CC BY
47https://doi.Org/10.20340/vmi-rvz.2023.1.CLIN.6 УДК 618.19-006.6-056
РОЛЬ ВЫЯВЛЕНИЯ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ BRCA12, СНЕК2, PALB2 ПРИ ДИАГНОСТИКЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ОПРЕДЕЛЕНИИ СТРАТЕГИИ ТЕРАПИИ
А.Н. Тороповский1, А.Г. Никитин2, А.В. Соловьев2, Р.М. Хузина2, О.Н. Павлова2, 3
1ООО «ЭС ДЖИ», Ульяновск 2ООО «ТЕСТГЕН», Ульяновск 3Самарский государственный медицинский университет, Самара
Резюме. Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто встречающимся среди злокачественных новообразований у женщин на территории Российской Федерации. На сегодняшний день важное значение для диагностики и лечения пациентов с РМЖ имеют биологические маркеры, характеризующие индивидуальные особенности опухоли, такие как склонность к метаста-зированию, гормональная чувствительность. Среди генов, связанных с наследственным РМЖ, различают гены с высокой пене-трантностью (BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, STK11, PTEN, TP53 и APC) и гены с умеренной пенетрантностью (СНЕК2, ATM и PALB2). В основном, всё вышеперечисленные гены ответственны за репарацию ДНК путем гомологичной рекомбинации, то есть представляют собой группу HRR-генов (1"юто1одо1^ rесоmbinatiоn-rеlatеd дег^). Мутации в генах BRCA1, BRCA2 способны инициировать также рак яичников, поджелудочной железы и предстательной железы. Понимание молекулярно-генетической природы онкологического заболевания позволяет применять таргетные препараты для терапии заболевания.
Ключевые слова: рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, BRCA1,2, СНЕК2, PALB2.
Для цитирования: Тороповский А.Н., Никитин А.Г., Соловьев А.В., Хузина Р.М., Павлова О.Н. Роль выявления мутаций в генах BRCA1,2, СНЕК2, PALB2 при диагностике онкологических заболеваний и определении стратегии терапии. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2023;13(1):85-91. https://doi.Org/10.20340/vmi-rvz.2023.1.CLIN.6
ROLE OF DETECTION OF MUTATIONS IN THE BRCA12 CHEK2 PALB2 GENES IN DIAGNOSIS OF ONCOLOGICAL DISEASES AND DETERMINATION OF THE THERAPY STRATEGY
A.N. Toropovskii1, A.G. Nikitin2, A.V. Solovyev2, R.M. Khuzina2, O.N. Pavlova2' 3
1MSJIM, Ulyanovsk 2TESTGEN, Ulyanovsk 3Samara State Medical University, Samara
Abstract. Abstract. Breast cancer (BC) is the most common malignant neoplasm in women in the Russian Federation. Today, biological markers that characterize the individual characteristics of the tumor, such as the tendency to metastasize, hormonal sensitivity, are of great importance for the diagnosis and treatment of patients with breast cancer. Among the genes associated with hereditary breast cancer, there are genes with high penetrance (BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, STK11, PTEN, TP53 and APC) and genes with moderate penetrance (CHEK2, ATM and PALB2). All of the listed above genes are responsible for DNA repair by homologous recombination, and they represent a group of HRR genes (homologous recombination-related genes). Mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes can also initiate cancer of the ovaries, pancreas, and prostate. Understanding of the molecular and genetic nature of an oncological disease allows applying targeted drugs to therapy of a disease.
Key words: breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, BRCA1,2, CHEK2, PALB2.
Cite as: Toropovskii A.N., Nikitin A.G., Solovyev A.V., Khuzina R.M., Pavlova O.N. Role of detection of mutations in the BRCA1,2, CHEK2, PALB2 genes in diagnosis of oncological diseases and determination of the therapy strategy. Bulletin of the Medical Institute "REAVIZ". Rehabilitation, Doctor and Health. 2023;13(1):85-91. https://doi.org/10.20340/vmi-rvz.2023.1.CLIN.6
Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто встречающимся среди злокачественных новообразований у женщин на территории Российской Федерации, составляя 20,9 % в структуре онкологических заболеваний по данным на 2018 г., а также лидирует среди причин смертности женского населения, где занимает долю в 16,2 % [1]. Средний возраст заболевших составляет 61,5 года. Среднегодовой темп прироста заболеваемости составил 1,97 % за последние 10 лет. Кумулятивный риск развития РМЖ в 2018 году составил 5,87 % при продолжительности жизни 74 года. По данным ВОЗ, в 2020 г. в мире было выявлено более 2,2 млн новых случаев рака молочной железы, около 685 тыс. женщин умерло от данного заболевания [2]. Для оценки исхода и лечения РМЖ используется ряд прогностических факторов, которые включают поражение подмышечных лимфатических узлов, размер опухоли, возраст и этническую принадлежность пациента, лимфатическую/сосудистую инвазию, гистологический тип и класс опухоли, статус рецепторов эстрогена/ прогестерона и Иег2/пеи [3]. Десятилетия достижений в области терапии РМЖ привели к снижению доли рецидивов или метастазов пациентов, однако адъювантная терапия может иметь серьёзные негативные побочные эффекты, включая кардиотоксичность, бесплодие, когнитивные нарушения и вторичные раковые заболевания, что может также привести к летальному исходу [4].
На сегодняшний день важное значение для диагностики и лечения пациентов с РМЖ имеют биологические маркеры, характеризующие индивидуальные особенности опухоли, такие как склонность к метастазированию, гормональная чувствительность, однако невозможно отрицать ключевую роль генетических нарушений в развитии и возникновении злокачественных новообразований, более того, некоторые мутации способны придать опухолевым клеткам устойчивость к хи-миотерапевтическим препаратам, а также снизить экспрессию антигенов главного комплекса гисто-совместимости, что позволяет опухоли остаться «неуязвимой» для иммунной системы [5]. Наследственные факторы обусловливают до 10 % всех случаев возникновения рака молочной железы и до 20 % случаев рака яичников [6].
Среди генов, связанных с наследственным РМЖ, различают гены с высокой пенетрантно-
стью, мутации в которых обеспечивают высокий риск возникновения заболевания с вероятностью от 70 до 100 %. К таким генам с высокой частотой встречаемости относятся BRСA1, BRСA2, MLH1, MSH2, STK11, PTЕN, TP53 и APС. Гены с умеренной пенетрантностью - это гены, мутации в которых вызывают умеренный пожизненный риск возникновения рака с вероятностью от 30 до 60 %, при этом на риск проявления заболевания могут влиять и другие генетические и экологические факторы. Примерами таких генов являются ШЕK2, ATM и PALB2 [7]. В основном все вышеперечисленные гены ответственны за репарацию ДНК путем гомологичной рекомбинации, то есть представляют собой группу HRR-генов (hоmоlоgоus rесоmbinatiоn-rеlatеd gonBs).
Роль генов BRСA1 и BRСA2 в развитии рака молочной железы и яичников была выявлена в 1994 и 1995 годах соответственно в семьях, отобранных по причине высокой распространённости этих заболеваний. Полиморфизмы этих генов остаются основными наследственными причинами рака молочной железы и яичников, составляя от 30 до 70 % наследственного рака молочной железы и около 90 % наследственного рака яичников. Мутации в BRСA1 и BRСA2 вызывают риск развития рака молочной железы до 85 % в течение жизни и риск развития рака яичников от 20 до 40 % [8]. В настоящий момент выявлено более 1500 мутаций BRСA1 и более 1380 мутаций BRСA2. Наиболее часто встречающимися мутациями в гене BRСA1 являются 185Се^, 5382insC, 4427Т>С; в гене BRСA2 - 6174Се1Т, H372N, 10590А>С, Се1ТТ. На территории Российской Федерации наиболее часто встречается восемь мутаций генов BRСA1/2 - это 4153Се1А, 5382 insC, 185Се!АО, 2080Се1А, 3819СеЮТААА, 3875Се!ОТСТ, 300T>G (Cys61Gly), 6174Се!Т [9].
BRСA1 и BRСA2 являются ключевыми компонентами пути гомологичной рекомбинации (ГР) в клетках и участвуют в синтезе мультибелковых комплексов, обеспечивающих транскрипционную регуляцию синтеза ДНК, а также распознавание и репарацию, в частности, двуцепочечных разрывов при повреждениях ДНК. Функциональная недостаточность, вызванная мутациями в этих генах, нарушает репарацию ДНК и вызывает нарушения в синтезе ДНК. Эти мутации в основном (до 80 %) происходят в виде точечных мутаций или мутаций
делеции/вставки и приводят к остановке клеточного цикла и апоптозу. Однако гены BRСA играют важную роль не только в репарации ДНК, но и в транскрипционной регуляции, контроле клеточного роста и сохранении геномной целостности. После повреждения ДНК оба белка сосуществуют с RAD51 в S-фазу в субъядерном фокусе. RAD51 является ключевым ферментом рекомбиназы, который взаимодействует с BRСA2, участвующим в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и в гомологичной рекомбинации. Таким образом, белки, кодируемые генами BRСA1/2 генами-супрессорами опухолей, играют роль в репарации разрывов ДНК вместе с белком RAD51, тем самым обеспечивая стабильность генома.
Мутации с потерей функции BRСA1 ассоциируются с раком молочной железы высокой степени злокачественности, эстроген-рецептор-отрицательным, прогестерон-рецептор-отрицательным и HЕR2-отрицательным (тройным негативным) статусом, с базально-подобным профилем экспрессии генов.
BRC/42-ассоциированные опухоли молочной железы обычно высокой степени злокачественности, эстроген-рецептор-позитивные и HЕR2-отрицательные. Существует мнение, что носители патогенных мутаций BRСA1 обладают повышенной чувствительностью к неоадъювантной химиотерапии цитотоксическими препаратами [11].
Мета-анализ, выполненный в 2015 г. van Сеп Вгоек и соавт., показывает, что в отличие от бытующего мнения многих онкологов и несмотря на 66 опубликованных исследований, пока невозможно сделать научно обоснованные выводы о связи между носительством мутации BRСA1 и/или BRСA2 и прогнозом рака молочной железы. Авторами были обнаружены достаточные доказательства того, что у носителей мутации BRСA1 на 10 % хуже безрецидивная выживаемость без корректировки лечения. Для всех остальных исходов доказательства были оценены как неубедительные, однако было установлено, что у носителей патогенных мутаций гена BRСA2 10-летняя выживаемость на 14,8 % хуже [12].
Однако не только мутации в генах BRСA1 и BRCA2 ответственны за развитие РМЖ: немаловажную роль играют мутации в ряде других генов, например, мутация 1100Се!С в гене СНЕ.K2 [13].
СНЕ.K2 - это ген-супрессор опухолей, кодирующий белок, участвующий в репарации ДНК,
остановке клеточного цикла или апоптозе в ответ на повреждение ДНК.
Гетерозиготность по патогенным вариантам мутаций СНЕК2 отмечается приблизительно у 1 % европеоидов, где регистрируются следующие аберрации в гене СНЕК2: 1100с1е1С (наиболее изученная), 1157Т, Я1170, 1160М и 0167П. Среди жителей Голландии и Финляндии мутация 1100Се1С гена СНЕК2 является наиболее распространённым вариантом, в то время как р.8428Р - у евреев-ашкенази [15], но реже встречающаяся у азиатских женщин [16].
Наиболее распространённые делеции в гене СНЕК2 (1100Се1С и Се15395) повышают риск развития РМЖ более чем в два раза [17].
Среди российских пациенток частота встречаемости делеции 1100Се1С составляет 2-5 % [18]. Риск возникновения РМЖ у женщин-носительниц мутации 1100Се1С увеличивается в 1,4-4,7 раза. Мутация !У82+10>А гена СНЕК2 более редкая, по сравнению с 1100Се1С, чаще встречается у населения Белоруссии, Польши, Германии и Северной Америки. Аллель !У82+Ю>А гена СНЕК2 ассоциирован с возникновением онкологической патологии различной локализации, чаще всего встречается у больных РМЖ [18].
Ген РЛЬВ2 (партнер и локализатор ВЯСЛ2) был первоначально идентифицирован как ВЯСЛ2-взаимодействующий белок, который имеет решающее значение для ключевых функций ВЯСЛ2, отвечающих за работу генома. Мутации с потерей функции РЛЬВ2 в настоящее время наблюдаются у людей из многих стран и встречаются в 0,6-3,9 % семей с наследственным раком молочной железы [19]. Кроме того, многочисленные терминальные мутации ВЯСЛ2, выявленные у пациентов с раком молочной железы, но имеющие до сих пор неизвестные биологические/клинические последствия, нарушают связывание РЛЬВ2 и отключают функцию ВЯСЛ2 НЯ/ОБВЯ. Таким образом, РЛ1В2 регулирует ключевые клеточные биохимические свойства ВЯСЛ2 и обеспечивает его функцию подавления опухолей [20]. Выявление и ведение лиц и семей с вариантами генов умеренного риска возникновения онкологической патологии дают возможность предотвратить заболеваемость и смертность, связанные с раком.
DNA Damage
DNA Synthesis and Repair
Рисунок 1. Внутриклеточные пути остановки клеточного цикла, апоптоза, репарации ДНК и митоза при раке молочной железы [14]
Figure 1. Intracellular pathways of cell cycle arrest, apoptosis, DNA repair, and mitosis in breast cancer [14]
Невозможно упустить из внимания тот факт, что мутации в генах BRCA ассоциированы также и с раком яичников.
В России, по данным 2015 г., в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женщин, рак яичников занимает 9-е место (4,4 %), а в структуре смертности -7-е (5,6 %). За 2005-2015 гг. прирост заболеваемости раком яичников в РФ составил 8,11 % [21].
У большинства женщин с недавно диагностированным раком яичников рецидив происходит в течение трёх лет после стандартного лечения хирургическим путем и химиотерапии на основе платины [22]. По данным крупнейшего исследования генетических нарушений, при высоко злокачественном серозном раке яичников примерно в 50 % случаев наблюдается дефицит гомологичной
репарации ДНК. Около 2/3 этих случаев связано с мутацией в генах BRCA, причем как с терминальной мутацией, так и с соматической. Рак молочной железы, вызванный мутациями в генах BRCA1,2, ассоциирован с высоким уровнем репликативного стресса и геномной нестабильности из-за дефицита репарации ДНК особенно чувствительны к инги-бированию поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). PARP синтезируют поли(АДФ-рибозу) (PAR) из NAD, выделяя никотинамид в качестве продукта реакции. PARP1, как основной продуцент клеточного PAR, активируется путем связывания повреждений ДНК. Ингибиторы PARP используют и усугубляют эти «уязвимости» опухоли, вызывая дальнейшее повреждение ДНК, предотвращая репарацию ДНК и накапливая неразрешённые промежуточные продукты репликации, которые провоцируют репликацию и апоптоз [22].
Первым препаратом, ингибитором PARP, одобренным для применения, является олапариб, разработанный компанией «AstraZегесa» и выпускаемый под торговым названием «Lynparza». Первоначально данный препарат применялся для лечения пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями яичников, которые прошли три или более циклов химиотерапии [23]. По данным исследования выживаемость без прогресси-рования и смерти в течение трёх лет составила 69 % в группе олапариба по сравнению с 35 % в группе плацебо. Эти результаты согласуются с преимуществом олапариба в отношении выживаемости без прогрессирования, оценённой исследователями [24].
Согласно Клиническим рекомендациям Общероссийского национального союза «Ассоциация онкологов России», утвержденных в 2021 году, пациентам с РМЖ рекомендуется с целью профилактики развития рака контралатеральной молочной железы и рака яичников при выявлении с помощью ПЦР мутаций BRCA1 и BRCA2 тщательный динамический контроль, профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией и профилактическая тубовариэктомия.
Пациентам с раком молочной железы рекомендуется определение методом ПЦР в лимфоцитах крови наиболее частых герминальных мутаций в генах BRCA1/2 для определения тактики лечения в следующих случаях: у женщин с подтверждённым РМЖ при отягощённом семейном
анамнезе (наличие РМЖ у близких родственников в возрасте до 50 лет, рака яичников или маточных труб, рака поджелудочной железы, РМЖ у мужчин, метастатического рака предстательной железы); у женщин с подтверждённым РМЖ в возрасте до 45 лет; у женщин до 60 лет с тройным негативным фенотипом РМЖ; при первично-множественном РМЖ; при РМЖ у мужчин [2].
Олапариб рекомендуется при HER2-негативном раке молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, получавших ранее неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
Помимо рака молочной железы и яичников, мутации в генах BRCA1 и BRCA2 повышают риск развития рака поджелудочной железы и рака предстательной железы (РПЖ). Рак поджелудочной железы является высоколетальным заболеванием с плохим прогнозом, а существующие методы лечения обладают лишь ограниченной эффективностью. Было доказано, что мутации в ряде других генов также повышают риск развития этих видов рака. Генетическое тестирование играет все более важную роль в лечении пациентов с раком поджелудочной железы и простаты, и в настоящее время рекомендуется всем пациентам с раком поджелудочной железы или метастатическим раком простаты, а также пациентам с РПЖ высокой степени по шкале Глисона и негативным семейным анамнезом [25].
Исследования семейного анамнеза показывают, что примерно 5-10 % аденокарциномы поджелудочной железы имеют наследственную основу [26].
Около 15-20 % семей с семейным раком поджелудочной железы несут терминальные мутации в генах BRCA2, PALB2 и ATM [27].
Последнее обновление Руководства по раку молочной железы и яичников (2019) теперь при-
зывает предлагать генетическое консультирование и тестирование всем пациентам с диагнозом «аденокарцинома поджелудочной железы» [28].
Согласно анализу исследований NоrСiсTwinStuСy, до 57 % риска РПЖ может быть обусловлено наследственными факторами [29], и геномный анализ позволяет выявить патогенные мутации при скрининге лиц с высоким риском, а также принять решения о лечении с использованием конкретных терапевтических средств.
Основная роль на данный момент отводится мутациям в генах, относящихся к пути гомологичной рекомбинации, причём большинство из них относятся к пути гомологичной рекомбинации -BRCA1 (1 %), BRCA2 (3 %), RAD51C (3 %). Именно при наличии у мужчин этих мутаций регистрируется более агрессивная форма течения РПЖ, ранний возраст начала заболевания, тяжёлое течение и повышенная смертность [30]. В связи с положительными результатами лечения ингибиторами PARP рака молочной железы и рака яичников, а также с частотой мутаций, наблюдаемых при РПЖ, проведён ряд клинических испытаний, оценивающих эффект применения ингибитор PARP при лечении РПЖ. Наряду с недавним одобрением Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (РОА) препаратов рукапариб и олапариб для лечения метастатического кастрационного-резистентного рака предстательной железы, в нескольких исследованиях изучается действие других ингибиторов PARP для лечения РПЖ на различных стадиях заболевания, в том числе в комбинации с текущими стандартными препаратами [31].
Следует отметить, что необходимы дальнейшие молекулярно-генетические исследования для лучшего понимания механизмов канцерогенеза и оценки риска развития рака. Необходим эффективный подход к генетическому консультированию и просвещению пациентов.
Литература/References
1 Выхристюк Ю.В., Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Карасёва Н.В., Акобова Р.А. Профилактика развития рака молочной железы. Южно-российский онкологический журнал. 2021 ;1. URL: https://сybегlеninka.гu/aгtiсlе/n/pгоfilaktika-гazvitiya-гaka-mоlосhnоy-zhеlеzy [Vykhristyuk Yu.V., Roitberg G.E., Dorosh Zh.V., Karaseva N.V., Akobova RA Prevention of the development of breast cancer South Russian journal of oncology. 2021;1. URL: https://сybeгleninka.гu/article/n/pгofilaktika-гazvitiya-гaka-molochnoy-zhelezy (In Russ)].
2 Информационный портал ONCOLOGY.iu - https://оnсоlоgy.ru/nеws/2021/02/15/
3 Rоsеn PP, Grоshеn S, Saigо РЕ, Кте DW, НеПт^ S. Patl^g^ prоgnоstiс farters in stagе I (T1N0M0) and stagе II (T1N1M0) breast сarсinоma: a study оf 644 pafents with median folbw-up оf 18 yеars. J Clin Опсо1. 1989 Sеp;7(9):1239-51. https://Coi.org/10.1200/JCQ.1989.7.9.1239. PMID: 2549203.
4 Bradshaw PT, Stavans J, Khankari N at al. Сardiоvasсular disaasa m^aHty amrang breast сanсеr survivоrs. Epidemiology 2016;27: 6-13.
5 Лаптиев С.А., Корженевская М.А., Имянитов Е.Н. Молекулярно-генетический «портрет» рака молочной железы. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2017;24(2):12-22. [ Laptiev S.A., Korzhenevskaya M.A., Imyanitov E.N. Molecular genetic "portrait" of breast cancer. Scientific notes of St. Petersburg State Medical University. acad. I.P. Pavlova. 2017;24(2):12-22. (In Russ)].
6 Mavaddat N., Antonfou A.d, Easton D.F., Garсia-Сlоsas M. Ganatfo susсеptibility tо braast сanсеr. Мо1 Опсо1. 2010 Jun; 4 (3): 174-91. https://doi.org/10.1016/j.mоlоnс.2010.04.01122
7 Gana Panal Tasting fоr Inharitad Сanсеr Risk Miсhaеl J. Hall, Andrea D. Fоrman, Rоbеrt Pilarski, Gеоrgia Wiasnar and Vada N. Giri J Natl Compr Cane Netw. 2014; 12:1339-1346.
8 Thre Rоlе оf BRСATеsting in Hareditary Panсrеatiс and Prоstatе Сanсеr Familias Rоbеrt Pilarski, MS, MSW/ Amеriсan Sосiеty оf Сliniсal Оnсоlоgy Eduсatiоnal Bооk List оf Issuas ^lumre 39.
9 Пушкарев А.В., Меньшиков К.В., Пушкарев В.А., Султанбаев А.В., & Галеев М.Г. Роль наследственных факторов в патогенезе рака молочной железы. Медицинский вестник Башкортостана. 2020;15(2(86)):70-78. [Pushkarev A.V., Menshikov K.V., Pushkarev V.A., Sultanbaev A.V., & Galeev M.G. The role of hereditary factors in the pathogenesis of breast cancer. Medical Bulletin of Bashkortostan. 2020;15(2(86)):70-78. (In Russ)].
10 Stоppa-Lyоnnеt D. Thre biоlоgiсal afters and dinfoal implfoatbns оf BRСA mutatiоns: whara dо wa gо frоm hara? Eur J Hum Genet. 2016 Sap;24 Suppl 1(Suppl 1):S3-9. https://doi.org/10.1038/ajhg.2016.93. PMID: 27514841; PMdD: PMС5141575.
11 Соpsоn ER, Maishman TС, Tappar WJ, stress RI, Gravilla-Haygata S, Altman DG et al. Garmlina BRСA mutatfon and оutсоmе in yоung-оnsеt braast сanсеr (PОSH): a prоspесtivе со1"Ю11 study. Lanсet Опсо1. 2018 Fab; 19(2): 169-180. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30891 -4. Epub 2018 Jan 11. PMID: 29337092; PMdD: PMС5805863.
12 Van dan Brоеk AJ, Sdhmidt MK, van 't Vaar LJ, Tоllеnaar RA, van Laauwan FE. Wоrsе braast сanсеr prоgnоsis оf BRСA1/BRСA2 mutatiоn сarriеrs: what's thre еvidеnсе? A systеmatiс reviaw with mata-analysis. PLоS Оnе. 2015 Mar 27;10(3):е0120189. https://doi.org/10.1371/jоurnal.pоnе.0120189. PMID: 25816289; PMdD: PMС4376645.
13 Пауль Г.А., Матяш Н.А., Писарева E.E., Анисименко М.С., Козяков А.Е., Коваленко С.П. Выявление мутаций, связанных с наследственными формами рака, у родственников больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2017;16 (4):84-88. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2017-16-4-84-88 [Paul G.A., Matyash N.A., Pisareva E.E., Anisimenko M.S., Kozyakov A.E., Kovalenko S.P. Identification of mutations associated with hereditary forms of cancer in relatives of patients with breast cancer. Siberian journal of oncology. 2017;16(4):84-88. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2017-16-4-84-88 (In Russ)].
14 Graffео R, Rana HQ, СоСог^ F, Bоnanni B, Сardоsо MJ, Paluсh-Shimоn S, Pagani О, Gоldhirsсh A, Partridga AH, Lambartini M, Garbar JE. Mоdеratе pеnеtranсе ganas соmpliсatе ganatfo tasting fоr braast сanсеr diagnоsis: ATM, СHEK2, BARD1 and RAD51D. Braast. 2022 ОС;65:32-40. https://doi.org/10.1016/j.braast.2022.06.003. Epub 2022 Jun 18. PMID: 35772246; PMdD: PMС9253488.
15 Dесkеr B. at al. Rare, prоtеin-trunсating variants in ATM, ^EK2 and PALB2, but nоt XRСС2, ara assосiatеd with inсrеasеd braast сanсеr risks. J Med Genet. 2017;54(11):732-741.
16 Braast Сanсеr Assосiatiоn С. at al. Braast сanсеr risk ganas - assосiatiоn analysis in mrare than 113,000 wоmеn. N Engl J Med. 2021;384(5):428-439.
17 Сybulski С. at al. Risk оf braast сanсеr in wоmеn with a ^EK2 mutatiоn with and with^t a family histоry оf braast сanсеr. J Clin ОПСО1. 2011;29(28):3747-3752.
18 Солодкий В.А., Ходорович О.С., Калинина-Масри А.А., Саркисян К.Д. СHEK2-ассоциированный рак молочной железы. Вестник РНЦРР. 2019;2. URL: https://сybеrlеninka.ru/artiсlе/n/сhеk2-assоtsiirоvannyy-rak-mоlосhnоy-zhеlеzy [Solodkiy V.A., Khodorovich O.S., Kalinina-Masri A.A., Sarkisyan K.D. CHEK2-associated breast cancer. Vestnik RNTsRR. 2019;2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/chek2-assotsiirovannyy-rak-moloshnoy-zhelezy (In Russ)].
19 Antоniоu Ad Сasadеi S, Haikkinan T, Barrowdate D, Pylkas K, Rоbеrts J et al. Brеast-сanсеr risk in familias with mutatbns in PALB2. N Engl J Med. 2014 Aug 7;371(6):497-506. https://doi.org/10.1056/NEJMоa1400382. PMID: 25099575; PMdD: PMd4157599.
20 Xiа B., Shang Q., Nаkаnishi K. at ак Соntrоl оf BRСА2 се^а аnd сliniсаl funсtiоns by a nudaar partnar, PALB2. Мо^сиШг СеИ. 2009:719-729.
21 Хохлова С.В., & Шилкина О.А. PARP-ингибиторы при раке яичников: профиль токсичности. Медицинский совет. 2017;6:24-29. [ Khokhlova S.V. & Shilkina O.A. PARP inhibitors in ovarian cancer: toxicity profile. Medical advice. 2017;6:24-29. (In Russ)].
22 Mооrе K, СоЬгЬо N, Sсambia G, Kim BG, Оaknin A, Friadlandar M et al. Maintеnanсе Оlaparib in Patiants with Nawly Diagnоsеd Advanсеd Оvarian Сanсеr. N Engl J Med. 2018 Dес 27;379(26):2495-2505. https://doi.org/10.1056/NEJMоa1810858. Epub 2018 Ос 21. PMID: 30345884.
23 Камышов С.В., Тилляшайхов М.Н., & Агостинис П. Обзор достижений и перспектив ингибиторов parp. Со^ишт-рита! 2020;1(53):69-79. https://doi.org/10.24411/2520-6990-2020-11179 [Kamyshov S.V., Tillyashaikhov M.N., & Agostinis P. A review of advances and prospects of parp inhibitors. Сolloquium-journal. 2020; 1(53): 69-79. https://doi.org/10.24411/2520-6990-2020-11179 (In Russ)].
24 Banarjaa S, Mооrе KN, СоЬгЬо N, Sсambia G, Kim BG, Оaknin A et al. Maintеnanсе оlaparib for patiants with nawly diagnоsеd advanсеd оvarian сanсеr and a BRdA mutatiоn (SОLО1/GОG 3004): 5-yaar folfow-up оf a randоmisеd, dоublе-blind, plaсеbо-
сопМвС, phasa 3 trial. Lanсеt Опсо1. 2021 Оес;22(12):1721-1731. https://Сoi.oгg/10.1016/S1470-2045(21)00531-3. Epub 2021 Qсt 26. Erratum in: Lanсеt Опсо1. 2021 Оес;22(12):е539. PMID: 34715071.
25 Amегiсan Sосiеty cf Cliniсal Qnсоlоgy EСuсatiоnal Bcck 39 (May 17, 2019) 79-86. https://doi.org/10.1200/EDBK_238977
26 Zhan DB, Raba KG, Gallingor S, Syngal S, Sdiwartz AG, Gcggins MG, et al. BRCA1, BRCA2, PALB2, and CDKN2A mutaticns in familial panсrвatiс сanсвг: a PACGENE study. Gеnеt Mеd. 2015 Jul;17(7):569-77. https://doi.org/10.1038/gim.2014.153. Epub 2014 Not 20. PMID: 25356972; PMCID: PMC4439391.
27 Bartsdi DK, Grass TM, Langвг P. Familial pan^eat^ сanсвг: сuггвnt kncwlвСgв. Nat Rеv Gastrоеntеrоl Hеpatоl. 2012;9:445-453.
28 Natirnal Cоmprвhвnsivв Canсвг Nвtwcгk. NCCN Clinbal Pгaсtiсв GuiСвlinвs in Qnсclcgy (NCCN GuiСвlinвs): Gвnвtiс/Рamilial High-Risk Assвssmвnt: Bгвast and Qvaгian (Varsbn 2.2019).
29 Muссi LA, ^Blmb^ JВ, Hаггis JR, Czana K, Havalbk DJ, Sсhвikв T et al. N^b Twin Study оf Canсвг (NcгTwinCan) Ccllabcгaticn. Familial Risk and Haritability cf Canсвг Ammg Twins in NcгСiс Ccuntгiвs. JAMA. 2016 Jan 5;315(1):68-76. https://doi.org/10.1001/jama.2015.17703. Erratum in: JAMA. 2016 Fab 23;315(8):822. PMID: 26746459; PMCID: PMC5498110.
30 Гасанов З.Б., Нургаливв Н.C., Жылкай Дарова А.Ж., Ишкинин E.И., Фахрадивв И.Р. Роль мутации генов BRCA1/2 в диагностики агрессивных форм рака предстательной железы. Наука о жизни и здоровье. 2019;2:13-18. https://doi.org/10.24411/1995-5871-2019-10017 [Gasanov Z.B., Nurgaliev N.S., Zhylkay Darova A.Zh., Ishkinin E.I., Fakhradiev I.R. The role of BRCA1/2 gene mutation in the diagnosis of aggressive forms of prostate cancer. Science of life and health. 2019;2:13-18. https://doi.org/10.24411/1995-5871-2019-10017 (In Russ)].
31 Risdrn EN, Chau CH, Prba DK, Sartor О, Figg WD. PARP Inhibitors and Prostata Canсвr: ^ Infinity and BвyоnС BRCA. On^^g/St. 2021 Jan;26(1):a115-B129. https://Сoi.oгg/10.1634/thвcnсclcgist.2020-0697. Epub 2020 Sap 8. PMID: 32790034; PMCID: PMC7794174.
Конфликт интересов. Автор О.Н. Павлова является заведующей редакции журнала. В рецензировании данной работы участия не принимала.
Competing interests. Author O.N. Pavlova is the head of the editorial office of the magazine. She did not participate in the review of
this work.
Финансирование. Исследование проводилось баз спонсорской поддержки.
Funding. This research received no external funding.
Авторская справка Тороповский Андрей Николаевич
Никитин Алексей Георгиевич
Соловьев Алексей Вячеславович
Хузина Рузалия Маратовна
Павлова Ольга Николаевна
кандидат медицинских наук, генеральный директор, ООО «3C ДЖИ», Ульяновск, Россия E-mail: director@testgen.ru ORCID 0000-0001 -9779-5708
Вклад в статью 20 % - определение задач и дизайна исследования
кандидат биологических наук, советник по наука ООО «ТастГан», Ульяновск, Россия
ORCID 0000-0001 -9762-3383
Вклад в статью 20 % - анализ данных литературы
руководитель отдала ПЦР-разработок ООО «ТастГан», Ульяновск, Россия
ORCID 0000-0002-4837-2554
Вклад в статью 20 % - анализ данных литературы
младший научный сотрудник ООО «ТастГан», Ульяновск, Россия
ORCID 0000-0003-2993-4045
Вклад в статью 20 % - анализ данных литературы
доктор биологических наук, доцент, научный сотрудник ООО «ТастГан», Ульяновск, Россия заведующая кафедрой физиологии с курсом безопасности жизнедеятельности и медицины катастроф, Cамарский государственный медицинский университет, Cамара, Россия E-mail: casiopeya13@mail.ru ORCID 0000-0002-8055-1958
Вклад в статью 20 % - подведение итогов исследования, формурированиа выводов
Статья поступила 24.12.2022
Одобрена после рецензирования 02.02.2023
Принята в печать 26.02.2023
Received December, 24th 2022 Approwed after reviewing February, 2th 2023 Accepted for publication February, 26th 2023
