CC BY
76
Роль витамина Б в развитии артериальной гипертензии
Дудинская Е. Н.*, Ткачева О. Н.
ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития России. Москва, Россия
В последние годы получены данные о возможных механизмах, связанных с D-эндокринной системой, которые участвуют в регуляции в т.ч. уровня артериального давления. Дефицит витамина D ассоциируется с нарушением кальциевого обмена, повышением тонуса ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, дисфункцией эндотелия, формированием метаболического синдрома. Представленные результаты исследований открывают перспективу применения созданного на основе витамина D нового класса антигипертензивных препаратов.
Целью данного обзора стало представление связанных с обменом витамина D в организме человека механизмов развития артериальной гипертензии.
Ключевые слова: витамин D, артериальная гипертензия, инсули-норезистентность, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, паратгормон.
Поступила 10/01-2012
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11(3): 77-81
Vitamin D role in arterial hypertension development
Dudinskaya E. N.*, Tkacheva O. N.
State Research Centre for Preventive Medicine. Moscow, Russia
Recently obtained data have identified potential mechanisms linking D-endocrine system and blood pressure regulation. Vitamin D deficiency is associated with calcium metabolism disregulation, increased tonus of renin-angiotensin-aldosterone system, endothelial dysfunction, and metabolic syndrome development. The evidence presented suggests a possibility for developing a new, vitamin D-derived class of antihypertensive
medications. This review discusses the mechanisms of arterial hypertension development which are related to vitamin D metabolism in humans. Key words: vitamin D, arterial hypertension, insulin resistance, renin-angiotensin-aldosterone system, parathormone.
Cardiovascular Therapy and Prevention, 2012; 11(3): 77-81
С середины XX века дефицит витамина Б (Б-дефицит) приобрел не только медицинское, но и медико-социальное значение. Причинами Б-дефицита являются демографические изменения — старение населения, рост гериатрической патологии, несбалансированное питание, низкий уровень физической активности (ФА), недостаточное пребывание на солнце, уменьшение инсоляции. Необходимо учитывать, что определенное количество дней в году могут быть пасмурными, смог и пыль в городах служат препятствием на пути солнечного света. Все это приводит к тому, что основная масса жителей России испытывает (в результате проживания севернее 35° с.ш.) дефицит гормонотропного солнечного воздействия, что усугубляет проблемы Б-дефицита в питании и ведет к дисбалансу гормональной и иммунной систем. К числу заболеваний, связанных с Б-дефицитом, относятся метаболические остеопатии — рахит, остеопороз, остеомаляция, остеодистрофия при хронической почечной недостаточности. Накапливается все больше клинических и экспериментальных данных о влиянии Б-дефицита на развитие ряда злокачественных опухолей, сахарного диабета (СД), рассеянного склероза, ревматоидного артрита, туберкулеза, а также некоторых сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Рецепторы к витамину Б (РВБ) экспрессируются многими тканями организма, в частности, эндотелием сосудов, иммунными и эндокринными органами и т.д. (таблица 1).
Витамин Б — собирательное понятие, объединяющее группу жирорастворимых веществ (таблица 2). Только его дважды гидроксилированная форма — продукт эндогенного превращения витамина (холекальциферола) обладает гормональной активностью.
Витамин Б3 имеет как эндогенное происхождение (синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетовых лучей из предшественника 7-дегидрохолестерина), так и экзогенное (из животной пищи: рыбьего жира, печени, яичного желтка). Все остальные продукты питания практически лишены витамина Б. В связи с этим в ряде стран его специально добавляют в некоторые продукты, например, в молоко, фруктовые соки, маргарин. Напротив, витамин (эргокальциферол) поступает в организм только с растительными продуктами питания (хлеб, молоко), причем весьма в небольших количествах.
Эндогенное образование витамина Б3 — достаточно сложный процесс, имеющий несколько стадий:
• биосинтез скволена и холестерина (ХС);
• превращение ХС в провитамин Б3: 7-дегидрохоле-стерин;
• образование провитамина Б3 в ходе неферментативной, зависимой от ультрафиолетового света фотохимической реакции;
• термическая трансформация провитамина Б3 в витамин Б3.
Затем эндогенный витамин Б3 и его метаболиты из кожи и/или поступивший с пищей витамин Б3
©Коллектив авторов, 2012
e-mail: katharina.gin@gmail.com; tkacheva@rambler.ru
[Дудинская Е.Н. ("контактное лицо) - с.н.с. отдела комплексного снижения риска неинфекционных заболеваний; Ткачева О.Н. - заместитель директора].
с помощью транспортного D-связывающего белка поступает на последующие этапы в печень, почки, где происходит синтез гормона кальцитриола [7].
В физиологических условиях потребность в витамине D составляет по некоторым данным от 400 МЕ/сут. (в большинстве стран при регулярной инсоляции 100 МЕ/ сут. за счет фотохимического образования в коже) до 3000 МЕ/сут. у взрослых [12]. Во время беременности и в период грудного вскармливания — 400-500 МЕ/сут., у детей в первый год жизни — 400 МЕ/сут., у людей, живущих на крайнем Севере — до 1000 МЕ/сут., для людей > 60 лет - 600-800 МЕ/сут.
При достаточной и регулярной инсоляции потребность человека в витамине D полностью обеспечивается фотохимическим синтезом в коже. Вот почему витамин Dз называют «солнечным витамином». Именно фотохимические стадии являются определяющими в деятельности D-гормональной системы. Пищевой источник витамина D выполняет лишь компенсирующую роль в случаях дефицита эндогенного витамина [7].
Фотохимический процесс синтеза витамина D3 происходит только под воздействием на кожу световой и тепловой энергии с определенными характеристиками. Исходным субстратом реакции синтеза витамина D3 является провитамин D3. > 80% продукции витамина D3 в коже происходит в эпидермисе, а остальное количество — в дерме. Оптимальным излучением для синтеза провитамина D3 являются лучи с длиной волны 290-300 нм (средняя часть УФ-лучей типа В). Снижение синтеза витамина D3 в коже с возрастом, возможно, связано с локальным дефицитом субстрата, поскольку уровень 7-дегидрохолестерола в эпидермисе в детстве и подростковом возрасте вдвое выше, чем у взрослых, а в возрасте 20-80 лет снижается на ~ 50% [11].
В 70-х годах XX века раскрытие механизмов метаболизма витамина D в организме и получение активных метаболитов и их аналогов привлекло внимание к их изучению и применению в клинической практике.
Как холе-, так и эргокальциферол гормонально-неактивны, но поступая в печень, они метаболизируются до 25(ОН^3 (кальцидиола), а далее в почках под воздействием паратгормона (ПТГ) превращаются в кальцитриол [3]. Кальцитриол — самый активный метаболит витамина D, приравниваемый по функциям и силе своего действия к гормонам, синтезируется из кальцидиола (25-гидрокси-витамин D), который гидроксилируется в почках. Гормональная активность кальцитриола в 10-100 раз выше, чем у кальцидиола. Именно этот гормон усиливает всасывание кальция (Са) в кишечнике, а если этого недостаточно, то способствует поступлению Са в кровь из костей, обеспечивая тем самым поддержание постоянной концентрации этого элемента в плазме крови.
Рецепторы к кальцитриолу обнаружены не только в энтероцитах и костях, но и в почках, нейроцитах, поджелудочной железе, миоцитах поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, клетках костного мозга, имму-нокомпетентных клетках, в половых органах. Поэтому функциональная роль витамина-гормона не огранивается участием в регуляции кальций-фосфорного обмена. Накоплено множество сведений о специфических эффектах кальцитриола, не связанных с его кальцио-тропной активностью: подавление гиперпролиферации, канцерогенеза, влияние на рост и развитие клеток, модуляция апоптоза, регуляция аутоиммунитета через воздействие на Т- и В-лимфоциты, макрофаги.
Дефицит витамина D и его активного метаболита — кальцитриола обусловлен, прежде всего, D-гиповитаминозом, D-витаминной недостаточностью или нарушением его рецепции. В настоящее время не существует четких количественных критериев D-дефицита. Согласно некоторым данным, гиповитаминоз D определяется при уровне 25(OH)D в сыворотке крови < 80-100 нмоль/л (30-40 нг/мл) [2].
ССР остаются в настоящее время наиболее распространенным видом патологии человека и одной из основных причин смерти в индустриальных странах мира [5]. Патогенез ССР, согласно некоторым исследованиям, в определенной мере связан с дефицитом витамина D [15,23]. Прежде всего, это касается артериальной гипертензии (АГ), связь которой с низкой инсоляцией и пониженным уровнем витамина D в сыворотке крови была отмечена еще в 90-е годы XX века. В 1980г было установлено, что нарушения кальциевого гомеостаза, включая гиперпаратиреоз, могут быть вовлечены в механизм развития АГ и доказали существенное снижение экскреции кальция у пациентов с АГ в сравнении с контрольной группой (ГК) (р<0,005) [18]. Многими другими исследователями было показано снижение уровня артериального давления (АД) на фоне длительного приема солей кальция [32].
Была доказана взаимосвязь между концентрацией кальцитриола в сыворотке крови и уровнем АД. При анализе данных исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey International Journal of Endocrinology 3) выявлена обратная достоверная зависимость между содержанием витамина D3 и показателями АД: в группе (гр.) с содержанием 25(OH)D3 >85,7 нмоль/л уровень систолического АД (САД) и диа-столического АД (ДАД) были на 3,0 и 1,6 мм рт.ст. ниже, чем в гр. с содержанием 25(OH)D3 <40 нмоль/л, соответственно [26]. D-дефицит ассоциирован с повышенным риском возникновения АГ, что было доказано в исследовании, где была отмечена достоверная, более высокая распространенность АГ (на 30%) у лиц со сниженным содержанием витамина D [17]. Подобные результаты были опубликованы при обследовании 613 мужчин и 198 женщин из Nurses' Health Study и Health Professionals' Follow-Up Study [6].
В свою очередь, существуют данные о том, что повышение концентрации витамина D в сыворотке крови ведет к снижению уровня АД. У 18 пациентов с мягкой формой АГ, получавших экспозицию УФ типа трехкратно в нед. В течение 6 нед. уровень 25(OH)D3 возрос на 162%, а АД (САД и ДАД) снизился на 6 мм рт.ст. При экспозиции УФ лучами типа а никаких изменений в содержании витамина D и в уровне АД не было отмечено (УФ лучи типа а не участвуют в синтезе витамина D) [14]. В другом рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием 145 пожилых женщин было показано, что терапия витамином D в дозе 800 МЕ и 1200 мг кальция достоверно снижает АД на 9,3% через 8 нед. лечения, тогда как терапия только препаратами кальция в дозе 1200 мг без витамина D снижает АД лишь на 4% (p=0,2) [19].
Возможные биологические механизмы развития АГ вследствие D-дефицита рассмотрены ниже.
В регуляции АД, электролитного гомеостаза важнейшую роль играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), осуществляющая контроль состояния тонуса сосудов, электролитного состава крови
Таблица 1
Экспрессия PBD в различных органах и системах
Системы и ткани Место экспрессии
Эндокринная Сердечно-сосудистая Опорно-двигательная Желудочно-кишечный тракт Печень Почки Репродуктивная Иммунная Дыхательная Кожа Центральная нервная система Паращитовидные железы, панкреатические островки В-клеток, С-клетки щитовидной железы Гладкомышечные клетки артерий, кардиомиоциты Остеобласты, хондроциты, поперечнополосатая мускулатура Желудок, пищевод, тонкая кишка Клетки паренхимы печени Канальцы почек, юкстагломерулярный аппарат, подоциты Яички, яичники, матка Т и В-клетки, тимус, костный мозг Альвеолы легких Кератиноциты, волосяные фолликулы Нейроны
Источники синтеза витамина Б Таблица 2
Животного происхождения Растительного происхождения
7-дегидрохолестерин (предшественник) Холекальциферол (витамин Б3) Кальцидиол (25-гидрокси-витамин Б3) Кальцитриол (1,25-дигидрокси-витамин Б3) Эргостерол (предшественник) Эргокальцеферол (витамин Б2) Эркальцидиол (25-гидрокси-витамин Б2) Эркальцитриол (1,25-дигидрокси-витамин Б2)
и водно-солевого обмена. Повышение активности РААС рассматривают в качестве важнейшего звена патогенеза АГ. В некоторых исследованиях показано, что витамин Б отчетливо подавляет биосинтез ренина и активность РААС. В эксперименте на мышах, генетически лишенных РВБ, наблюдалась повышенная продукция ренина и ангиотензина II (АТ II), развитие АГ, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца, полидипсия. Введение антагониста рецепторов АТ II или ингибитора ангиотен-зин-превращающего фермента (ИАПФ) предупреждало или нивелировало вышеуказанные нарушения [16]. Позже было установлено, что активация РВБ способствует уменьшению ГЛЖ и препятствует активации некоторых компонентов РААС. Интересен тот факт, что подавление секреции ренина витамином Б через активацию его рецепторов происходит независимо от кальциевого гомеостаза и нарушений водно-солевого
обмена. В культуре клеток in vitro введение активного метаболита — кальцийтриола подавляло транскрипцию гена ренина за счет геномного механизма, связанного с воздействием на ядерные PBD, что указывает на способность D-дефицита увеличивать риск развития АГ [13]. У трансгенных мышей с гиперэкспрессией рецептора к витамину D в ренин-продуцирующих клетках продемонстрирована независимость подавления синтеза ренина кальцитриолом от паратиреоидного гормона и гомеостаза кальция (рисунок 1).
Взаимосвязь ПТГ и АГ при первичном и вторичном гиперпаратиреозе.
D-дефицит очень распространен у пациентов с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ). Доказано, что неадекватно повышенный уровень ПТГ увеличивает риск возникновения АГ (в 40% случает ПГПТ), однако механизм развития АГ остается спорным [9,10,27]. Низкий
Рис. 1 Патогенез метаболизма витамина D и его взаимодействие с ПТГ и РААС.
Рис. 2 Нутритивный и внутриклеточный кальций и витамин Д в патогенезе ожирения.
Рис. 3 Взаимосвязь между витамином О, паратгормоном и внутриклеточным кальцием в формировании адипоцитов.
Рис. 4 Механизм ингибирования гипертрофии миокарда и повреждения сосудов через активацию РВО.
уровень витамина О при вторично повышенном ПТГ может увеличивать резистентность сосудов, что приводит к повышению АД [25]. Также О-дефицит прямым и непрямым путем ведет к увеличению кальцификации сосудов и, тем самым, повышает сердечно-сосудистый риск (ССР) [31]. Как при ПГПТ, так и при вторичном ГПТ, повышенная концентрация ПТГ может способствовать повышению уровня АД. Существует сообщение о 47-летнем пациенте с тяжелой АГ (АД 210/130 мм рт.ст.) и ПГПТ, у которого уровень АД нормализовался после проведения паратиреоидэктомии [20]. При обследовании пациентов с ПГПТ выявлено, что активность ренина плазмы и уровни альдостерона плазмы крови были выше среди пациентов с АГ, а после проведения хирургического лечения ПГПТ уровни АД, активность ренина плазмы и концентрация альдостерона у большинства этих пациентов нормализовались [8]. Результаты этих и некоторых других исследований подтверждают гипотезу о возможном прямом влиянии ПТГ на секрецию ренина и его немаловажную роль в патогенезе АГ. Однако существуют и противоположные данные. При исследовании эффекта паратиреоидэктомии на ССР у пациентов с мягкой формой ПГПТ не выявили достоверных различий по уровню АД [1]. С другой стороны, в работе [24] обнаружено повышение АД после оперативного удаления паратиромы у пациентов с ПГПТ и АГ.
Дефицит витамина Б, ожирение (Ож) и инсулинорези-стентность (ИР).
Пионерские работы XX века и современные клинические и экспериментальные данные позволили установить важность О-дефицита в патогенезе развития нарушений углеводного обмена и, в частности, СД 2 типа (СД-2). Было показано, что недостаточность витамина О приводит к ИР и увеличивает секрецию инсулина и, в конечном итоге, приводит к возникновению метаболического синдрома (МС), что доказано в ряде работ и исследованиях типа случай-контроль. Была высказана гипотеза об «ионной» теории развития АГ, СД-2, Ож и других проявлений МС, которая проявляется в увеличении концентрации внутриклеточного кальция, снижении содержания внутриклеточного магния и рН. Низкий уровень кальция сыворотки крови вследствие ограниченного его потребления с пищей и дефицит витамина О приводит к вторичному повышению ПТГ, который, в свою очередь, вызывает увеличение концентрации внутриклеточного
кальция, ведущее к усилению дифференцировки преади-поцитов в адипоциты и развитию Ож. Увеличение потребления кальция с пищей и терапия 1,25-дигидроксивита-мином О3 снижает активность адипогенеза, что было доказано в ряде исследований [22]. Существуют данные, что повышение внутриклеточного кальция усиливает влияние 11р—гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 на адипоциты, который также как и АТ II, приводит к повышению продукции кортизола в этих клетках (рисунки 2 и 3) [21].
Дефицит витамина Б, кальция и эндотелиальная функция (ЭФ).
Недостаточность витамина О напрямую влияет на мышечную стенку сосудов, приводя к усилению сосудистой резистентности, увеличению комплекса интима-медиа (КИМ), что было убедительно показано в работе [28], когда выявили улучшение показателей АД и ЭФ у пациентов с СД-2, получивших витамин О однократно в дозе 100 000 МЕ. Повышенные уровни кальция сыворотки крови и ПТГ являются независимыми предикторами ухудшения ЭФ и полиморфизма гена эндотелиального оксида азота (N0^), который зачастую ассоциируется с ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ [4].
Не стоит упускать из виду и роль витамина О (через активацию его рецепторов) в развитии АГ почечного генеза. Известно, что состояние мочевыделительной системы и уровень АД значительно улучшаются на фоне терапии препаратами активных метаболитов витамина О, что было доказано в ряде исследований [29, 30]. Более того, существуют экспериментальные данные о протек-тивном влиянии активации РВО на развитие тромбозов. Было показано, что у лабораторных мышей, получивших единовременную высокую дозу витамин О (1500 МЕ), снизилась агрегация тромбоцитов и экспрессия тканевого фактора, возросла секреция антитромбина (рисунок 4).
Таким образом, в мировой научной литературе накапливается все больше данных о непосредственном участии О-дефицита в патогенезе некоторых ССЗ. Многие авторы считают необходимым проводить исследование концентрации витамина О у пациентов с высоким риском развития ССЗ, наличием АГ, у пожилых пациентов, беременных женщин, в гр. людей с низкой ФА и недостаточностью инсоляции. При невозможности проводить исследование содержания витамина О необходимо увеличить потребление
его с пищей в среднесуточной дозе 1000-2000 МЕ, что является доказано оправданным и безопасным. Так как витамин D и его метаболиты являются одними из важнейших регуляторов уровня АД и водно-электролит-
Литература
1. Bollerslev J., Rosen T, Mollerup C.L., et al. Effect of surgery on cardiovascular risk factors in mild primary hyperparathyroidism. J Clinl Endocrin & Metab 2009; 94(7): 2255-61.
2. Calvo M.S., Whiting S.J., Barton C.N. Vitamin D intake: a global perspective of current status. J Nutrit 2005; 135(2): 310-6.
3. DeLuca H.F. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. Am J Clin Nutrit 2004; 80(6): 1689-96.
4. Ekmekci A., Abaci N., Ozbey N.C., et al. Endothelial function and endothelial nitric oxide synthase intron 4a/b polymorphism in primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest 2009; 32: 611-6.
5. Fiscella K., Franks P. Vitamin d, race, and cardiovascular mortality. Ann fam med 2010; 8(1): 11-8.
6. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M. D., et al. Plasma 25-hydroxyvita-min D levels and risk of incident hypertension. Hypertension 2007; 49(5): 1063-9.
7. Garson-Barre M. The vitamin D 25-Hydroxylase/ Garson-Barre M.// Vitamin D/ eds. Feldman D. San Diego: Academic press 1997; 41-56.
8. Gennari C., Nami R., Gonnelli S. Hypertension and primary hyperpara-thyroidism: the role of adrenergic and renin-angiotensin-aldosterone systems. Min and Electrol Metab 1995; 21(1-3): 77-81.
9. Grey A., Lucas J., Horne A., et al. Vitamin D repletion in patients with primary hyperparathyroidism and coexistent vitamin D insufficiency. J Clin Endocrin & Metab 2005; 90(4): 2122-6.
10. Grubbs E.G., Rafeeq S., Jimenez C., et al. Preoperative vitamin D replacement therapy in primary hyperparathyroidism: safe and beneficial? Surgery 2008; 144(6): 852-9.
11. Gupta R.P. CYP3A4 is a human microsomal vitamin D 25-Hydroxylase. J Bone Mineral Research 2004; 19: 680-8.
12. Heaney Robert P., Weaver Connie M. Calcium and vitamin D. Endocrinol Metab Clin N Am 2003; 32: 181-94.
13. Kong J., Qiao G., Zhang Z., et al. Targeted vitamin D receptor expression in juxtaglomerular cells suppresses renin expression independent of parathyroid hormone and calcium. Kidney International 2008; 74(12): 1577-81.
14. Krause R., Buhring M., Hopfenmuller W., et al. Ultraviolet B and blood pressure. The Lancet 1998; 352(9129): 709-10.
15. Li YC., Kong J., Wei M., et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Investig 2002; 110(2): 229-38.
16. Li YC., Qiao G., Uskokovic M., et al. VitaminD: a negative endocrine regulator of the reninangiotensin system and blood pressure. J Ster Biochem Molec Biol 2004; 89-90: 387-92.
17. Martins D., Wolf M., Pan D., et al. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serumlevels of 25-hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Inter Med 2007; 167(11): 1159-65.
ного баланса, а активные метаболиты витамина Б в ближайшем будущем могут стать новым классом антиги-пертензивных средств в лечении АГ.
18. McCarron D.A., Pingree P.A., Rubin R.J., et al. Enhanced parathyroid function in essential hypertension: a homeostatic response to a urinarycalcium leak. Hypertension 1980; 2(2): 162-8.
19. Pfeifer M., Begerow B., Minne H. W., et al. Effects of a short-term vitamin D3 and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women. J Clin Endocrin& Metab 2001; 86(4): 1633-7.
20. Puepet FH., Agaba E.I., Chuhwak E.K., et al. Primary hyperparathyroidism presenting with severe hypertension in a middle aged Nigerian—a case report. Nig Postgrad Med J 2008; 15(1): 58-60.
21. Resnick L.M. Calcium metabolism in hypertension and allied metabolic disorders. Diabetes Care 1991; 14(6): 505-20.
22. Resnick L.M., Gupta R.K., Bhargava K.K., et al. Cellular ions in hypertension, diabetes, and obesity: a nuclear magnetic resonance spectroscopic study. Hypertension 1991; 17(6), part 2: 951-7.
23. Rostand S.G. Ultraviolet light may contribute to geographic and racial blood pressure differences. Hypertension 1997; 30(2): 150-6.
24. Rydberg E., Birgander M., Bondeson A.-G. Effect of successful parathyroidectomy on 24-hour ambulatory blood pressure in patients with primary hyperparathyroidism. Intern J Cardiol 2010; 142(1): 15-21.
25. Sambrook P.N., Chen C.J.S., March L., et al. High bone turnover is an independent predictor of mortality in the frail elderly. J Bone Mineral Res 2006; 21(4): 549-55.
26. Scragg R., Sowers M., Bell C. Serum 25-hydroxyvitamin D, diabetes, and ethnicity in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 2004; 27(12): 2813-8.
27. Silverberg S. Vitamin D deficiency and primary hyperparathyroidism. J Bone Min Res 2007; 22(Supplement 2): V100-4.
28. Sugden J.A., Davies J.I., Witham M.D., et al. Vitamin D improves endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus and low vitamin D levels. Diabetic Med 2008; 25(3): 320-5.
29. Ullah M., Uwaifo G.I., Nicholas W.C., et al. Does Vitamin D Deficiency Cause Hypertension? Current Evidence from Clinical Studies and Potential Mechanisms. International Journal of Endocrinology, Volume 2010, Article ID 579640.
30. Verhave G., Siegert C.E.H. Role of vitamin D in cardiovascular disease. The Nederland J Med 2010; 68(3): 113-8.
31. Watson K.E., Abrolat M.L., Malone L.L., et al. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation 1997; 96(6): 1755-60.
32. Zemel M.B., Zemel P.C., Bryg R.J., et al. Dietary calcium induces regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive non—insulin-dependent diabetic blacks. Am J Hyperten 1990; 3(6): 458-63.
