CC BY
246
УДК 577.161.2-07:618.2/.3
с.в. мальцев1, г.ш. Мансурова2, а.м. закирова1, л.и. Мальцева3, э.н. васильева3
1Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 2Казанский (Приволжский) Федеральный университет, 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18 3Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Роль витамина D в системе мать-плацента-плод
Мальцев станислав викторович — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, тел. (843) 221-94-34, e-mail: maltc@mail.ru Мансурова Гузель шамилевна — доцент кафедры неотложной медицинской помощи и симуляционной медицины Института фундаментальной медицины и биологии, тел. +7-917-390-79-20, e-mail: gsm98@mail.ru
Закирова Альфия Мидхатовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии
с курсом детских болезней лечебного факультета, тел. +7-927-033-93-41, e-mail: azakirova@gmail.com
Мальцева лариса ивановна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №1,
тел. +7-905-314-40-51, e-mail: laramalc@mail.ru
васильева Эльвира николаевна — соискатель кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-903-345-86-65, e-mail: elnikvas@mail.ru
В статье представлены данные литературы о метаболизме витамина D в организме, «классических» и «неклассических» функциях метаболитов — 25(ОН) D3 и 1,25(OH)2D3. Изложены особенности синтеза, метаболизма и физиологические эффекты витамина D в системе мать-плацента-плод, характер трансплацентарного переноса метаболитов при беременности, роль витамин D рецепторов и плацентарных гормонов в обеспечении функций плаценты при беременности. Приводятся результаты собственных исследований авторов по оценке уровня 25(ОН) D3 у беременных и их новорожденных, особенностях течении беременности и состояния здоровья младенцев, а также детей первых месяцев жизни, при патологии беременных и разной степени обеспеченности витамином D.
Ключевые слова: витамин D, женщины, метаболизм при беременности, обеспеченность при патологии беременных, у новорожденных и детей первых 3 месяцев жизни.
s.V. MALTsEV1, G.sh. MANsUROVA2, A.M. ZAKIROVA1, L.I. MALTsEVA3, E.N. VAsILEVA3
1Kazan State Medical University, 39 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 2Kazan (Volga) Federal University, 18 Kremlevskaya St., Kazan, Russian Federation, 420008 3Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012
The role of vitamin D in the system of mother-placenta-fetus
Maltsev s.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of propaedeutics of children's diseases, Faculty pediatrics with the course of childhood diseases of the Medical Faculty, tel. (843) 221-94-34, e-mail: maltc@mail.ru
Mansurova g.sm. — Assistant Professor of the Department of emergency medicine and simulation medicine of the Institute of Fundamental Medicine and Biology, tel. +7-917-390-79-20, e-mail: gsm98@mail.ru
Zakirova A.M. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of propaedeutics of children's diseases, Faculty pediatrics with the course
of childhood diseases of the Medical Faculty, tel. +7-927-033-93-41, e-mail: azakirova@gmail.com
Maltseva U. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. +7-905-314-40-51,
e-mail: laramalc@mail.ru
Vasileva E.N. — Competitor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. +7-903-345-86-65, e-mail: elnikvas@mail.ru
The article presents the literature on vitamin D metabolism in the body, the «classical» and «nonclassical» metabolites functions — 25(OH) D3 u 1,25(OH)2D3. The characteristics of synthesis, metabolism and physiological effects of vitamin D in mother, placenta and fetus, nature of transplacental transfer of metabolites during pregnancy, the role of Vitamin D — receptors and placental hormones in providing placenta functions during pregnancy. The results of in-house studies of authors about an estimated level of 25(OH) D3 in pregnant women and their newborns, peculiarities of pregnancy and the health of infants, and children during the first months of life, with the pregnant pathology and varying degree of Vitamin D are studied.
Key words: vitamin D, women, metabolism during pregnancy, provision in the pathology of pregnant women, newborns and children during the first 3 months of life.
Согласно современным представлениям, активные метаболиты (витамеры) витамина D в организме человека оказывают воздействие на многочисленные физиологические процессы [1-3]. Исследования последних десятилетий показали, что это не витамин, в классическом понимании этого термина, а стероидный прегормон, который превращается в организме в активные метаболиты [4, 5].
Основной формой витамина D, циркулирующего в крови, является его промежуточный продукт обмена 25-оксихолекальциферол — 25(ОН) Dз, который образуется в печени. Уровень этого метаболита в крови является стандартным показателем обеспеченности организма витамином D. В проксимальных канальцах почек, под действием 1а-гидроксилазы (С/Р27В1) он трансформируется в 1,25-диоксихо-лекальциферол — 1,25(ОН)^3 и этот фермент является локальным регулятором уровня 1,25(ОН)^3 [6]. Этот наиболее активный витамер попадает в кровеносное русло в соединенном с витамин D-связывающим белком (VDBP) виде. Объектом воздействия 1,25(ОН)^3 являются рецепторы VDR клеток-мишеней, сродство к которым в сотни раз выше, чем у 25(ОН) D3. Рецепторы VDR представлены почти во всех тканях организма.
Активация рецепторов VDR — основной путь реализации биологических эффектов витамина D. Данные эффекты осуществляются посредством негеномных и геномных механизмов [7]. Классическим эффектом витамина D продолжает оставаться активация процессов дифференцировки и пролиферации хондроцитов и остеобластов, 1,25(ОН)2 D3 вместе с ПТГ и тиреокальцитонином обеспечивают фосфорно-кальциевый гомеостаз, процессы минерализации и роста костей. Как известно в настоящее время, роль витамеров витамина D не ограничивается только регуляцией фосфатно-кальциевого обмена (его классическая функция). Установлено, что молекула рецептора витамина D взаимодействует с ДНК 2727 генов человека и только 36 из них кодируют белки гомеостаза кальция [3]. Современное представление о метаболизме витамина D рассматривает его как гормон эндокринной системы, определяемый по присутствию рецепторов VDR. Показано, что он функционирует почти в каждой клетке и ткани организма, чем и объясняется широкая способность экстраренальной трансформации 25 (ОН) D в 1,25(ОН)2 D3. Экстраренальный синтез 1,25(ОН)2 D3 осуществляется в моноцитах, макрофагах, кератиноцитах, клетках легких, предстательной железы, толстой кишки, молочных желез, плаценты и т.д. [8].
Предполагается, что ренальная продукция 1,25(Он)2 D3 направлена на осуществление «классических» (функций витамина D, иммунотропного воздействия, нейропротекторного действия, регуляцию артериального давления. Экстраренальная — на реализацию других биологических эффектов, таких как регуляция роста и дифференцировки клеток, иммуномоделирующее действие и снижение риска аутоиммунных заболеваний. Результаты многочисленных исследований показали, что витамин D обладает важнейшими «неклассическими» функциями: поддержка процессов синтеза и деградации белков, противовоспалительные свойства, контроль функции мышц, регуляция клеточного роста и созревания, деятельность ЦНС, секреция инсулина, регуляция свертывания крови, гаметоге-нез и апоптоз, регулировка эмбриогенеза и т.д. [7, 9, 10]. Таким образом, витамин D пересек границы
регуляции метаболизма кальция и фосфатов и стал важным фактором в ряду важнейших физиологических функций организма.
Обобщение и систематизация полученных научных данных о роли витамина D в организме человека открывает перспективы для профилактики и лечения целого ряда заболеваний, начиная с периода внутриутробного развития. Поскольку исследования последних лет показали, то дефицит витамина D у беременных и детей раннего возраста увеличивает риск развития самой разной патоло-гии,программирует задержку формирования структур мозга, врожденную катаракту, диабет I типа, аутоиммунные заболевания, онкологическую патологию разной локализации (толстый кишечник, простата), сердечно-сосудистые заболевания, атопические заболевания и др. [11 ,12]. Большое значение имеет изучение биологической роли витамина D в течение беременности и формировании здоровья будущего ребенка.
Исходя из имеющихся на сегодняшний день новых представлений о физиологических функциях витамина D, процессы обмена витамина D в системе мать-плацента-плод, а также пренатальные эффекты его метаболитов представляют значительный интерес. Как известно, плацента выполняет функцию железы внутренней секреции, являясь посредником в образовании системы мать-плод. В плаценте происходит синтез и секреция ряда гормонов, а вместе с плодом она формирует единую эндокринную систему. Гормональная функция плаценты служит сохранению и прогрессированию беременности, а также физиологическим изменениям активности эндокринных органов матери. Во время беременности в организме матери происходят значительные перестройки, в том числе и связанные с метаболизмом витамина D. Возрастает интенсивность образования 1,25(ОН)2 D3 в почках беременных, его уровень в сыворотке крови женщин в третьем триместре беременности в 2 раза выше, чем у небеременных женщин [13]. Формируется трансплацентарный транспорт кальция и других элементов от матери к плоду. Уровень общего кальция, ионизированного кальция, магния, фосфора плода превышает уровни этих метаболитов в крови матери [14]. В исследованиях на мышах было показано, что поддержание повышенного уровня кальция и магния необходимо для правильного формирования скелета к моменту рождения. Хрящевой скелет плода с пальцами и суставами формируется к 8-й неделе гестации [15]. Первичные центры кальцифика-ции образуются в позвонках и длинных трубчатых костях с 8 до 20 недель, формирование же основной массы костной ткани происходит в III триместре. Плоду необходимо активно получать кальций из организма матери против градиента концентрации, поддерживать уровень кальция выше, чем в крови матери. В этой связи, система мать-плацента-плод имеет специфические механизмы, влияющие на развитие скелета плода и на поддержание гомеостаза кальция в системе мать-плацента-плод. В пренатальной регуляции минерального гомеоста-за особое значение играет родственный паратгор-мону протеин (PTHrP), циркулирующий в высоких концентрациях в крови плодов некоторых грызунов, овец и человека [16]. В исследованиях на животных было показано, что PTHrP играет основную роль в регуляции трансплацентарного транспорта кальция и магния, хотя паратгормон тоже принимает участие в данном процессе [17]. Все процессы
призваны быстро минерализовать скелет в последнем триместре беременности и поддерживать положительный кальциевый баланс.
Процессы синтеза, метаболизма и многие физиологические эффекты витамина D в системе мать-плацента-плод сложны и остаются до конца не изученными. Плацента неодинаково проницаема для разных метаболитов витамина D (рис. 1). Установлено, что 25 (ОН) D матери транспортируется через плаценту к плоду, где, несмотря на более низкую метаболическую активность по сравнению с 1,25(ОН)2 D3, регулирует формирование костной системы плода, развитие эндотелия, лимфоцитов, кожи, дендритных клеток, гладких мышц сосудов [3]. Уровень 25 (ОН) D пуповинной крови тесно коррелирует с концентрацией его в крови матери, что доказывает проницаемость плаценты для этого витамера. Предполагается, что в организме плода происходит трансформация 25 (ОН) D в активную форму 1,25(ОН)2 D3, которая, связываясь с рецепторами VDR, оказывает свое биологическое действие [2, 6]. Однако до конца не установлено, синтезируется ли витамер 1,25(ОН)2 D3 в фетальных почках плода поскольку 1,25(ОН)2 D3 не транспортируются через плаценту. 2 3
В децидуальной оболочке плаценты и трофобла-сте посредством фермента CYP27B1 генерируется большое количество 1,25(ОН)2 D3 (рис. 1). Плацента содержит рецепторы VDR, поэтому в первую очередь является таргетным органом для синтезированного в ней же 1,25(ОН)2 D3. Активированные Т- и В-лимфоциты также имеют VDR, а потому
1,25(ОН)2 D3 является очень эффективным модулятором иммунной системы. Витамин D ингибирует пролиферацию Т-хелперов 1 (Т1п1) и ограничивает продукцию цитокинов, таких как интерферон гамма ^Ы^), интерлейкина-2 (К-2) и фактор некроза опухоли-альфа (Т1^-а). Витамин D индуцирует также цитокины Т-хелперов 2 типа, имеющие про-тективное действие на беременность [18]. В ранние сроки беременности трофобласт производит и отвечает на воздействие метаболита витамина D, который оказывает местную противовоспалительную реакцию и индуцирует рост децидуальной ткани для успешной беременности [19, 20].
Известно, что 1,25(ОН)2 D3 плаценты регулирует выделение и секрецию хорионического гонадо-тропина человека в синтициотрофобласте [21] и увеличивает плацентарное производство половых стероидов [22]. Экспрессия гена, определяющего развитие половых органов (НОХАЮ), имеет определенное значение для развития эндометрия и позволяет улучшить восприимчивость к имплантации [23]. Как показали исследования, 1,25(ОН)2 D3 способствует транспорту кальция в плаценту [24], стимулирует выделение плацентарного лактогена, а также регулирует экспрессию НОХАЮ в стромаль-ных клетках эндометрия человека [25, 26]. Таким образом, в совокупности все полученные данные свидетельствуют, что 1,25(ОН)2 D3 способствует имплантации и поддерживает нормальное течение беременности, способствует росту и развитию плода, контролирует синтез некоторых гормонов плаценты, образование противовоспалительных цитокинов.
Рисунок 1.
Метаболизм витамина D в системе мать-плацента-плод [N.Q. Liu, M. Hewison Vitamin D, the placenta and pregnancy // Archives of Biochemistry and Biophysics, 2012, 523, 37-47]
Нарушение защитной и иммунной роли плаценты приводит к возникновению патологических взаимоотношений в системе мать-плацента-плод. Поэтому особый интерес представляет потенцирование витамином D антиинфекционного иммунитета. Синтезированный в плаценте 1,25(ОН)2 Dз осуществляет регуляцию иммунного ответа в плацентарной ткани, активируя выработку антимикробных пептидов, носящих название кателицидины. При изучении влияния кателицидинов на изолированные человеческие клетки трофобласта было установлено, что клеточный антибактериальный ответ стимулируется витамином D [27]. Таким образом, витамин D способен влиять на ход инфекционных заболеваний во время беременности. Исследования показали, что низкий уровень витамина D у ВИЧ-инфицированных беременных женщин коррелирует с повышением смертности младенцев и передачей вируса от матери ребенку [28]. Наличие витамина D и его рецепторов в плаценте, а также способность витамина D модулировать иммунные, воспалительные и сосудистые реакции и в целом трансплацентарный транспорт является объектом многочисленных исследований.
Обеспеченность витамином D беременных и кормящих является залогом полноценного развития костной системы на протяжении всей жизни. Дети, рожденные женщинами во время беременности имевших дефицит витамина D, имеют более высокий риск развития простудных заболеваний. Дефицит витамина D у беременных и детей раннего возраста увеличивает риск развития (метаболический импринтинг или эпигенетическая регуляция экспрессии генов) [29-31]:
• задержки формирования структур мозга,
• врожденной катаракты,
• диабета I типа,
• аутоиммунных заболеваний,
• онкологической патологии разной локализации (толстый кишечник, простата),
• сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, ишеми-ческая болезнь сердца),
• атопических заболеваний.
Нами проведено определение содержания 25(ОН) D в сыворотке крови 35 женщин на сроках 34-37 нед. с различной степенью преэклампсии. Обследованы также 109 женщин на сроках 16-20 недель беременности, относящихся к группе высокого риска развития преэклампсии (ПЭ); из них 30 беременных были с гипертонической болезнью, 31
— с заболеваниями почек, 24 — с ожирением (ИМТ >34), 20 — с дефицитом массы, 4 — с антифосфо-липидным синдромом (АФС). Обследованы также 30 беременных на этих же сроках с физиологическим течением беременности.
Результаты исследования показали, что у женщин с преэклампсией установлено выраженное снижение обеспеченности витамином D. В среднем значение составило 10,7±0,6 нг/мл, тогда как у пациенток с физиологическим течением беременности
— 19,82±1,5 нг/мл (р<0,01). Важно отметить, что уровень 25(ОН) D был одинаково низким как при умеренной, так и тяжелой преэклампсии. Достоверно сниженным оказалось и содержание ионизированного кальция в крови. Снижение содержания метаболита витамина D сопровождалось повышением количества витамин D-связывающего белка в крови, в наибольшей степени при тяжелой пре-эклампсии. Получены высокодостоверные корреляции между низкими значениями 25(ОН) D и высоким
артериальным давлением (г=0,68 р<0,01), ранним началом ПЭ (г=0,46 р<0,05), ретрохориальной гематомой и угрозой прерывания на ранних сроках беременности(г=0,48 р<0,05).
Результаты исследования показали влияние дефицита витамина D на степень тяжести преэкламп-сии. Косвенным подтверждением тому служат и достоверные корреляции с осложнениями родов, характерных для ПЭ — преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты у 2 (5,8%), гипотоническим кровотечением в раннем послеродовом периоде у 9 (26,1%) женщин(г=0,36 р<0,05), а также синдромом задержки развития плода, установленным в 17 (49,3%) случаях (г=0,54 р<0,05).
В группе беременных высокого риска развития преэклампсии получены следующие результаты: у женщин с гипертонической болезнью содержание 25(ОН) D составляло 12,4±1,2 нг/мл, заболеваниями почек — 10,7±1,3 нг/мл, ожирением — 8,4±1,1 нг/мл, дефицитом массы — 13,3±1,4 нг/мл, АФС — 7,9±1,2 нг/мл. Таким образом, у подавляющего большинства женщин из группы высокого риска, особенно при ожирении и АФС, обеспеченность витамином D была крайне низкой. Самые низкие показатели ионизированного Са -0,96+0.03 и 0,98+0,01 ммоль/л также отмечены у беременных с ожирением и АФС.
Часть женщин из группы риска (60) получали витамин D. Доза подбиралась эмпирически — 2100 МЕ для женщин с ожирением и АФС синдромом и 1600 МЕ для остальных беременных. Продолжительность приема препаратов — с 14-16 недель до родоразрешения. Оценка обеспеченности витамином D к моменту родов показала, что у получавших витамин D содержание 25(ОН^ составило 21,1±1,7 нг/мл, в группе неполучавших витамин D (30) — 12,5±1,3 нг/мл (р<0,01).
Как показали наблюдения, у беременных, принимавших витамин D, течение беременности было более благоприятным. Лишь у 2 (3,3%) развилась поздняя преэклампсия на сроках 35-36 нед. умеренной степени, в связи с чем женщины были госпитализированы и родоразрешены в 37-38 недель. Тяжелого течения преэклампсии среди женщин, получавших витамин D, не было и, напротив, из 30 беременных, не принимавших витамин D, преэклампсия диагностирована у 4 (13,3%), причем у 2 — течение тяжелое, у 2 — умеренной степени тяжести. Среди применявших витамин D в 2 раза реже наблюдались многоводие, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, в 1,4 раза реже изменения плаценты в виде уменьшения или увеличения ее объема, в 1,7 раза — синдром задержки развития плода.
При оценке состояния новорожденных у родильниц, принимавших витамин D, было установлено, что оценку по Апгар 7-9 баллов имели 50 (85%) детей. Церебральная ишемия 1 степени наблюдалась у 8 (13,6%), 2 степени — у 2 (3,4%), 3 степени — не наблюдалось. У 10 (17%) диагностирован синдром задержки развития плода 1 степени, у 2 (3,4%) — ке-фалогематома, у 8 (13,6%) — гипербилирубинемия, у 6 (10,2%) — ВУИ. У женщин сравниваемой группы (не принимавших витамин D) с оценкой по Апгар 7-9 баллов родились 19 детей (62,7%, р<0,01). В целом гипоксия плода наблюдалась в 2 раза чаще, отсюда в состоянии церебральной ишемии 1-2 степени родились 9 (29,7%, р<0,01), 3 степени — 1 (3,3%) ребенок. Синдром задержки роста плода 1 степени наблюдался у 10 (33%), 2 степени
— у 1 (3,3%). Кефалогематома диагностирована у 4 (13,2%), внутрижелудочковое кровоизлияние — у 3 (9,9%), гипербилирубинемия — у 7 (23,1%), ВУИ — у 8 (26,4%). Таким образом, применение витамина D значительно улучшает перинатальные исходы у женщин группы высокого риска преэклампсии.
Результаты наших исследований показали, что женщины с преэклампсией и входящие в группу риска развития ПЭ имеют обеспеченность витамином D на уровне дефицита. В наибольшей степени уязвимы беременные с ожирением и антифосфолипид-ным синдромом, имеющие крайне низкую обеспеченность витамином D. При назначении препарата витамина D обеспеченность достоверно увеличивается и наблюдается более благоприятное течение беременности. Профилактическое назначение витамина D в два раза снижает частоту кесарева сечения, гипоксии и церебральных поражений плода.
По существующим представлениям для предупреждения осложнений, связанных с дефицитом витамина D при беременности, необходимо поддержание уровня 25(OH)D более 30 нг/мл. Как показали результаты наших исследований, существующие рекомендации для беременных с назначением витамина D в суточной дозе 600 МЕ (Институт Медицины США) не могут предупредить дефицит витамина D у женщин с риском преэклампсии. Наш опыт показал, что низкая обеспеченность женщин из группы риска ПЭ требует не менее 1600-2000 МЕ препарата витамина D на протяжении беременности. Эти дозировки стабильно повышают содержание в крови витамина D более 20 нг/мл (но не достигается уровень 30 нг//мл) и позволяют снизить частоту акушерских и перинатальных осложнений при высоком риске преэклампсии.
В другом исследовании проведенная нами оценка обеспеченности витамином D детей первых 3 месяцев жизни в зимний период в г. Казани показала, что из 49 младенцев нормальное содержание 25(ОН) D в крови (>30 нг/мл) было лишь у 6 (12,3%), недостаточность — у 3 (6,1%), дефицит — у 18 (36,7%), а глубокий дефицит — у 22 (44,9%) обследованных. Анализ показал, что беременность у женщин, родивших детей с дефицитом витамина D (дети 1-й группы), протекала с осложнениями (гипертоническая болезнь, анемия, пиелонефрит, преэклампсия), потребовавшими их госпитализацию (61%), часто повторную, в течение всего срока беременности. У 52% детей беременность у их матерей протекала на фоне хронического алкоголизма и наркомании. У 9 детей с нормальной и лишь сниженной обеспеченностью витамином D (2-я группа) осложнения беременности их матерей отмечены у 33,3% (р<0,05).
В 1-й группе 2/3 детей с дефицитом витамина D находились на грудном вскармливании, во 2-й группе большинство детей были на смешанном или искусственном вскармливании, получали смеси НАН и Нестожен, имевшие в своем составе витамин D, что и обусловило существенно более высокий уровень обеспеченности.
Таким образом, анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о важной роли витамина D в обеспечении функций системы мать-плацента-плод и негативном влиянии его дефицита на течение беременности, развитие преэклампсии, состояние здоровья новорожденных и детей раннего возраста. Коррекция недостаточности витамина D способствует улучшению исходов беременности и сохранению здоровья детей.
| Акушерство. гинекология
ЛИТЕРАТУРА
1. Gupta V. Vitamin D: Extra-skeletal effects // J. Med. Nutr. Nutraceut. - 2012. - 1. - P. 17-26.
2. Kebashni Thandrayen, John M. Pettifor. Endocrinology and Metabolism // Clinics of North America. — 2010. — Vol. 39, Issue 2. — P. 303-320.
3. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D — смена парадигмы / Под ред. Акад. РАН Е.И. Гусева, проф. И.Н. Захаровой. — М.: ТОРУС ПРЕСС, 2015. — 464 с.
4. Baeke F., Takiishi T., Korf H., Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D: modulator of the immune system // Curr. Opin. Pharmacol. — 2010.
— 10. — Issue 4. — P. 482-496.
5. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М., Колесниченко Т.В. Особенности фосфатно-кальциевого обмена у новорожденных и недоношенных детей // Практическая медицина. — 2009.
— №7 (39). — C. 9-13.
6. Shin J.S., Choi M.Y., Longtine M.S., Nelson D.M. Vitamin D effects on pregnancy and the placenta // Placenta. — 2010. — Vol. 31, Issue 12. — P. 1027-1034.
7. Holick M.F. High prevalence of vitamin D inadecuacy fnd implications for health // Mayo Clin. Proc. — 2006. — 81. — P. 353373.
8. Захарова И.Н., Васильева С.В., Дмитриева Ю.А., Мозжухина М.В. Витамин D в практике педиатра // Фарматека. — 2014. — №1.
— С. 6-17.
9. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D // Педиатрия. — 2011. — 90 (6). — С. 113-119.
10. Wacker M., Holick M.F. Vitamin D-effects on skeletal and extra skeletal health and the need for supplementation // Nutrients. — 2013. — 5 (1). — P. 111-148.
11. Реушева С.В., Паничева Е.А., Пастухова С.Ю., Реушев М.Ю. Значение дефицита витамина D в развитии заболеваний человека // Успехи современного естествознания. — 2013. — 11. — C. 27-31.
12. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков в Российской Федерации: современные подходы к коррекции». — М., 2015. — 112 с.
13. Novakovic B., Sibson M., Ng H.K., Manuelpillai U., Rakyan V., Down T. et al. Placenta-specific methylation of the vitamin D 24-hydroxylase gene: implications for feedback autoregulation of active vitamin D levels at the fetomaternal interface // J. Biol. Chem.
— 2009. — 28. — P. 14838-14848.
14. Kovacs C.S., Kronenberg H.M. Maternal-fetal calcium and bone metabolism during pregnancy, puerperium, and lactation // Endocr. Rev. — 1997. — Vol. 18 (6). — P. 832-872.
15. Иванов Д.О., Петренко Ю.В., Шемякина О.О. Витамин D в системе мать-плацента-плод // Детская медицина Северо-Запада.
— 2012. — Т. 3, №4. — С. 43-48.
16. Сурков Д.Н., Иванов Д.О., Оболонский А.И. и др. Современные стратегии выхаживания недоношенных детей // Детская медицина Северо-Запада. — 2012. — Т. 3, №1. — С. 4-9.
17. Simmonds C.S. et al. Role of parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein (PTHrP) in regulating mineral homeostasis during fetal development // Crit. Rev. Eukaryot Gene Expr. — 2010. — Vol. 20 (3). — P. 235-273.
18. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme / M. Hewison // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am.
— 2010. — 39. — 2. — P. 365-379.
19. Díaz L., Noyolaartínez N., Barrera D., Hernández G., Avila E., Halhali A., Larrea F. Calcitriol inhibits TNF-alpha-induced inflammatory cytokines in human trophoblasts // J. Reprod. Immunol. — 2009. — 81. — P. 17-24.
20. Barrera D., Avila E., Hernández G., Méndez I., González L., Halhali A., Larrea F., Morales A., Díaz L. Calcitriol affects hCG gene transcription in cultured human syncytiotrophoblasts // Reproductive Biology and Endocrinology. — 2008. — 6. — 3.
21. Evans K.N., Bulmer J.N., Kilby M.D., and Hewison M. Vitamin D and placental-decidual function // J. Soc. Gynecol. Investig. — 2004. — 11. — P. 263-271.
22. Barrera D., Avila E., Hernández G., Halhali A., Biruete B., Larrea F., Díaz L. Estradiol and progesterone synthesis in human placenta is stimulated by calcitriol // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. — 2007. — 103. — P. 529-532.
23. Bagot C.N., Troy P.J., Taylor H.S. Alteration of maternal Hoxa10 expression by in vivo gene transfection affects implantation // Gene Therapy. — 2000. — 7. — P. 1378-1384.
24. Tuan R.S., Moore C.J., Brittingham J.W., Kirwin J.J., Akins R.E., Wong M. In vitro study of placental trophoblast calcium uptake using JEG-3 human choriocarcinoma cells // Journal of Cell Science. — 1991. — 98. — P. 333-342.
25. Stephanou A., Ross R., Handwerger S. Regulation of human placental lactogen expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3 // Endocrinology. — 1994.
26. Du H., GS, Lalwani S.I., Taylor H.S. Direct regulation of H0XA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells // Molecular Endocrinology. — 2005. — 19.
— P. 2222-2233.
27. Selvaraj P. Vitamin D, vitamin D receptor, and cathelicidin in the treatment // Vitam. Horm. — 2011. — 86. — P. 307-325.
28. Mehta S., Giovannucci E., Mugusi F.M., Spiegelman D., Aboud S., Hertzmark E. et al. Vitamin D status of HIV-infected women and its association with HIV disease progression, anemia, and mortality // PLoS One. - 2010. - 5. - 8770
29. Natarajan C.R., Sankar M.J., Agarwal R., Pratar O.T., Jain V., Gupta N., Gupta A.K., Deorari A.K., Paul V.K., Sreenivas V. Trial of daily vitamin D supplemention in preterm infants // Pediatrics. — 2014. — 133 (3). — P. 628-634.
30. Shin J.S., Choi M.Y., Longtine M.S., Nelson D.M. Vitamin D effects on pregnancy and the placenta. — 2010. — Vol. 31, Issue 12. - P. 1027-1034.
31. Мальцева Л.И., Полукеева А.С., Гарифуллова Ю.В. Роль витамина D в сохранении здоровья и репродуктивного потенциала женщин // Практическая медицина. — 2015. — №1 (86). — С. 30-36.
КРОИТЕ ЯРКИИ ВКУС
новинок
ИНТЕРНЕТ-ВЕРСИИ СИСТЕМЫ ГАРАНТ!
МЕНЮ
ДЛЯ ПРОФЕССИОНАЛОВ
/ для бухгалтера / для юриста / для кадровика / для бухгалтера госсектора /для специалиста по госзакупкам
Компания ГАРАНТ г. Казань, ул. Зинина, д. 3 тел.: (843) 537-90-90 Интернет: www.garant.ru
ВСЕГДА СВЕЖАЯ ИНФОРМАЦИЯ ГОРЯЧИЕ НОВОСТИ ЛЕГКИЙ ИНТЕРФЕЙС
УВЕРЕННОСТЬ В КАЖДОМ РЕШЕНИИ.
г^ПРВПТ
ИНФОРМАЦИОННО-ПРАВОВОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ
© ООО «НПП «ГАРАНТ-СЕРВИС-УНИВЕРСИТЕТ», 2016. Система ГАРАНТ выпускается с 1990 года. Компания «Гарант» и ее партнеры являются участниками Российской ассоциации правовой информации ГАРАНТ.
< <
