01:10.14412/2074-2711-2021-1-145-153
37. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal A. Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC-Trial). Rheumatol Int. 2007;27(5):425-34. D01:10.1007/s00296-006-0288-z
38. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E. Alfacalcidol in men with osteoporosis: a prospective, observational, 2-year trial on 214 patients. Rheumatol Int. 2013;33(3):637-43. DOI:10.1007/s00296-012-2429-x
39. J0rgensen HS, Winther S, Povlsen JV, Ivarsen P. Effect of vitamin-D analogue on albuminuria in patients with non-dialysed chronic kidney disease stage 4-5: a retrospective single center study. BMC Nephrol. 2012;13:102. DOI:10.1186/1471-2369-13-102
Статья поступила в редакцию / The article received: 30.03.2021
omnidoctor.ru
