Роль жировой ткани при ревматоидном артрите

Кондратьева Любовь Валерьевна; Горбунова Юлия Николаевна; Попкова Татьяна Валентиновна; Насонов Евгений Львович

РОЛЬ ЖИРОВОЙ ТКАНИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Кондратьева Л.В., Горбунова Ю.Н., Попкова Т.В., Насонов Е.Л.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, 115522 Москва

Цель исследования. Оценить частоту ожирения в российской когорте больных с ранним ревматоидным артритом (РА), определить концентрацию адипоцитокинов (адипонектина, лептина) и их взаимоотношения с показателями активности РА.

Материал и методы. В исследование включено 47 пациентов с ранним РА, отвечающих критериям ACR/EULAR (2010 г.), не получавших базисные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды. Средний возраст больных составил 57 [47; 62] лет, длительность заболевания — 7 [4; 8] мес, медиана DAS28 — 5,9 [5,3; 6,9] балла. Контролем служили 30 здоровых доноров без ревматических заболеваний, сопоставимых по возрасту с основной группой. В обеих группах оценивали наличие ожирения по критериям метаболического синдрома, NCEP/ATPIII, ВНОК, ВОЗ, определяли концентрации лептина, адипонектина (методом ELISA) и их отношение (Л/А).

Результаты. Больные РА не отличались от группы доноров по среднему значению индекса массы тела, но имели большие окружность талии и отношение окружности талии к окружности бедер (р = 0,003 ир = 0,04). Ожирение по критериям NCEP/АТРШ диагностировали у 63,8% больных РА и только у 40% здоровых доноров (р = 0,04), по критериям ВОЗ — у 65,9 и 40% соответственно (р = 0,02). По критериям ВНОК различий по частоте ожирения между двумя группами не выявлено (р = 0,9). Уровень адипонектина у больных РА был выше (р = 0,04), а лептина и отношения Л/А — ниже (р = 0,02 и 0,003 соответственно), чем в контроле. Индекс массы тела коррелировал с показателями СОЭ, С-реактивного белка, DAS28, уровнем лептина и отношением Л/А (р < 0,05 для всех показателей). Отмечена прямая корреляция СОЭ с концентрацией лептина и отношением Л/А и обратная — с уровнем адипонектина (p < 0,05 для всех показателей).

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о высокой распространенности ожирения у пациентов с ранним РА и его взаимосвязи с воспалением. В отличие от общей популяции ожирение в дебюте РА сопровождалось повышением сывороточной концентрации адипонектина, снижением уровня лептина и инсулинорезистентностью в целом.

Ключевые слова: ревматоидный артрит; метаболический синдром; ожирение; инсулинорезистентность; адипонектин; лептин.

THE ROLE OF ADIPOSE TISSUE IN RHEUMATOID ARTHRITIS Kondrat'eva L.V., Gorbunova Yu.N., Popkova T. V., Nasonov E.L.

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia

Aim. To estimate the frequency of obesity in a Russian cohort of patients with early rheumatoid arthritis (RA), determine adipocytokine (adiponectin, leptin) levels and their relation to RA activity.

Materials and methods. 47 patients with early RA fulfilling ACR/EULAR(2010) criteria and using no BAID or GC. Mean age 57 [47;62] yr, duration of disease 7 [4;8] yr, median of DAS28 5.9 [5.3; 6.9]. Control group included 30 age-matched healthy donors. The degree of obesity was assessed from metabolic syndrome criteria (NCEP/ATPIII, RSSC, WHO); leptin and adiponectin were measured by ELISA, the L/A ratio was calculated.

Results. Patients with RA had the same mean BMI but greater waist circumference (WC) and waist/hip ratio than controls (p=0.003 and p=0.04). Obesity was diagnosed in 63.8 and 40% of the patients in these groups (p=0.04) based on NCEP/ ATPIII criteria and in 65.9 and 40% respectively by WHO criteria. The occurrence of obesity by RSSC criteria was not significantly different (p=0.9). In patients with RA adiponectin level was higher (p=0.04) while leptin level and L/A ratio lower (p= 0.02 and 0.003) than in controls. BMI correlated with ESR, CRB, DAS28, leptin and L/A (p<0.05) in both groups. ESR positively correlated with leptin level andA/L but negatively with adiponectin level (p<0.05).

Conclusion. The study showed high prevalence of obesity in patients with early RA and its relation to inflammation. It was associated with increased serum adiponectin level, decreased leptin level and insulin resistance.

Key words: rheumatoid arthritis; metabolic syndrome; obesity; insulin resistance; adiponectin; leptin.

Одно из самых распространенных аутоиммунных ревматических заболеваний — ревматоидный артрит (РА) характеризуется хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов [1]. Наряду с изучением патогенеза, поиском новых возможностей диагностики и фармакотерапии РА в настоящее время все большее число исследований посвящают изучению сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), риск развития которых при РА сходен с таковым при сахарном диабете [2].

Атеросклеротическое поражение сосудов и его осложнения у пациентов с РА связаны с взаимодействием трех компонентов: традиционных факторов риска раз-

вития ССЗ, воспаления и используемых для его подавления препаратов. Большинство больных РА имеют не один традиционный фактор риска, а их комбинацию, которые могут рассматриваться в рамках метаболического синдрома (МС).

В последние годы среди классических компонентов МС большое внимание ревматологов привлекает ожирение. Для этого существует несколько основных предпосылок. Во-первых, изменилось представление о типичном больном РА как о человеке с дефицитом массы тела. По данным Норфолкского регистра [3], среди больных с ранним РА (поражение двух и более суставов в течение 4 нед и более) ожирение уже имели 25% паци-

ентов. Во-вторых, появилось понятие ревматоидной кахексии — состояния, при котором уменьшение массы тела обусловлено гипо- и атрофией мышечной массы на фоне стабильного или даже повышенного содержания жира [4]. При этом индекс массы тела (ИМТ) может не изменяться или несколько отклоняться от нормы в любую сторону. Наконец, жировая ткань, прежде воспринимавшаяся только как депо энергии и амортизатор для внутренних органов, стала позиционироваться как важный эндокринный орган, способный продуцировать не только огромное число различных про- и антивоспалительных цитокинов, но и более 50 гормональных факторов, также называемых адипоцитокинами (АЦК) [5]. Влияние двух из них — адипонектина и лептина — относительно хорошо изучено у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями, сахарным диабетом 2-го типа и ожирением, однако сведения об этих АЦК при РА крайне ограниченны и противоречивы.

Цель нашего исследования — оценить частоту ожирения в российской когорте больных с ранним РА, определить концентрацию АЦК (адипонектина, лептина) и их взаимоотношения с показателями активности РА.

Материал и методы

В исследование включено 47 пациентов (35 женщин и 12 мужчин) с ранним РА, отвечающих критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) / Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2010 г. [6], наблюдавшихся в "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН и подписавших информированное согласие. Средний возраст больных составил 57 [47; 62] лет, длительность заболевания — 7 [4; 8] мес. Все пациенты были позитивны как по антителам к ревматоидному фактору в сыворотке крови, так и по антителам к циклическому цитрулинированному пептиду, имели высокую активность РА (медиана DAS28 5,9 [5,3; 6,9] балла), II рентгенологическую стадию и II функциональный класс. Ранее пациенты не получали базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) или глюкокортикоидов.

Контрольную группу составили 30 здоровых доноров (23 женщины и 7 мужчин) без ревматических заболеваний, сопоставимых по возрасту с основной группой.

Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) и ревматоидного фактора в сыворотке крови измеряли высокочувствительным иммунонефелометрическим методом на анализаторе BN Pro Spec (Siemenes, Германия), антител к циклическому цитруллинированному пептиду — иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов Axis Shield Diagnostics (Великобритания). Концентрацию адипонектина и лепти-на определяли иммуноферментным анализом ELISA (Human Adiponectin, Bio Vendor, Чехия). Для оценки инсулинорезистентности (ИР) рассчитывали отношение лептин/адипонектин (Л/А).

В работе применяли следующие антропометрические показатели: окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) и их отношение (ОТ/ОБ), ИМТ. По крите-

риям National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III) ожирение диагностировали при ОТ более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин [7], по критериям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) — при ОТ более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин [8], по критериям ВОЗ — при ОТ/ОБ более 0,9 у мужчин и более 0,85 у женщин и/или ИМТ 30 кг/м2 и более [9].

Кроме того, ИМТ оценивали по классификации ВОЗ: дефицитом массы тела считали ИМТ менее 18,5 кг/м2, нормальной массой тела — ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2, избыточной массой тела — ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, ожирением — ИМТ 30 кг/м2 и более.

Статистическую обработку материала проводили с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft, США). Результаты представлены в виде медианы и ин-терквартильного размаха (Ме [25%; 75%]. При сравнении двух независимых групп по количественному признаку применяли критерий Манна—Уитни, качественные показатели сравнивали в таблице сопряженности с помощью критерия %2. Корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Различия считали статистически значимыми прир < 0,05.

Результаты и обсуждение

Больные РА не отличались от здоровых доноров по среднему значению ИМТ (26,4 [22,8; 31,5] и 27,9 [25; 30,3] кг/м2, р = 0,6), по частоте встречаемости избыточной массы тела (31,9 и 46,7%, р = 0,2) и ожирению (29,8 и 30%, р = 0,9), определенных по этому антропометрическому показателю. В то же время ОТ и отношение ОТ/ОБ были больше у пациентов с РА, чем у здоровых доноров (102 [97; 111] и 88,6 [83; 96] см, р = 0,003; 0,9 [0,8; 1,0] и 0,84 [0,8; 0,9], р = 0,04 соответственно; табл. 1).

Абдоминальное ожирение по критериям NCEP/ АТРШ диагностировали у 30 (63,8%) больных РА и только у 12 (40%) здоровых доноров (р = 0,04), по критериям ВОЗ — у 31 (65,9%) и 12 (40%) соответственно (р = 0,02). По критериям ВНОК статистически значимых различий по частоте ожирения между группами не выявлено (р = 0,9).

При оценке влияния ожирения на активность РА оказалось, что показатель ОТ коррелировал с показателями СОЭ (r = 0,36, р = 0,02) и СРБ (r = 0,31, р = 0,04). Увеличение ИМТ ассоциировалось не только с ростом лабораторных показателей: СОЭ (r = 0,46, р = 0,001), СРБ (r = 0,38, р = 0,007), но и индекса DAS28 (r = 0,40, р = 0,005).

Уровень адипонектина у больных РА был выше (р = 0,04), а уровень лептина и отношение Л/А — ниже (р = 0,02 и 0,003 соответственно), чем у здоровых доноров (табл. 2). При РА наблюдалась зависимость концентрации лептина и отношения Л/А от ИМТ (r = 0,60, р = 0,0001 и r = 0,56, р = 0,0001) и ОТ (r = 0,51, р = 0,0003 и r = 0,44, р = 0,002 соответственно). На уровень ади-понектина антропометрические показатели не влияли. Отмечена прямая корреляция СОЭ с концентрацией лептина (r = 0,37, р = 0,01), отношением Л/А (r = 0,4,

Таблица 1. Антропометрические показатели и частота ожирения у больных РА и здоровых доноров

Показатель Больные РА (п = 47) Здоровые доноры (п = 30)

Пол, женщины/мужчины, п 35/12 23/7

ИМТ, кг/м2 (Ме [25%; 75%]) 26,4 [22,8; 31,5] 27,9 [25,0; 30,3]

Градации ИМТ по ВОЗ, п (%):

дефицит массы тела (ИМТ < 18,5) 0 0

нормальная масса тела (ИМТ 18,5—24,9) 18 (38,3) 7 (23,3)

избыточная масса тела (ИМТ 25—29,9) 15 (31,9) 14 (46,7)

ожирение (ИМТ > 30) 14 (29,8) 9 (30,0)

ОТ, см (Ме [25%; 75%] 102 [97; 111]* 88,6 [83; 96]

ОТ/ОБ ^ [25%;75%]) 0,9 [0,8; 1,0]* 0,84 [0,8; 0,9]

Ожирение, п (%):

по критериям NCEP/ATPШ 30 (63,8)* 12 (40,0)

по критериям ВНОК 35 (74,5) 22 (73,3)

по критериям ВОЗ 31 (65,9)* 12 (40,0)

Примечание. Здесь и в табл. 2: * -у здоровых доноров.

- р < 0,05 по сравнению с показателями

р = 0,005), и обратная — с уровнем адипонектина (г = -0,30, р = 0,04).

В разных когортах частота МС при РА колеблется от 19 до 55% [10]. Согласно ранее опубликованным нами данным [11], МС встречался у 17,3% пациентов с РА. Ожирение является неотъемлемой частью МС, на его формирование при РА оказывают влияние малоподвижный образ жизни, обусловленный функциональными нарушениями вследствие боли, воспаления и деформации суставов, прием некоторых препаратов, сопутствующие заболевания. По мнению С. Сгс^оп и соавт. [12] и Б. 8уттош и соавт. [13], ожирение является фактором риска развития РА, однако в работе Т. Вагйш и соавт. [14] подобной зависимости не отмечено.

Уточнить распределение жировой ткани у пациента с РА позволяют не только инструментальные методы (компьютерная или магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование, денситометрия), но и простые антропометрические показатели (ОТ, ОТ/ОБ, ИМТ), измерение которых не требует больших материально-технических и временных затрат [4]. Эти показатели включены во все модификации критериев МС, в том числе в критерии ВОЗ, КСЕР/ЛТРШ и ВНОК.

При РА доля пациентов с избыточной массой тела и ожирением достигает 63—68%, в то время как недостаток массы тела встречается гораздо реже — всего у 1—13% больных [3, 10]. В нашем исследовании ИМТ

Таблица 2. Уровни АЦК у больных РА и здоровых доноров

Показатель Больные РА (п = 47) Здоровые доноры (п = 30)

Адипонектин, нг/мл ДОе [25%; 75%]) 21 [13; 52,3]* 9,2 [5,6; 12,2]

Лептин, нг/мл ^ [25%; 75%]) 18 [7,8; 32]* 30,5 [19; 46,2]

Л/А ^ [25%; 75%]) 0,92 [0,1; 1,9]* 4,2 [2,7; 6,8]

25 кг/м2 и более имели 61,7% пациентов, у остальных ИМТ соответствовал нормальным значениям. Сходным оказалось и распределение по ИМТ у здоровых доноров, что свидетельствует о большой распространенности ожирения в популяции.

При использовании различных критериев МС абдоминальное ожирение диагностировано у 63,8—74,5% больных РА и у 40—73,3% обследованных без ревматических заболеваний. Частота ожирения по критериям КСЕР/ ЛТР111 и ВОЗ в нашей работе была выше при РА, а по критериям ВНОК не отличалась от показателей в группе здоровых доноров.

С помощью инструментальных методов было показано, что при РА происходит перераспределение жировой массы в организме [15, 16]. Наблюдается преимущественное ее накопление в области туловища (абдоминальное ожирение), причем у женщин — в подкожной жировой клетчатке, а у мужчин — в брюшной полости и забрюшинном пространстве. Сходные данные получены и в нашем исследовании: пациенты с РА имели большие значения ОТ и ОТ/ОБ, чем здоровые доноры, при сопоставимых показателях ИМТ.

Адипоцитами белой жировой ткани и инфильтрирующими ее макрофагами синтезируется до 30% провоспалительных цитокинов: фактор некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкины (ИЛ) 6, 1 [5]. В работе 8. Ajeganova и соавт. [17] ожирение (ИМТ 28 кг/м2 и более) ассоциировалось с высокой активностью РА по БЛ828, редким достижением ремиссии, худшими показателями выраженности боли и состояния здоровья в целом по визуальной аналоговой шкале. У наших больных при увеличении ИМТ возрастал индекс БЛ828; ОТ и ИМТ коррелировали с острофазовыми показателями воспаления (СОЭ и СРБ).

Провоспалительным цитокинам принадлежит основная роль не только в патогенезе РА, но и в выработке АЦК — гормональных факторов, которые синтезируются жировой тканью, с паракринным, аутокринным и эндокринным механизмами действия, участвующих в метаболизме липидов, гомеостазе глюкозы, процессах воспаления, свертывания, иммунитета, ангиогенеза и т. д. [18]. К наиболее изученным АЦК относятся ади-понектин и лептин, которые во многом являются антагонистами. Так, адипонектин обладает антиатероген-ными, а лептин — проатерогенными свойствами. При ожирении и сахарном диабете 2-го типа концентрация лептина нарастает, а уровень адипонектина снижается. В настоящее время отношение Л/А рассматривают как достоверный маркер ИР, который играет ключевую роль в развитии МС [19].

Сведения о значении АЦК при РА немногочисленны и противоречивы. С одной стороны, адипонектин

подавляет продукцию ФНОа и стимулирует экспрессию ИЛ-10 макрофагами, определяя, таким образом, противовоспалительные свойства [20]. С другой стороны, повышение его концентрации ассоциируется с рентгенологическим прогрессированием (деструкцией суставов) при РА [21, 22]. Лептин в свою очередь индуцирует выработку ИЛ-8 в клетках хряща и синовиальной оболочки, что приводит к миграции в воспаленный сустав нейтрофилов, Т-клеток, базофилов, макрофагов и хроническому воспалению суставов [23]. D. Xibille-Friedmann и соавт. [24] обнаружили взаимосвязь между уровнем лептина и DAS28, а также ИЛ-17. В то же время, по данным H. Anders и соавт. [25], корреляции высокого содержания лептина с активностью РА не выявлено. Ряд исследований свидетельствует о повышении концентрации адипонектина и лептина в сыворотке крови и синовиальной жидкости у больных РА [26, 27]. В работе P. Dessein и соавт. [28] уровень АЦК при ревматическом заболевании оказался ниже или сопоставим с показателями у здоровых доноров.

Наши результаты соответствуют ситуации, противоположной классической картине ожирения: у пациентов с РА концентрация адипонектина была выше, а лептина — ниже, чем у здоровых доноров. При этом антропометрические показатели, характеризующие ожирение, на уровень адипонектина не влияли. В то же время, как и в общей популяции, показатели ИМТ и ОТ коррелировали с лептином и инсулинорезистентно-стью, представленной отношением Л/А.

Инсулинорезистентность — это снижение реакции обычно инсулиночувствительных тканей (мышечной, жировой ткани, гепатоцитов) на инсулин при его достаточной концентрации, приводящее к хронической компенсаторной базальной гиперинсулинемии. Инсу-линорезистентность — самый ранний признак нарушения углеводного обмена, ранняя стадия преддиабета, ассоциирующаяся с субклиническими проявлениями атеросклероза, увеличением риска развития ССЗ и повышением смертности от кардиоваскулярных причин [29].

Оценка инсулинорезистентности сложна, в большинстве случаев о ее наличии судят косвенно, на основании расчета индекса ИОМЛ-1Я, учитывающего уровни иммуно-реактивного инсулина и глюкозы. Ранее была продемонстрирована зависимость НОМА-1Я и МС у больных РА от активности заболевания, показателей СОЭ, СРБ, ИЛ-6, ФНОа и функциональных нарушений [30, 31]. В нашем исследовании, в котором использовали другой известный маркер инсулинорезистентности, наблюдалась прямая корреляция отношения Л/А только с одним из острофазовых показателей (СОЭ), но не с БЛ828. Повышение СОЭ сопровождалось нарастанием концентрации леп-тина и уменьшением, вероятно компенсаторным, содержания адипонектина, при этом в целом группа больных РА характеризовалась невысокой инсулинорезистентно-стью, несмотря на большую частоту ожирения.

Заключение

Таким образом, результаты нашей работы свидетельствуют о высокой распространенности ожирения у пациентов с ранним ревматоидным артритом и его взаимосвязи с воспалением. В отличие от общей популяции ожирение в дебюте ревматоидного артрита сопровождалось повышением сывороточной концентрации адипонектина, снижением уровня лептина и инсулино-резистентности в целом.

С одной стороны, настоящее исследование имеет малый размер выборки. В то же время все пациенты с ревматоидным артритом имели высокую активность заболевания и не принимали глюкокортикоиды и базисные противовоспалительные препараты, что исключает влияние этих препаратов на полученные данные.

Дальнейшее изучение этой проблемы требует проспективных наблюдений, прежде всего касающихся ассоциации показателей инсулинорезистентности, ожирения с прогрессированием ревматоидного артрита, взаимосвязи с деструкцией и функциональными нарушениями суставов, а также с влиянием противоревматической терапии.

Сведения об авторах: Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А Насоновой РАМН, Москва

Кондратьева Любовь Валерьевна — канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. системных ревматических заболеваний с группой гемореологии РАМН; e-mail: kondratyeva.liubov@yandex.ru; Горбунова Юлия Николаевна — аспирант.

Попкова Татьяна Валентиновна — д-р мед. наук, рук-тель. лаб. системных ревматических заболеваний с группой гемореологии. Насонов Евгений Львович — д-р мед. наук, проф., акад. РАН, директор института.

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонов Е.Л. ред. Ревматология: Клинические рекомендации. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

2. van Halm V.P., Peters M.J., Voskuyl A.E., Boers M., Lems W.F., Visser M. et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1395—400.

3. Humphreys J.H., Verstappen S.M., Mirjafari H., Bunn D., Lunt M., Bruce I.T. et al. Association of morbid obesity with disability in early inflammatory polyarthritis: Results from the Norfolk Arthritis Register. Arthr. Care Res. 2013; 65 (1): 122—6.

4. Аникин С.Г., Торопцова Н.В. Современный взгляд на проблему кахексии и саркопении при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2012; 53 (4): 73—9.

5. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol. Cell. Endocrinol. 2010; 316 (2): 129—39.

6. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J., Felson D.T., Bingham C.O. 3rd, Birnbaum N.S. et al. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 1580—8.

7. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). J. A. M. A. 2001; 285: 2486—97.

8. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика (прил. 2). 2007; 6 (6): 1—26.

9. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med. 1998; 15: 539—53.

10. Кондратьева Л.В., Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Метаболический синдром при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2013; 51 (3): 302—12.

11. Горбунова Ю.Н., Попкова Т.В., Кондратьева Л.В., Новикова Д.С., Александрова Е.Н., Черкасова М.В. и др. Метаболический синдром при ревматоидном артрите: роль адипонектина (предварительные результаты). Научно-практическая ревматология. 2013; 51 (4): 391—5.

12. Crowson C.S., Matteson E.L., Davis J.M.III, Gabriel S.E. Contribution of obesity to the rise in incidence of rheumatoid arthritis. Obesity fuels the upsurge in rheumatoid arthritis. Arthr. Care Res. 2013; 65 (1): 71—7.

13. Symmons D.P., Bankhead C.R., Harrison B.J., Brennan P., Barrett E.M., Scott D.G. et al. Blood transfusion, smoking, and obesity as risk factors for the development of rheumatoid arthritis: results from a primary care-based incident case-control study in Norfolk, England. Arthr. Rheum. 1997; 40: 1955—61.

14. Bartfai T., Waalen J., Buxbaum J.N. Adipose tissue as a modulator of clinical inflammation: does obesity reduce the prevalence of rheumatoid arthritis? J. Rheumatol. 2007; 34: 488—92.

15. Giles J.T., Allison M., Blumenthal R.S., Post W., Gelber A.C., Petri M. et al. Abdominal adiposity in rheumatoid arthritis. Association with cardiometabolic risk factors and disease characteristics. Arthr. Rheum. 2010; 62 (11): 3173—82.

16. Inaba M., Tanaka K., Goto H., Sakai S., Yamada S., Naka H. et al. Independent association of increased trunk fat with increased arterial stiffening in postmenopausal patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2007; 34: 290—5.

17. Ajeganova S., Andersson M.L., Hafstrom I. Association of obesity with worse disease severity in rheumatoid arthritis as well as with comorbidities: A long-term followup from disease onset. Arthr. Care Res. 2013; 65 (1): 78—87.

18. Tilg H., Moschen A.R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6 (10): 772—83.

19. Finucane F.M., Luan J., Wareham N.J., Sharp S.J., O'Rahilly S., Balkau B. et al. Correlation of the leptin: adiponectin ratio with measures of insulin resistance in non-diabetic individuals. Diabetologia. 2009; 52: 2345—9.

20. Wolf A.M., Wolf D., Rumpold H., Enrich B., Tilg H. Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1RA in human leukocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 23 (2): 630—5.

21. Giles J.T., van der Heijde D.M., Bathon J.M. Association of circulating adiponectin levels with progression of radiographic joint destruction in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 1562—8.

22. Klein-Wieringa I.R., van der Linden M.P.M., Knevel R. Kwekke-boom J.C., van Beelen E., Huizinga T.W. et al. Baseline serum adi-pokine levels predict radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 2011; 63 (9): 2567—74.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

23. Gomez R., Scotece M., Conde J., Gomez-Reino J.J., Lago F., Gua-lillo O. Adiponectin and leptin increase IL-8 production in human chondrocytes. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (11): 2052—4.

24. Xibille-Friedmann D., Bustos-Bahena C., Hernandez-Gongora S., Burgos-Vargas R., Montiel-Hernandez J.L. Two-year follow-up of plasma leptin and other cytokines in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (5): 930—1.

25. Anders H.J., Rihl M., Heufelder A., Loch O., Schattenkirchner M. Leptin serum levels are not correlated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Metabolism. 1999; 48: 745—8.

26. Rho Y.H., Solus J., Sokka T., Oeser A., Chung C.P., Gebretsadik T. et al. Adipocytokines are associated with radiographic joint damage in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 2009; 60 (7): 1906—14.

27. Schaffler A., Ehling A., Neumann E., Herfarth H., Tarner I., Scholm-erich J. et al. Adipocytokines in synovial fluid. J. A. M. A. 2003; 290 (13): 1709—10.

28. Dessein P.H., Norton G.R., Badenhorst M., Woodiwiss A.J., Solomon A. Rheumatoid arthritis impacts on the indepedt relationships between circulating adiponectin concentrations and cardiovascular metabolic risk. MediatorsInflamm. 2013; ID461849.

29. Jeppesen J., Hansen T.W., Olsen M.H., Rasmussen S., Ibsen H., Torp-Pedersen C. et al. C-reactive protein, insulin resistance and risk of cardiovascular disease: a population-based study. Eur. J. Cardio-vasc. Prev. Rehabil. 2008; 15 (5): 594—8.

30. Crowson C.S., Myasoedova E., Davis J.M., Matteson E.L., Roger V.L., Therneau T.M. et al. Increased prevalence of metabolic syndrome associated with rheumatoid arthritis in patients without clinical cardiovascular disease. J. Rheumatol. 2011; 38: 29—35.

31. Chung C.P., Oeser A., Solus J.F., Gebretsadik T., Shintani A., Avalos I. et al. Inflammation-associated insulin resistance. Differential ef-

fects in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus define potential mechanisms. Arthr. Rheum. 2008; 58 (7): 2105—12.

REFERENCES

1. Nasonov E.L., ed. Rheumatology: clinical guidelines. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2010 (in Russian).

2. van Halm V.P., Peters M.J., Voskuyl A.E., Boers M., Lems W.F., Visser M. et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1395—400.

3. Humphreys J.H., Verstappen S.M., Mirjafari H., Bunn D., Lunt M., Bruce I.T. et al. Association of morbid obesity with disability in early inflammatory polyarthritis: Results from the Norfolk Arthritis Register. Arthr. Care Res. 2013; 65 (1): 122—6.

4. Anikin S.G., Toroptsova N.V. Modern view on the problem of cachexia and sarcopenia in rheumatoid arthritis. Nauchno-praktiches-kaya revmatologiya. 2012; 53 (4): 73—9 (in Russian).

5. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol. Cell. Endocrinol. 2010; 316 (2): 129—39.

6. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J., Felson D.T., Bingham C.O. 3rd, Birnbaum N.S. et al. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 1580—8.

7. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). J. A. M. A. 2001; 285: 2486—97.

8. Diagnosis and treatment of metabolic syndrome. Russian recommendations. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika (prilozhenie 2). 2007; 6 (6): 1—26 (in Russian).

9. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med. 1998; 15: 539—53.

10. Kondratyeva L.V., Popkova T.V., Nasonov E.L. Metabolic syndrome in rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2013; 51 (3): 302—12 (in Russian).

11. Gorbunova Yu.N., Popkova T.V., Kondratyeva L.V., Novikova D.S., Aleksandrova E.N., Cherkasova M.V. et al. Metabolic syndrome in rheumatoid arthritis: the role of adiponectin (preliminary results). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2013; 51 (4): 391—5 (in Russian).