CC BY
60
Роль вирусов в развитии атеросклероза: данные эпидемиологических исследований
А.Г. Кутихин1 (antonkutikhin@gmail.com), А.Е. Южалин2 (yuzhalin@gmail.com), Е.Б. Брусина1, 2 (brusina@mail.ru), Е.А. Цитко1
1ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» МинздраваРоссии
2НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН, г. Кемерово
Резюме
Данный обзор освещает эпидемиологические исследования, посвященные роли вирусов в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Согласно литературным данным, результаты большинства исследований не поддерживают гипотезу о влиянии вируса простого герпеса (ВПГ) на развитие атеросклероза и связанных с ним заболеваний, хотя в некоторых работах было выявлено, что у ВПГ-положительных субъектов повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Схожая картина наблюдается и в отношении вируса Эпштейна-Барр: большинство исследователей не поддерживают гипотезу о его роли в развитии атеросклероза. Для энтеровирусов связь с атеросклерозом имела популяционную зависимость. Кроме того, то, что энтеровирусный геном был обнаружен в артериальных атеросклеротических бляшках и эндомиокардиальных тканях тремя различными группами ученых в двух разных странах, также подтверждает связь между этим вирусом и атеросклерозом. Данные
0 роли вирусов гепатита А и гепатита B в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний противоречивы. Наконец, исследования показали, что хронический гепатит С может быть ассоциирован с субклиническим атеросклерозом, ишемической болезнью сердца и инсультом, однако существуют сомнения в его положительной связи с инфарктом миокарда. Ключевые слова: вирусы, атеросклероз, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, энтеровирусы, вирусы гепатита
Viruses and Atherosclerosis: Epidemiological Investigations
A.G. Kutikhin1 (antonkutikhin@gmail.com), A.E. Yuzhalin2 (yuzhalin@gmail.com), E.B. Brusina1,2 (brusina@mail.ru), E.A. Tsitko1
1 State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Training «Kemerovo State Medical Academy» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
2 Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases under the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Kemerovo
Abstract
In this article, we review epidemiological investigations devoted to the role of viruses in atherosclerosis and related diseases. According to the recent data, the majority of studies do not support a hypothesis about the role of herpes simplex virus (HSV) in atherosclerosis development. However, certain investigations revealed that HSV-positive subjects are more prone to have cardiovascular diseases during the lifetime. The similar conclusions were made for the Epstein-Barr virus. The association of enteroviruses with atherosclerosis and related diseases was population-dependent. In addition, enterovirus genome was detected in atherosclerotic plaques and endomyocardial tissues by three different groups in two distinct countries, that additionally confirms its role in atherosclerosis development. The data about the role of hepatitis A virus and hepatitis B virus in atherosclerosis are contradictory and inconclusive; finally, chronic hepatitis C virus infection may be associated with subclinical atherosclerosis, coronary heart disease and stroke, but its association with myocardial infarction is arguable.
Key words: viruses, atherosclerosis, herpes simplex virus, Epstein-Barr virus, enteroviruses, hepatitis viruses
В последние годы активно изучается роль микроорганизмов в этиологии неинфекционных болезней. В частности, особое внимание уделяется влиянию бактерий и вирусов (простого герпеса (ВПГ), Эпштейна-Барр (ВЭБ), гепатита А (ГА), гепатита В (ГВ), гепатита С (ГС), хронического гепатита С (ХГС) и др.) на вероятность возникновения онкологических, аутоиммунных и сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, реально предотвратить определенную долю случаев этих заболеваний при помощи специфических профилактических мер. Как в отечественной,
так и в мировой литературе отмечается недостаток систематизированных данных по указанной проблеме. В предыдущем обзоре мы проанализировали фундаментальные предпосылки к обоснованию связи между вирусами и атеросклерозом. В данном обзоре рассмотрены эпидемиологические исследования, посвященные роли вирусов в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Для удобства читателей результаты всех проведенных в данной области работ вынесены в пять таблиц и систематизированы, а их обсуждение приводится в конце статьи.
Исследования, в которых ВПГ был обнаружен в бляшках или сыворотке крови пациентов с атеросклерозом
Авторы, год, ссылка Популяция Биологический материал Метод детекции возбудителя Размер выборки (опытная/ контрольная группы) Распространенность вируса или ОШ
Benditt с соавт. (1983) [10] Американская Коронарные артерии Гибридизация ДНК in situ 160/- 7,5% (12) у ВПГ*
Gyorkey с соавт. (1984) [30] Американская Проксимальная аорта Гибридизация ДНК in situ 60/- 17% (10) у ВПГ
Ghosh с соавт. (1985) [24] Американская Коронарные артерии Гибридизация ДНК in situ 4/- 50% (2) у ВПГ-2
Yamashiroya с соавт. (1988) [105] Американская Грудная аорта, коронарные артерии, сыворотка крови Гибридизация ДНК in situ, серологические методы 20/- 40% (8) у ВПГ-2
Jackel с соавт. (1992) [39] Немецкая Эндо- и миокард Гибридизация ДНК in situ 29/- 25% (7) у ВПГ
Sorlie с соавт. (1994) [84] Американская Сыворотка крови Серологические методы 340/340 ОШ = 121 у ВПГ-1 (Р = 0,45) и 0,61 (Р = 0,05) у ВПГ-2
Raza-Ahmad с соавт. (1995) [67] Канадская Коронарные артерии Гибридизация ДНК in situ 31/- 45% (14) у ВП Г- 2 и 3% (1) у ВП Г-1
Chiu с соавт. (1997) [14] Канадская Сонные артерии, сыворотка крови Иммуногистохимические, серологические методы 76/- 10,5% (8) у ВПГ-1
Espinola-KIein с соавт. (2000) [20] Немецкая Сыворотка крови Серологические методы 504/- Р < 0,0001 для связи между ВПГ-2 и повышенной толщиной комплекса «интима-медиа»
Espinola-KIein с соавт. (2002) [21 ] Немецкая Сыворотка крови Серологические методы 572/- Р < 0,01 для связи между ВПГ-2 и атеросклерозом
Watt с соавт. (2003) [102] Французская Сонные артерии ПЦР 18/- 0% у ВПГ-1 и 16% (3) у ВПГ-2
Shi и Tokunaga (2002) [79] Японская Аорта ПЦР, гибридизация ДНК/л situ, Саузерн-блоттинг 10/23 80% (8)/13% (3) у ВПГ-1
Kwon с соавт. (2004) [42] Корейская Сонные артерии ПЦР 128/20 0% у ВПГ-1 и 0% у ВПГ-2 в обеих группах
Skowasch с соавт. (2004) [81 ] Немецкая Сонные артерии, сыворотка крови Иммуногистохимические, серологические методы 21/20 0% у ВПГ в обеих группах
Ibrahim с соавт. (2005) [35] Сирийская Сонные артерии, коронарные артерии ПЦР 48/66 35% (17)/9% (6), Р = 0,006 у ВПГ-1
Mu Mere соавт. (2005) [53] Немецкая Сонные артерии, сыворотка крови ПЦР серологические методы 109/- 97,1% (105) у ВПГ в сыворотке и 3,9% (2) в бляшках
Altun с соавт. (2007) [2] Турецкая Коронарные артерии ПЦР 28/22 0%/0%у ВПГ-1 и ВПГ-2
Hagiwara с соавт. (2007) [31 ] Японская Сонные артерии ПЦР 50/- 4% (2) у ВПГ
Reszka с соавт. (2008) [68] Польская Аорта ПЦР 40/20 67,5% (27)/85% (17)у ВПГ
Voorend с соавт. (2008) [100] Голландская Базилярные артерии,средние мозговые артерии ПЦР 19/- 0% у ВПГ-1
Szklo с соавт. (2009) [90] Американская Сыворотка крови Серологические методы 1056 пациентов без сердечнососудистых заболеваний 84,9% (847) у ВПГ, отсутствие значимой связи
Tremolada с соавт. (2011) [95] Итальянская Сонные артерии ПЦР 17/- 0% у ВПГ-1
*Тип ВПГ (1 или 2) не указан.
ZJOZKOÜ £ sN еми!>ш1/ифос1иони1п>шд и ьшси/оишэНиис
Таблица 2. Исследования по связи ВПГ и сердечно-сосудистых заболеваний
Ci) =1
Авторы, год, ссылка Популяция Состояние или заболевание Размер выборки (опытная/контрольная группы) Распространенность вируса, отношения шансов с 95% доверительным интервалом
Ridker с соавт. (1998) [70] Американская Инфаркт миокарда, ишемический инсульт 372 больных с инфарктом миокарда / 271 больной с инсультом / 643 контрольных субъекта 69,0% (443)/ 69,4% (446); ОШ: 0,92 (0,7-1,2) для инфаркта миокарда и 1,1 (0,7-1,6) для инсульта
Roivainen с соавт. (2000) [72] Финская Инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть 241/241 97,9% (236)/ 97,9%(236); ОШ: 2,07(1,20-3,56)
Siscovick с соавт. (2000) [80] Американская ИБС 231/405 89,6% (207) / 82,2% (333); ОШ: 2,0 (1,1-3,6)
Rupprecht с соавт. (2001)[75] Немецкая ИБС 78 умерших от ИБС / 932 живущих больных с ИБС 94,9%/ 92,7% у ВПГ-1 (Р>0,005); 25,6%/13,5% у ВПГ-2; ОШ: 2,0 (1,01-4,0)
Zhu с соавт. (2001) [107] Американская ИБС 167 умерших от ИБС или перенесших инфаркт миокарда /723 живущих больных с ИБС 92,2 % (154) / 84,5 % (610) у ВПГ-1; 80,2% (134)/70,8%(512) у ВПГ-2; ОШ: 1,57 (0,88-2,80) у ВПГ1 и 1,51 (1,02-2,23) у ВПГ-2
Prasad с соавт. (2002) [66] Американская ИБС ДН** 85,8%/79% у ВПГ-1 (Р>0,05)
Georges с соавт. (2003) [23] Немецкая Инфаркт миокарда, стенокардия 820 больных со стенокардией /171 пациент с инфарктом миокарда / 333 контрольных субъекта 94% (931) / 84% (279) у ВПГ-1 (Р < 0,05); ОШ: 1,9 (1,2-3,1) 14% (139) / 8% (27) у ВПГ-2 (Р > 0,05)
Rothenbacher с соавт. (2003) [74] Немецкая ИБС 312/479 21,8% (68)/1,6%(65) у ВПГ* (Р = 0,0003);
Sun с соавт. (2004) [88] Китайская Артериальная гипертензия 488/756 38,3% (187)/29,8%(225) уВПГ-2 (Р = 0,002); ОШ: 1,4 (1,1-1,8)
Heltai с соавт. (2004) [33] Венгерская Инфаркт миокарда, стенокардия напряжения 40 больных с инфарктом миокарда / 43 больных со стенокардией / 46 контрольных субъектов Отсутствие связи с ВПГ-1**
Sheehan с соавт. (2005) [78] Ирландская Острый коронарный синдром 227/277 92,0% (207)/ 90,3% (243) у ВПГ (Р > 0,05)
Schlitt с соавт. (2005) [77] Немецкая ИБС 184/52 1,84% (1) / 0% у ВПГ (Р>0,05)
Lenzi с соавт. (2006) [46] Итальянская ИБС 80/160 96,2% (77)/87,5 (140) у ВПГ-1 (Р > 0,05)
Pesonen с соавт. (2007) [63] Шведская Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия 335/335 ОШ: 2,24 (Р< 0,001) у ВПГ
KisccoaBT. (2007) [41] Венгерская Ишемический инсульт 59/52 40,7% (24)/15,7% (8) у ВПГ-1 (Р = 0,06); ОШ: 3,68 (1,47-9,20) 39,0% (23) / 27,4% (14) у ВПГ-2 (Р > 0,05)
Nikolopoulou с соавт. (2008) [57] Греческая ИБС 150 больных с ИБС / 138 больных с инфарктом миокарда / 49 контрольных субъектов 97,2% (146)/89,6%(44) у ВПГ (Р < 0,05)
Elkind с соавт. (2010) [19] Американская Ишемический инсульт, ИБС 67 больных с инсультом / 98 больных с инфарктом миокарда /150 умерших от сосудистых заболеваний / 705 живущих больных с И БС 86,3% (1402) ;ОШ: 1,35 (0,59-3,07) у ВПГ-1 57,1% (928); 1,59 (0,91-2,76) у ВПГ-2
GuanccoaBT. (2010) [29] Китайская Инфаркт миокарда ДН** Отсутствие связи с ВПГ-1 и ВПГ-2**
Jafarzadeh с соавт. (2011) [38] Иранская ИБС 120/60 60,8% (73)/33,3% (20) у ВПГ-1 (Р < 0,005); ОШ: 3,10 (1,62-5,95) 28,3% (34) / 28,3% (17) у ВПГ-2 (Р = 1,0)
GuanccoaBT. (2012) [28] Китайская Инфаркт миокарда 120/160 Отсутствие связи с ВПГ-1 и ВПГ-2**
Al-Ghamdi (2012) [1] Арабская Инсульт, ИБС, заболевания периферических артерий 40 больных с ИБС/20 больных с инсультом / 15 больных с заболеваниями периферических артерий /15 контрольных субъектов Отсутствие связи с ВПГ-1**
Mundkur с соавт. (2012) [54] Индийская ИБС 433/433 55,5 (240) / 49,5% (214) у ВПГ (Р>0,05)
* Тип ВПГ ( 1 или 2) не указан.
** Данные неизвестны.
Связь ВЭБ с атеросклерозом, ИБС, острым коронарным синдромом, стенокардией, инфарктом миокарда, инсультом и артериальной гипертензией
Авторы, год, ссылка, популяция Метод детекции ВЭБ, биологический материал Размер опытной и контрольной выборки Распространенность ВЭБ в опытной и контрольной группах Связь с заболеванием
Bendittc соавт. (1983) [10], американская Гибридизация ДНК /г» situ, артериальные ткани ДН 0% Нет
Yamashiroya с соавт. (1988) [105], американская Гибридизация ДНК in situ, иммунопероксидазный метод, артериальные ткани 20 больных (атероматозные изменения сосудов) 0% Нет
Musiani с соавт. (1990) [55], итальянская Протеомные методы, сыворотка крови 36 больных с атеросклерозом, 36 контрольных субъектов ДН Есть (более высокие титры антител против ВЭБ-индуцированных антигенов у пациентов с атеросклерозом)
Straka с соавт. (1993) [86], чешская ДН 43 пациента с атероматозными изменениями коронарных артерий 40% Есть
Tanaka с соавт. (1994) [91 ], японская ПЦР, артериальные ткани 37 пациентов (атеросклеротические аневризмы аорты), 16 контрольных субъектов 0% в обеих группах Нет
Horvth с соавт. (2000) [34], чешская ПЦР, определение IgM и IgG, артериальные ткани 244 пациента с ИБС, 87 контрольных субъектов 59% у больных ИБС, 50% у контрольных субъектов Нет
Rupprecht с соавт. (2001) [75],немецкая ИФА на IgG, IgA, сыворотка крови 78 больных, умерших от ИБС, 932 контрольных субъекта с ИБС 27,8% в опытной группе, 13,8% - в контрольной (1дА); 100% в опытной группе, 98,7% - в контрольной (1дС) Есть, ОШ =2,8(1,5-5,0)
Espinola-KIein с соавт. (2002а) [22], немецкая ИФА на IgG, IgA, сыворотка крови 116 больных с прогрессирующим каротидным атеросклерозом, 311 субъектов без прогрессирования этого заболевания 18,9% в опытной группе, 12,6% - в контрольной (1дА); 99,1% в опытной группе, 97,7% - в контрольной Одв) Есть, ОШ = 1,40(1,08-2,68)
Espinola-KIein с соавт. (2002b) [21], немецкая ИФА на IgG, IgA, сыворотка крови 572 пациента с атеросклерозом ДН Нет
Sh¡ и Tokunaga (2002) [79], японская ПЦР, Саузерн-блоттинг, ибридизация ДНК in situ, артериальные ткани 10 больных с атеросклерозом аорты, 23 контрольных субъекта 80% в опытной группе, 13% - в контрольной Есть
De Backercсоавт. (2002) [16], бельгийская популяция Протеомные методы, сыворотка крови 446 пациентов с ИБС, 892 контрольных субъекта ДН Нет
Khairy с соавт. (2003) [40], канадская Реакция иммунофлюоресценции (IgG), сыворотка крови 65 пациентов 88,9% Нет
Andriec соавт. (2003) [4], немецкая Иммуногистохимические методы, артериальные ткани 33 больных с острым коронарным синдромом, 20 пациентов со стабильной стенокардией 42% ДН
Pitiriga с соавт. (2003а) [64], греческая ИФА, реакция микроиммунофлюоресценции, сыворотка крови 146 больных артериальной гипертензией, 54 контрольных субъекта ДН Нет
Pitiriga с соавт. (2003b) [65], греческая ИФА, реакция микроиммунофлюоресценции, сыворотка крови 340 пациентов с нормальным и повышенным давлением ДН Нет связи с повышением толщины комплекса «интима-медиа»
Kwon с соавт. (2004) [42], корейская популяция ПЦР, артериальные ткани 128 больных атеросклерозом, 20 контрольных субъектов 0% в обеих группах Нет
Ibrahim с соавт. (2005) [35], сирийская ПЦР, сосудистые ткани 48 атеросклеротических бляшек и столько же образцов тканей неизмененных контрольных сосудов 2% среди атеросклеротических бляшек Нет
Lobzin с соавт. (2005) [50], русская Определение IgG, сыворотка крови 64 больных ИБС, 38 контрольных субъектов ДН Нет
Schlittc соавт. (2005) [77], немецкая ПЦР, артериальные ткани 74 больных стабильной стенокардией, 51 больной нестабильной стенокардией, 59 больных с инфарктом миокарда, 52 контрольных субъекта 4,9% в опытной группе, 3,8% - в контрольной Нет
Lenzi с соавт. (2006) [46], итальянская ИФА на IgG, сыворотка крови 80 больных ИБС, 160 контрольных субъектов 92,5% в обеих группах Нет
De Boer с соавт. (2006) [17] - ПЦР, артериальные ткани 19 больных каротидным атеросклерозом 79% ДН
Altun с соавт. (2007) [2], турецкая ПЦР, артериальные ткани 28 больных ИБС, 22 контрольных субъекта 0% в опытной группе, 9% - в контрольной Нет
Andri с соавт. (2010) [5], немецкая И ммуно гистохимические методы, артериальные ткани 35 больных ИБС, 25 больных стабильной стенокардией 40% ДН
Bayram с соавт. (2011) [8], турецкая ПЦР, артериальные ткани 30 больных ИБС, 30 контрольных субъектов 0% Нет
Tremolada с соавт. (2011) [95] - Количественная ПЦР, артериальные ткани 17 больных каротидным атеросклерозом 17,6% ДН
Val тагу с соавт. (2011) [97], французская Иммуногистохимические методы, гибридизация in situ, артериальные ткани 19 больных легочной артериальной гипертензией 0% Нет
Al-Ghamdi с соавт. (2012) [1], арабская ИФА на IgG, сыворотка крови 20 больных с острым коронарным синдромом, 20 больных ИБС, 20 больных с инсультом, 15 больных с заболеваниями периферических артерий, 15 субъектов контрольной группы ДН Есть (титр ВЭБ-специфичных 1дС-антител был статистически значимо повышен у больных атеросклерозом)
ZJOZKOÜ £ oN ехшхегафосШониГгаед и ьшси/оишэНиис
Таблица 4.
Связь энтеровирусов, парвовируса В19 и респираторного синцитиального вируса с атеросклерозом, ИБС, острым коронарным синдромом, стенокардией, инфарктом миокарда, артериальной гипертензией и инсультом
Ci) =i
Авторы, год, ссылка, популяция Метод детекции вируса, биологический материал Размер опытной и контрольной выборки Распространенность вируса в опытной и контрольной группах Связь с заболеванием
Энтеровирус
Woods с соавт. (1975) [104], австралийская Серологические методы, сыворотка крови 233 больных с инфарктом миокарда 8,6% Нет контрольной группы
Nicholls и Thomas (1977) [56], британская Серологические методы, сыворотка крови 38 больных с инфарктом миокарда 26,3% Нет контрольной группы
Wood с соавт. (1978) [103], шотландская Реакция микронейтрализации, сыворотка крови 52 больных с инфарктом миокарда, 52 контрольных субъекта с болями в грудной клетке без инфаркта миокарда Нет
El-Hagrassy с соавт. (1980) [18] ДН ИФА на 1дМ, сыворотка крови 30 пациентов с ИБС 13,3% Нет контрольной группы
Griffiths с соавт. (1980) [26], британская Серологические методы, сыворотка крови 93 пациента с инфарктом миокарда, 99 контрольных субъектов 3,2% в опытной группе, 2% - в контрольной Нет
Lau (1982) [43], новозеландская Серологические методы, сыворотка крови 153 пациента с инфарктом миокарда 9,8% Есть
Nikoskelainen с соавт. (1983) [58], финская Реакция микронейтрализации, сыворотка крови 59 пациентов с инфарктом миокарда, 38 контрольных субъектов 15% в опытной группе, 2,6% - в контрольной Есть
O'Neill с соавт. (1983) [59],шотландская Реакция микронейтрализации, сыворотка крови 130 пациентов с инфарктом миокарда, 100 контрольных субъектов 5% в опытной группе, 4% - в контрольной Нет
Hannington с соавт. (1986) [32], британская ИФА на 1дМ, сыворотка крови 105 пациентов с инфарктом миокарда, 99 контрольных субъектов (из исследования Griffiths с соавт.) 12,3% в опытной группе, 15,1 % - в контрольной Нет
Lau (1986) [44],новозеландская ИФА на 1дМ, сыворотка крови 153 пациента с инфарктом миокарда, 178 контрольных субъектов 19,6% в опытной группе, 6,2% - в контрольной Есть
Roivainen с соавт. (1998) [71], финская ИФА на 1дС, сыворотка крови 264 пациента с инфарктом миокарда, 379 контрольных субъектов ДН Есть
Roivainen (1999) [73], финская ИФА на 1дС,сыворотка крови 276 пациентов с инфарктом миокарда, 276 контрольных субъектов ДН Есть среди мужчин в возрасте от 25 до 49 лет и у мужчин с низким уровнем холесгерола
Roivainen с соавт. (2000) [72], финская ИФА на 1дС, сыворотка крови 241 пациент с инфарктом миокарда или внезапной коронарной смертью, 241 контрольный субъект ДН Нет
Reunanen с соавт. (2002) [69], финская ИФАна1дО, сыворотка крови 441 пациент с инфарктом миокарда или внезапной коронарной смертью, 840 контрольных субъектов, средний период наблюдения - 10 лет ДН Есть, субъекты с болезнью сердца в начале наблюдения: ОШ= 1,71 (95% ДИ = 1,09-2,68)
Kwon с соавт. (2004) [42],корейская популяция ПЦР артериальные атеросклеротические бляшки 128 пациентов с окклюзионными заболеваниями, 20 контрольных субъектов 17,2% в опытной группе, 0% - в контрольной Есть
KisccoaBT. (2007) [41], венгерская ПЦР сыворотка крови 59 пациентов с ишемическим инсультом, 52 контрольных субъекта 0% в обеих группах Нет
Liu с соавт. (2007) [48], китайская и монгольская ИФА на 1дО, сыворотка крови 488 пациентов с гипертензией, 942 контрольных субъекта с нормальным давлением 76,2% в опытной группе, 50,3% - в контрольной Есть, ОШ =3,17(95%ДИ = 2,31-4,35)
Andreoletti с соавт. (2007) [3],французская пцр образцыэндомиокардиальныхтканей 50 пациентов с инфарктом миокарда, 50 контрольных субъектов без сердечных заболеваний, 50 контрольных субъектов с хронической некоронарной кардиопатией 40% в опытной группе, 4% в контрольной группе без сердечных заболеваний, 8% в контрольной группе с хронической некоронарной кардиопатией Есть
Schanen с соавт. (2007) [76], французская ПЦР артериальные атеросклеротические бляшки 18 пациентов после резекции артерий 22,2% Нет контрольной группы
Pesonen с соавт. (2008) [62], шведская ИФА на 1дА, сыворотка крови 110 пациентов с инфарктом миокарда, 323 контрольных субъекта ДН Есть, ОШ =2,72
Парвовирус В19
Liu с соавт. (2009) [49], тайваньская ИФА на 1дМ и 1дО, сыворотка крови 90 пациентов с ИБС, 475 контрольных субъектов ДН Есть
Grube соавт. (2012) [27], норвежская ИФА, сыворотка крови 67 пациентов с ИБС и ревматическими заболеваниями, 52 пациента с ИБС, 30 контрольных субъектов ДН Нет
Motor с соавт. (2012) [52],турецкая ИФА на 1дМ и 1дО, сыворотка крови 90 пациентов с эссенциальной гипертензией, 45 контрольных субъектов 1дМ: 30% в опытной группе, 15,6% - в контрольной. 1дС: 30% в опытной группе, 31,1%- в контрольной Нет
Padmavati с соавт. (2012) [61], индийская ПЦР, ИФАна!дО, артериальные ткани, сыворотка крови 98 пациентов с инфарктом миокарда 8,3% в артериальных тканях, 6,8% в сыворотке крови Нет контрольной группы
Респираторный синцитиальный вирус
Guan с соавт. (2010) [29], китайская ИФА на IgG, сыворотка крови Есть
Связь ГА, ГВиГСс риском атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний в эпидемиологических исследованиях
Автор, ссылка, популяция Год Объем выборки Связь, OUI (95% ДИ)
ВГА
21шссоавт. [108], американская 2000 391 пациент после коронарной ангиографии (52,4% с анти-ВГА-1дО) 2,3 (1,33 -4,03) для субклинического атеросклероза
2Ииссоавт. [107], американская 2001 890 пациентов с ИБС (53,4% санти-ВГА-1дО 1,6 (1,1- 2,3) для инфаркта миокарда
Эт фа с соавт. [82], канадская 2001 170 пациентов с инфарктом и нестабильной стенокардией (59,2% с анти-ВГА-1дО) и 107 субъектов контрольной группы Нет связи с сердечно-со суд исты ми событиями
Аиегссоавт. [7], австрийская 2003 218 пациентов после коронарной ангиографии (81,7% санти-ВГА-1дО) Нет связи с ИБС
Опдеуссоавт. [60], немецкая 2004 365 пациентов с сахарным диабетом Нет связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Этфассоавт. [83], канадская 2003 3168 пациентов (76% с анти-ВГА-1дО Нет связи с сердечно-со суд исты ми событиями
ВГВ Субклинический атеросклероз
IshizakaccoaBT. [36], японская 2002 4686 пациентов (0,9% HBsAg-положительных) 1,57(1,10-2,24)
BiloraccoaBT. [11], итальянская 2002 48 пациентов и 50 субъектов контрольной группы Нет связи
Su с соавт. [87], тайваньская 2004 1330 субъектов Нет связи
Yang с соавт. [106], тайваньская 2007 508 субъектов (17,1% HBsAg-положительных) Нет связи
ИБС
Топдссоавт. [94], китайская 2005 291 пациент с ИБС (77% ВГВ-положительных) и 143 контрольных субъекта (73,4% ВГВ-положительных) Нет связи
Ghotaslou с соавт. [25], иранская 2008 4499 пациентов с ИБС (3,3% HBsAg-положительных) и 505 контрольных субъектов (2,2% HBsAg-положительных) Нет связи
GrubccoaBT. [27], норвежская 2012 67 пациентов с ИБС и ревматическими заболеваниями, 52 пациента с ИБС без ревматических заболеваний и 30 контрольных субъектов Нет связи
Инфаркт миокарда и инсульт
V Izke с соавт. [99], немецкая 2004 4033 субъекта (5% HBsAg-положительных) Нет связи
Sung с соавт. [89], корейская 2007 521 421 субъект 0,79 (0,68 - 0,90) для ишемического инсульта; 0,74 (0,62 - 0,87) для инфаркта миокарда; 1,33 (1,15 - 1,52) для геморрагического инсульта
Wang с соавт. [101], тайваньская 2010 22 472 субъекта (17,5% HBsAg-положительных) Нет связи
Исследовательская группа D:A:D [15] ДН 33 347 субъектов Нет связи
ВГС Субклинический атеросклероз
IshizakaccoaBT. [37], японская 2003 1992 субъекта (1,3% ВГС-положительных) 5,61 (2,06- 15,26)
ТагдИегссоавт. [92],итальянская 2007 60 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, 60 пациентов с ВГС-инфекцией, 35 пациентов с ВГВ-инфекцией и 60 контрольных субъектов Повышенный р и сксуб клинического атеросклероза у пациентов с ВГС-инфекцией
Caliskan et al. [13], турецкая 2009 72 пациента с хронической почечной недостаточностью (50% ВГС-положительных) Нет связи
Tien с соавт. [93], американская 2009 1223 ВИЧ-инфицированных субъекта (22,3% В ГС-положительных), 452 контрольных субъекта Нет связи
MiyajimaccoaBT. [51], японская 2013 40 субъектов с хронической ВГС-инфекцией, 1780 контрольных субъектов Повышенный риск
Sosner с соавт. [85], французская 2012 18 ВГС-ВИЧ-коинфицированных пациентов и 22 ВИЧ-моноинфицированных пациента 10(1,5-72)
ИБС
Vassal le с соавт. [98], итальянская 2004 491 пациент и 195 контрольных субъектов 4,2(1,4-13)
Tsui с соавт. [96], американская 2009 971 пациент (8,65% В ГС-положительных) 2,25 (1,02 - 4,97) для сердечной недостаточности
Butt с соавт. [12], американская 2009 82 083 ВГС-инфицированных и 89 582 ВГС-неинфицированных субъекта 1,25(1,2-1,3)
Инфаркт миокарда
Arcari с соавт. [6], американская 2006 292 больных и 290 контрольных субъектов Нет связи
Bedimo с соавт. [9], американская 2010 19424 ВИЧ-инфицированных пациента (31,6% ВГС-положительных) 1,25(0,98- 1,61)
Инсульт
Liao с соавт. [47], тайваньская 2012 4094 В ГС-положительных и 16 376 В ГС-отрицательных субъектов 1,27(1,14-1,41)
Lee с соавт. [45], тайваньская 2010 23 665 субъектов (5,5% В ГС-положительных) 1,40 (0,62 -3,16) для В ГС-положительных субъектов с неизмеряе-мым уровнем РНК ВГС; 2,36 (1,42- 3,93) для В ГС-положительных субъектов с низким уровнем РНК ВГС; 2,82 (1,25 - 6,37) для ВГС-положительных субъектов с высоким уровнем РНК ВГС
Ci) =1 х
CD
О ь о
£102/(0L) £ ôN вяи±яе[/ифос1иони1"1яед и BMJOi/OMwatíMue
Результаты большинства исследований не поддерживают гипотезу о роли ВПГ в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний, хотя в некоторых работах было выявлено, что у ВПГ-положительных субъектов повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, данный вирус удавалось обнаружить лишь в отдельных атеросклеротических бляшках, а не в значительной их доле. Выводы из работ, проведенных в различных популяциях, существенно не отличались. Часть авторов анализировали роль только ВПГ-1 или ВПГ-2, а некоторые вообще не указывали точный тип вируса, который они исследовали. Вследствие этого достаточно сложно указать, какой именно тип ВПГ может играть более важную роль в развитии атеросклероза, хотя ряд работ свидетельствует в пользу ВПГ-1.
Схожая картина наблюдается и в отношении ВЭБ - большинство исследователей не поддерживают гипотезу о его роли в развитии атеросклероза. В то же время важно отметить, что размер выборки практически во всех релевантных работах не превышал 200 субъектов, что ограничивает их статистическую мощность. Кроме того, существенно отличались и методы выявления возбудителя (от ПЦР и гибридизации in situ до ИФА и микроим-мунофлюоресценции). В случае применения про-теомных методов зачастую использовались различные классы антител (IgG, IgA и IgM), что также влияло на результаты исследований. Так, распространенность ВЭБ-инфекции, согласно детекции специфических антител класса IgG, варьировалась от 92,5 до 100% в опытной группе и от 92,5 до 97,7% - в контрольной, в то время как в случае со специфическими антителами класса IgA она составляла всего лишь от 18,9 до 27,8% в опытной группе и от 12,6 до 13,8% - в контрольной. В соответствии с данными ПЦР, распространенность ВЭБ-инфекции варьировалась от 0 - 80% в опытной группе до 0 - 50% - в контрольной.
Положительная связь ВЭБ с атеросклерозом была продемонстрирована в шести исследованиях с четко обозначенными опытной и контрольной группами [1, 22, 55, 75, 79, 86], однако в четырех из них использовались лишь протеомные методы [1, 22, 55, 75] и единственным используемым биологическим материалом была сыворотка крови. Во всех этих исследованиях не было выявлено статистически значимых различий в распространенности специфических антител класса IgG (такие различия были найдены для антител класса IgA, однако это свидетельствует лишь об их недостаточной чувствительности). В еще одной работе источник биологического материала и методы были недоступны (статья на чешском языке) [86], и лишь в одном исследовании положительная связь была обнаружена с помощью геномных методов (ПЦР, гибридизация in situ), причем биологическим материалом служили артериальные ткани [79]. Тем не менее размер выборки в этой работе был слишком мал
(10 пациентов и 23 человека в контрольной группе), что ограничивает надежность результатов.
Таким образом, сомнения вызывают положительные результаты всех шести работ. Как и в случае с ВПГ, не было выявлено популяционной зависимости результатов - даже внутри одной и той же страны различные работы противоречили друг другу (Германия, Италия, Япония).
Для энтеровирусов связь с атеросклерозом имела популяционную зависимость. Два исследования в Новой Зеландии [43, 44] и четыре в Финляндии [69, 71 - 73] подтвердили статистически значимую положительную связь в этих странах, аналогичные результаты были получены в Швеции [62], Китае [48] и Корее [42]. Напротив, все четыре исследования в Великобритании [32, 56, 59, 104] не выявили такой связи. Кроме того, возможно, что размер выборки также повлиял на отрицательный результат (самая объемная из них не превышала 130 пациентов и 100 лиц контрольной группы). Кроме того, энтеровирусный геном был обнаружен в артериальных атеросклеротических бляшках и эндомиокардиальных тканях тремя различными группами исследователей в Корее [42] и Франции [3, 76], что также подтверждает связь между этим вирусом и атеросклерозом.
Проведенное в Тайване исследование [49] продемонстрировало положительную связь между пар-вовирусом В19 и ИБС, однако авторы из Норвегии [27] и Турции [52] не подтвердили эти результаты, правда выборка в этих двух работах не превышала 90 пациентов и 45 лиц в контрольной группе. Кроме того, данный вирус был обнаружен в образцах артериальных тканей пациентов с инфарктом миокарда.
Данные о роли ГА в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний противоречивы. Два исследования обнаружили связь ГА с ИБС и инфарктом миокарда [107, 108], однако четыре других - не подтвердили подобной связи [7, 60, 82, 83]. Интересно, что положительный результат был получен лишь в американской популяции, что может отражать популяционную зависимость. Причинами такой популяционной зависимости могут быть определенные генетические, экологические и социоэкономические факторы; также могут иметь место особенности штаммов вируса в различных субпопуляциях.
Положительная связь ВГВ-инфекции с атеросклерозом и ассоциированными с ним заболеваниями была выявлена всего лишь в двух исследованиях (Япония, Корея) из 12-ти (в одном случае была найдена связь с каротидным атеросклерозом, в другом - с инфарктом миокарда и инсультом) [36, 89]. Возможно, в этом случае имеет место по-пуляционный эффект.
Наконец, проведенные исследования показали, что ХГС может быть ассоциирован с субклиническим атеросклерозом [37, 51, 85, 92], ИБС [12, 96, 98] и инсультом [45, 47], однако существуют сомнения в отношении инфаркта миокарда
[6, 9]. С субклиническим атеросклерозом связь, Таким образом, в результате анализа фунда-
возможно, популяционно-зависимая (положитель- ментальных и клинических исследований можно
ные результаты были получены в Японии, Италии и сделать вывод, что наиболее вероятными вируса-
Франции, отрицательные - в США), в то время как ми - этиологическими агентами атеросклероза и
в отношении ИБС и инсульта результаты были лишь связанных с ним заболеваний являются энтерови-
положительные и статистически значимые. русы и ВГС. Ш
Литература
1. Al-Ghamdi A. Role of Herpes simplex virus-1, Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus in atherosclerosis // Pak. J. Pharm. Sci. 2012. V. 25. P. 89 - 97.
2. Altun B., Rota S., Demircin M. et al. Investigation of herpes group and hepatitis A virus nucleic acids in the atherome plaque samples of patients with coronary arterial disease // Mikrobiol. Bul. 2007. V. 41. P. 537 - 544.
3. Andreoletti L., Ventao L., Douche-Aourik F. et al. Active Coxsackie viral B infection is associated with disruption of dystrophin in endomyocardial tissue of patients who died suddenly of acute myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. V. 50. P 2207 - 2214.
4. Andria R., Braun P., Heinrich K.W. et al. Prevalence of intimal pathogen burden in acute coronary syndromes // Z. Kardiol. 2003. V. 92. P. 641 - 649.
5. And^ R.P., Bauriedel G., Tuleta I. et al. Impact of intimal pathogen burden in acute coronary syndromes-correlation with inflammation, thrombosis, and autoimmunity // Cardiovasc. Pathol. 2010. V. 19. P 205 - 210.
6. Arcari C.M., Nelson K.E., Netski D.M. et al. No association between hepatitis C virus seropositivity and acute myocardial infarction // Clin. Infect. Dis. 2006. V. 43. P. 53 - 56.
7. Auer J., Leitinger M., Berent R. et al. Hepatitis A IgG seropositivity and coronary atherosclerosis assessed by angiography // Int. J. Cardiol. 2003. V. 90. P. 175 - 179.
8. Bayram A., Erdo an M.B., Ek i F., Yamak B. Demonstration of Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Cytomegalovirus, and Epstein-Barr virus in atherosclerotic coronary arteries, nonrheumatic calcific aortic and rheumaticstenotic mitral valves by polymerase chain reaction // Anadolu. Kardiyol. Derg. 2011. V. 11. P. 237 - 243.
9. Bedimo R., Westfall A.O., Mugavero M. et al. Hepatitis C virus coinfection and the risk of cardiovascular disease among HIV-infected patients // HIV Med. 2010. V. 11. P. 462 - 468.
10. Benditt E.P., Barrett T., McDougall J.K. Viruses in the etiology of atherosclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. V. 80. P. 6386 - 6389.
11. Bilora F., Rinaldi R., Boccioletti V. et al. Chronic viral hepatitis: a prospective factor against atherosclerosis. A study with echo-color Doppler of the carotid and femoral arteries and the abdominal aorta // Gastroenterol. Clin. Biol. 2002. V. 26. P 1001 - 1004.
12. Butt A.A., Xiaoqiang W., Budoff M. et al. Hepatitis C virus infection and the risk of coronary disease // Clin. Infect. Dis. 2009. V. 49. P. 225 - 232.
13. Caliskan Y., Oflaz H., Pusuroglu H. et al. Hepatitis C virus infection in hemodialysis patients is not associated with insulin resistance, inflammation and atherosclerosis // Clin. Nephrol. 2009. V. 71. P. 147 - 157.
14. Chiu B., Viira E., Tucker W., Fong I.W. Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus, and Herpes simplex virus in atherosclerosis of the carotid artery // Circulation. 1997. V. 96. P. 2144 - 2148.
15. Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) Study Group, Weber R., Sabin C. et al. HBV or HCV coinfections and risk of myocardial infarction in HIV-infected individuals: the D:A:D Cohort Study // Antivir. Ther. 2010. V. 15. P 1077 - 1086.
16. De Backer J., Mak R., De Bacquer D. et al. Parameters of inflammation and infection in a community based case-control study of coronary heart disease // Atherosclerosis. 2002. V. 160. P. 457 - 463.
17. De Boer O.J., Teeling P., Idu M.M. et al. Epstein-Barr virus specific T-cells generated from unstable human atherosclerotic lesions: Implications for plaque inflammation // Atherosclerosis. 2006. V. 184. P. 322 - 329.
18. El-Hagrassy M.M., Banatvala J.E., Coltart D.J. Coxsackie-B-virus-specific IgM responses in patients with cardiac and other diseases // Lancet. 1980. V. 2. P. 1160 - 1162.
19. Elkind M.S., Ramakrishnan P., Moon Y.P et al. Infectious burden and risk of stroke: the northern Manhattan study // Arch. Neurol. 2010. V. 67. P 33 - 38.
20. Espinola-Klein C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. et al. Are morphological or functional changes in the carotid artery wall associated with Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Cytomegalovirus, or Herpes simplex virus infection? // Stroke. 2000. V. 31. P. 2127 - 2133.
21. Espinola-Klein C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. et al. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis // Circulation. 2002. V. 105. P. 15 - 21.
22. Espinola-Klein C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. et al. Impact of infectious burden on progression of carotid atherosclerosis // Stroke. 2002. V. 33. P. 2581 - 2586.
23. Georges J.L., Rupprecht H.J., Blankenberg S. et al. Impact of pathogen burden in patients with coronary artery disease in relation to systemic inflammation andvariation in genes encoding cytokines // Am. J. Cardiol. 2003. V. 92. P 515 - 521.
24. Ghosh L., Yamashiroya H., Yang R. et al. Herpes simplex virus antigen in human atheromatous lesions // Fed. Proc. 1985. V. 44. P. 1139.
25. Ghotaslou R., Aslanabadi N., Ghojazadeh M. Hepatitis B virus infection and the risk of coronary atherosclerosis // Ann. Acad. Med. Singapore. 2008. V. 37. P. 913 - 915.
26. Griffiths PD., Hannington G., Booth J.C. Coxsackie B virus infections and myocardial infarction. Results from a prospective, epidemiologically controlled study // Lancet. 1980. V. 1. P. 1387 - 1389.
27. Grub C., Brunborg C., Hasseltvedt V. et al. Antibodies to common infectious agents in coronary artery disease patients with and without rheumatic conditions // Rheumatology. 2012. V. 51. P. 679 - 685.
28. Guan X., Yang W., Sun X. et al. Association of influenza virus infection and inflammatory cytokines with acute myocardial infarction // Inflamm. Res. 2012. V. 61. P. 591 - 598.
29. Guan X.R., Jiang L.X., Ma X.H. et al. Respiratory syncytial virus infection and risk of acute myocardial infarction // Am. J. Med. Sci. 2010. V. 340. P. 356 - 359.
30. Gyorkey F., Melnick J.L., Guinn G.A. et al. Herpesviridae in the endothelial and smooth muscle cells of the proximal aorta in arteriosclerotic patients // Exp. Mol. Pathol. 1984. V. 40. P 328 - 339.
31. Hagiwara N., Toyoda K., Inoue T. et al. Lack of association between infectious burden and carotid atherosclerosis in Japanese patients // J. Stroke. Cerebrovasc. Dis. 2007. V. 16. P. 145 - 152.
32. Hannington G., Booth J.C., Bowes R.J., Stern H. Coxsackie B virus-specific IgM antibody and myocardial infarction // J. Med. Microbiol. 1986. V. 21. P. 287 - 291.
33. Heltai K., Kis Z., Burian K. et al. Elevated antibody levels against Chlamydia pneumoniae, human HSP60 and mycobacterial HSP65 are independent risk factors in myocardial infarction and ischaemic heart disease // Atherosclerosis. 2004. V. 173. P. 339 - 346.
34. Horv8th R., Cerny J., Benedik J. Jr. et al. The possible role of human cytomegalovirus (HCMV) in the origin of atherosclerosis // J. Clin. Virol. 2000. V. 16. P. 17 - 24.
35. Ibrahim A.I., Obeid M.T., Jouma M.J. et al. Detection of Herpes simplex virus, Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA in atherosclerotic plaques and in unaffected bypass grafts // J. Clin. Virol. 2005. V. 32. P 29 - 32.
36. Ishizaka N., Ishizaka Y., Takahashi E. et al. Increased prevalence of carotid atherosclerosis in hepatitis B virus carriers // Circulation. 2002. V. 105. P. 1028 - 1030.
37. Ishizaka Y., Ishizaka N., Takahashi E. et al. Association between hepatitis C virus core protein and carotid atherosclerosis // Circ. J. 2003. V. 67. P. 26 - 30.
38. Jafarzadeh A., Nemati M., Tahmasbi M. et al. The association between infection burden in Iranian patients with acute myocardial infarction and unstable angina // Acta. Med. Indones. 2011. V. 43. P. 105 - 111.
39. Jakel K.T., Loning T., Arndt R., Rodiger W. Rejection, herpesvirus infection, and Ki67 expression in endomyocardial biopsy specimens from heart transplant recipients // Pathol. Res. Pract. 1992. V. 188. P. 27 - 36.
40. Khairy P., Rinfret S., Tardif J.C. et al. Absence of association between infectious agents and endothelial function in healthy young men // Circulation. 2003. V. 107. P. 1966 - 1971.
41. Kis Z., Sas K., Gyulai Z. et al. Chronic infections and genetic factors in the development of ischemic stroke // New Microbiol. 2007. V. 30. P 213 - 220.
42. Kwon T.W., Kim D.K., Ye J.S. et al. Detection of enterovirus, Cytomegalovirus, and Chlamydia pneumoniae in atheromas // J. Microbiol. 2004. V. 42. P. 299 - 304.
43. Lau R.C. Coxsackie B virus infection in acute myocardial infarction and adult heart disease // Med. J. Aust. 1982. V. 2. R 520 - 522.
44. Lau R.C. Coxsackie B virus-specific IgM responses in coronary care unit patients // J. Med. Virol. 1986. V. 18. R 193 - 198.
45. Lee M.H., Yang H.I., Wang C.H. et al. Hepatitis C virus infection and increased risk of cerebrovascular disease // Stroke. 2010. V. 41. R 2894 - 2900.
46. Lenzi C., Ralazzuoli A., Giordano N. et al. H. pylori infection and systemic antibodies to CagA and heat shock protein 60 in patients with coronary heart disease // World J. Gastroenterol. 2006. V. 12. R. 7815 - 7820.
47. Liao C.C., Su T.C., Sung F.C. et al. Does hepatitis C virus infection increase risk for stroke? A population-based cohort study // RLoS One. 2012. V. 7. R. 315 - 327.
48. Liu L., Liu Y., Tong W. et al. Rathogen burden in essential hypertension // Circ. J. 2007. V. 71. R. 1761 - 1764.
49. Liu S.C., Tsai C.T., Wu C.K. et al. Human parvovirus B19 infection in patients with coronary atherosclerosis // Arch. Med. Res. 2009. V. 40. R. 612 - 617.
50. Lobzin Iu.V., Boitsov S.A., Filippov A.E. et al. Effect of respiratory infections on the clinical course of coronary artery disease // Klin. Med. 2005. V. 83. R. 22 - 26.
51. Miyajima I., Kawaguchi T., Fukami A. et al. Chronic HCV infection was associated with severe insulin resistance and mild atherosclerosis: a population-based study in an HCV hyper-endemic area // J. Gastroenterol. 2013. V. 48. R 93 - 100.
52. Motor V.K., Arica S., Motor S. et al. Investigation of parvovirus B19 seroprevalence, endothelin-1 synthesis, and nitric oxide levels in the etiology of essential hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2012. V. 34. R. 217 - 221.
53. Muller B.T., Huber R., Henrich B. et al. Chlamydia pneumoniae, Herpes simplex virus and Cytomegalovirus in symptomatic and asymptomatic high-grade internal carotid artery stenosis. Does infection influence plaque stability? // Vasa. 2005. V. 34. R. 163 - 169.
54. Mundkur L.A., Rao V.S., Hebbagudi S. et al. Rathogen urden, cytomegalovirus infection and inflammatory markers in the risk of premature coronary artery disease in individuals of Indian origin // Exp. Clin. Cardiol. 2012. V. 17. R. 63 - 68.
55. Musiani M., Zerbini M.L., Muscari A. et al. Antibody patterns against cytomegalovirus and Epstein-Barr virus in human atherosclerosis // Microbiologica. 1990. V. 13. R. 35 - 41.
56. Nicholls A.C., Thomas M. Coxsackie virus infection in acute myocardial infarction // Lancet. 1977. V. 1. R. 883, 884.
57. Nikolopoulou A., Tousoulis D., Antoniades C. et al. Common community infections and the risk for coronary artery disease and acute myocardial infarction: evidence for chronic over-expression of tumor necrosis factor alpha and vascular cells adhesion molecule-1 // Int. J. Cardiol. 2008. V. 130. R 246 - 250.
58. Nikoskelainen J., Kalliomaki J.L., Lapinleimu K. et al. Coxsackie B virus antibodies in myocardial infarction // Acta. Med. Scand. 1983. V. 214. R. 29 - 32.
59. O'Neill D., McArthur J.D., Kennedy J.A. et al. Coxsackie B virus infection in coronary care unit patients // J. Clin. Rathol. 1983. V. 36. R. 658 - 661.
60. Ongey M., Brenner H., Thefeld W., Rothenbacher D. Helicobacter pylori and hepatitis A virus infections and the cardiovascular risk profile in patients with diabetes mellitus: results of a population-based study // Eur. J. Cardiovasc. Rrev. Rehabil. 2004. V. 11. R 471 - 476.
61. Radmavati S., Gupta U., Agarwal H.K. Chronic infections and coronary artery disease with special reference to Chalmydia pneumoniae // Indian J. Med. Res. 2012. V. 135. R. 228 - 232.
62. Resonen E., Andsberg E., Grubb A. et al. Elevated infection parameters and infection symptoms predict an acute coronary event // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2008. V. 2. R 419 - 424.
63. Resonen E., Andsberg E., Ohlin H. et al. Dual role of infections as risk factors for coronary heart disease // Atherosclerosis. 2007. V. 192. R. 370 - 375.
64. Ritiriga V.C., Kotsis V.T., Gennimata V. et al. Chlamydia pneumoniae and Epstein-Barr antibodies are not associated with carotid thickness: the effect of hypertension // Am. J. Hypertens. 2003. V. 16. R. 777 - 780.
65. Ritiriga V.Ch., Kotsis V.T., Alexandrou M.E. et al. Increased prevalence of Chlamydophila pneumoniae but not Epstein-Barr antibodies in essential hypertensives // J. Hum. Hypertens. 2003. V. 17. R 21 - 27.
66. Rrasad A., Zhu J., Halcox J.R et al. Rredisposition to atherosclerosis by infections: role of endothelial dysfunction // Circulation. 2002. V. 106. R. 184 - 190.
67. Raza-Ahmad A., Klassen G.A., Murphy D.A. et al. Evidence of type 2 Herpes simplex infection in human coronary arteries at the time of coronary artery by pass surgery // Can. J. Cardiol. 1995. V. 11. R 1025 - 1029.
68. Reszka E., Jegier B., Wasowicz W. et al. Detection of infectious agents by polymerase chain reaction in human aortic wall // Cardiovasc. Rathol. 2008. V. 17. R. 297 - 302.
69. Reunanen A., Roivainen M., Kleemola M. et al. Enterovirus, mycoplasma and other infections as predictors for myocardial infarction // J. Intern. Med. 2002. V. 252. R. 421 - 429.
70. Ridker R.M., Hennekens C.H., Stampfer M.J. et al. Rrospective study of Herpes simplex virus, Cytomegalovirus, and the risk of future myocardial infarction and stroke // Circulation.1998. V. 98. R. 2796 - 2799.
71. Roivainen M., Alfthan G., Jousilahti R. et al. Enterovirus infections as a possible risk factor for myocardial infarction // Circulation. 1998. V. 98. R. 2534 - 2537.
72. Roivainen M., Viik-Kajander M., Ralosuo T. et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease // Circulation. 2000. V. 101. R 252 - 257.
73. Roivainen M. Enteroviruses and myocardial infarction // Am. Heart. J. 1999. V. 138. R. 479 - 483.
74. Rothenbacher D., Brenner H., Hoffmeister A. et al. Relationship between infectious burden, systemic inflammatory response, and risk of stable coronary artery disease: role of confounding and reference group // Atherosclerosis. 2003. V. 170. R. 339 - 345.
75. Rupprecht H.J., Blankenberg S., Bickel C. et al. Impact of viral and bacterial infectious burden on long-term prognosis in patients with coronary artery disease // Circulation. 2001. V. 104. R. 25 - 31.
76. Schanen C., Nasri D., Bourlet T. et al. Enterovirus in arteriosclerosis: a pilot study // J. Clin. Virol. 2007. V. 39. R 106 - 112.
77. Schlitt A., Blankenberg S., Weise K. et al. Herpesvirus DNA (Epstein-Barr virus, Herpes simplex virus, Cytomegalovirus) in circulating monocytes of patients with coronary artery disease // Acta Cardiol. 2005. V. 60. R 605 - 610.
78. Sheehan J., Kearney RM., Sullivan S.O. et al. Acute coronary syndrome and chronic infection in the Cork coronary care case-control study // Heart. 2005. V. 91. R. 19 - 22.
79. Shi Y., Tokunaga O. Herpes virus (HSV-1, EBV and CMV) infections in atherosclerotic compared with non-atherosclerotic aortic tissue // Rathol. Int. 2002. V. 52. R. 31 - 39.
80. Siscovick D.S., Schwartz S.M., Corey L. et al. Chlamydia pneumoniae, Herpes simplex virus type 1, and Cytomegalovirus and incident myocardial infarction and coronary heart disease death in older adults: the Cardiovascular Health Study // Circulation. 2000. V. 102. R 2335 - 2340.
81. Skowasch D., Jabs A., Andrie R. et al. Rathogen burden, inflammation, proliferation and apoptosis in human instent restenosis. Tissue characteristics compared to primary atherosclerosis // J. Vasc. Res. 2004. V. 41. R. 525 - 534.
82. Smieja M., Cronin L., Levine M. et al. Rrevious exposure to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori and other infections in Canadian patients with ischemic heart disease // Can. J. Cardiol. 2001. V. 17. R. 270 - 276.
83. Smieja M., Gnarpe J., Lonn E. et al. Heart Outcomes Rrevention Evaluation (HORE) Study Investigators. Multiple infections and subsequent cardiovascular events in the Heart Outcomes Rrevention Evaluation (HORE) Study // Circulation. 2003. V. 107. R 251 - 257.
84. Sorlie R.D., Adam E., Melnick S.L. et al. Cytomegalovirus / herpesvirus and carotid atherosclerosis: the ARIC study // J. Med. Virol. 1994. V. 42. R. 33 - 37.
85. Sosner R., Wangermez M., Chagneau-Derrode C. et al. Atherosclerosis risk in HIV-infected patients: the influence ofhepatitis C virus co-infection // Atherosclerosis. 2012. V. 222. R. 274 - 277.
86. Straka F., Malek I., Stanek V. et al. Coronary disease in patients after heart transplantation // Cor Vasa. 1993. V. 35. R. 267 - 275.
87. Su T.C., Lee Y.T., Cheng T.J. et al. Chronic hepatitis B virus infection and dyslipidemia // J. Formos. Med. Assoc. 2004. V. 103. R. 286 - 291.
88. Sun Y., Rei W., Wu Y. et al. Herpes simplex virus type 2 infection is a risk factor for hypertension // Hypertens. Res. 2004. V. 27. R. 541 - 544.
89. Sung J., Song Y.M., Choi Y.H. et al. Hepatitis B virus seropositivity and the risk of stroke and myocardial infarction // Stroke. 2007. V. 38. R 1436 - 1441.
90. Szklo M., Ding J., Tsai M.Y. et al. Individual pathogens, pathogen burden and markers of subclinical atherosclerosis: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // J. Cardiovasc. Med. 2009. V. 10. R. 747 - 751.
91. Tanaka S., Komori K., Okadome K. et al. Detection of active Cytomegalovirus infection in inflammatory aortic aneurysms with RNA polymerase chain reaction // J. Vasc. Surg. 1994. V. 20. R. 235 - 243.
92. Targher G., Bertolini L., Radovani R. et al. Differences and similarities in early atherosclerosis between patients with non-alcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis B and C // J. Hepatol. 2007. V. 46. R. 1126 - 1132.
93. Tien RC., Schneider M.F., Cole S.R. et al. Association of hepatitis C virus and HIV infection with subclinical atherosclerosis in the women's interagency HIV study // AIDS. 2009. V. 23. R 1781 - 1784.
94. Tong D.Y., Wang X.H., Xu C.F. et al. Hepatitis B virus infection and coronary atherosclerosis: results from a population with relatively high prevalence of hepatitis B virus // World J. Gastroenterol. 2005. V. 11. R 1292 - 1296.
95. Tremolada S., Delbue S., Ferraresso M. et al. Search for genomic sequences of microbial agents in atherosclerotic plaques // Int. J. Immunopathol. Rharmacol. 2011. V. 24. R. 243 - 246.
96. Tsui J.I., Whooley M.A., Monto A. et al. Association of hepatitis C virus seropositivity with inflammatory markers and heart failure in persons with coronary heart disease: data from the Heart and Soul study // J. Card. Fail. 2009. V. 15. R. 451 - 456.
