CC BY
19РОЛЬ ВИРУСА ГЕПАТИТА С в ЭТИОЛОГИИ БОЛЕЗНИ ШЕГРЕНА.
Болезнь Шегрена (БШ) - это системное аутоиммунное ревматическое и лимфопролиферативное заболевание, поражающее слюнные и слёзные железы, с вовлечением и других экзокринных желёз.
Этиология аутоиммунных заболеваний и, в частности, БШ неизвестна, но вирусы могут быть потенциальными индукторами аутоиммунного ответа. Предположить триггерную роль вирусных инфекций в этиологии БШ позволяют следующие данные:
1. Слюнные железы, являющиеся основным органом-мишенью при БШ, представляют собой одновременно депо латентной вирусной инфекции.
2. Повышенный уровень серологических маркёров некоторых вирусных инфекций был продемонстрирован у пациентов с БШ.
3. Имеются единичные случаи развития БШ после острой вирусной инфекции.
4. Были опубликованы данные о наличии молекулярной мимикрии между вирусными структурами и протеинами человека.
5. Вирусы могут активировать или подавлять процесс апоптоза в различных клетках человека.
6. На экспериментальных животных было показано, что и острая, и хроническая персистирующая вирусные инфекции могут индуцировать аутоиммунные заболевания.
Потенциальными кандидатами на роль триггеров в этиопатогенезе БШ в настоящее время считаются: герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр и герпесвирус 6 типа), вирус гепатита С (HCV) и ретровирусы (Т-лимфотропный вирус человека I типа, вирус иммунодефицита человека I типа).
Уровень продукции органо-неспецифических аутоантител и других иммунных нарушений значительно выше у пациентов с HCV инфекцией в сравнении с пациентами с другими заболеваниями печени (за исключением аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза). Генетические различия в популяциях могут объяснить различие клинических проявлений инфекции (Congia M., et al, 1996). Было показано, что HCV вызывает системные аутоиммунные проявления только у пациентов, имеющих HLA-A1, -В8, -DR3 гаплотип, или -DR4 аллотип (Czaja A.J., et al, 1995). Pavlotsky J-M et al (1995) предлагают следующую классификацию иммунных нарушений (ИН) при HCV инфекции:
1. ИН, связанные с продукцией иммунных комплексов, представленные в основном криоглобулинемией.
2. ИН, связанные с продукцией первично тканевых антител.
3. Вовлечение слюнных желёз, характеризующееся лимфоцитарным капилляритом и развитием БШ.
4. Красный плоский лишай.
Анализ частоты развития хронического лимфоцитарного сиаладенита у пациентов с хронической HCV инфекцией показал, что гистологические проявления БШ обнаруживались чаще у инфицированных HCV пациентов (57%) по сравнению с контрольной группой (5%) (Haddad J., et al, 1992). Продукция аутоантител при хронической инфекции может объяснить лимфоцитарную инфильтрацию, и, даже если экзокринные железы не инфицированы HCV, они могут содержать эпитопы-мишени.
Маркеры HCV инфекции определялись с высокой частотой у пациентов с БШ (1419%) в сравнении со здоровой популяцией (2%) по данным некоторых исследований (Garsia-Carrasco M., et al, 1997; Coll J., et al, 1997; Jorgensen C., et al, 1996, Лопаткина Т.Н. с соавт.,1997). Напротив, были представлены также данные об отсутствии ассоциации между HCV и EUI(Aceti A., et al, 1992; lakimtchouk К., et al, 1999),
HCV может инфицировать и активно реплицироваться не только в гепатоцитах, но и в эпителии протоков и ацинусов слюнных желёз, персистировать в мононуклеарах периферической крови (De Vita S., et al, 1995). РНК HCV была обнаружена в слюне HCV-позитивных пациентов с БШ в 83% и ни у одного из HCV-негативныых пациентов с БШ (Jorgensen С., et al, 1996).
Следует также отметить,что у 67% пациентов с HCV наблюдались проявления по крайней мере одного из двух симптомов БШ: сухого кератоконъюнктивита либо ксеростомии, а у 38% обнаруживались оба симптома (Verbaan H., et al, 1999). Весьма вероятно, что хроническое воспаление в слюнных и слёзных железах у пациентов с
HCV связано с отложением иммунных комплексов, репликацией в железах или инфильтрацией лимфоцитов из циркуляторного русла.
Как известно, развитие неходжкинских лимф ом (НХЛ) является наиболее тяжёлым осложнением БШ. Риск развития НХЛ в 44 раза выше у пациентов с БШ в сравнении со здоровой популяцией (Zulman J., et al, 1978). НХЛ у пациентов с БШ развиваются чаще всего из слюнных желёз, реже - в лимфатических узлах и костном мозге. Selva-O'Callaghan et al. (1999) представили случай развития В-клеточной НХЛ у пациентки с БШ и HCV инфекцией.
У пациентов с В-клеточными НХЛ обнаруживался высокий уровень анти-HCV антител (Silvestri К, et al, 1996). В настоящее время предполагается локальная роль HCV как экзогенного триггера В-клеточной НХЛ. Персистенция HCV в мононуклеарах периферической крови может хронически стимулировать В лимфоциты, вызывая клональную экспансию, следствием которой может быть злокачественное лимфопролиферативное заболевание. У пациентов с НХЛ определялись только HCV генотипы 1b и 2 (Silvestri F., et al, 1996), но это может быть лишь отражением распределения генотипа в данном регионе.
Криоглобулинемия, являющаяся частым иммунным нарушением при HCV инфекции, определяется у одной трети пациентов с БШ. У таких пациентов часто развиваются различные экстрагландулярные нарушения: пурпура, периферическая нефропатия и хронический гломерулонефрит. Как пациенты с БШ и смешанной моноклональной криоглобулинемией (СМК), так и пациенты с HCV-ассоциированной СМК имеют высокий риск развития НХЛ (Tzioufas A.G., et al, 1996; Pozatto G., et al, 1994).
Таким образом, имеются убедительные данные, свидетельствующие в пользу возможной роли HCV в этиологии БШ, но детальное понимание механизмов взаимодействия HCV и иммунной системы человека, а также активации аутоиммунных процессов требует дальнейших исследований в этой области.
К. С. Якимчук, Научно-исследовательский институт Брогельманн по изучению болезни Шегрена, Медицинский факультет, Университет г.Бергена, Норвегия
ВИРУС ГЕПАТИТА Е (ВГЕ) у ЖИВОТНЫХ.
Вирусы гепатитов человека имеют весьма скудный спектр восприимчивых хозяев. Строго говоря, только антропоидные обезьяны (шимпанзе) могут считаться адекватной и универсальной моделью для воспроизведения всех вирусных гепатитов. Исключение составляют гепатит А и гепатит Е; для первого осуществимо экспериментальное инфицирование мармозет и совиных обезьян, для второго - яванских макак и макак-резусов.
Своеобразие биологических свойств ВГЕ позволило предположить, что этот вирус способен вызывать инфекцию у животных, включая и тех, которые не входят в отряд приматов.
Так, при экспериментальном заражении человеческими изолятами ВГЕ поросят у них развивалось заболевание со значительным подъемом уровня АЛТ и характерными для острого гепатита изменениями в печеночной ткани; частицы ВГЕ обнаруживались в фекалиях животных на 2-3 недели после заражения. Интересно отметить, что у поросят, в отличие от всех других экспериментальных животных, появлялись признаки желтухи в виде иктеричности склер и пожелтения кожи, особенно отчетливо заметного в подмышечных впадинах на третьей-четвертой неделе после заражения. ВГЕ, выделенный от поросят, сохранял патогенность для яванских макак (Balayan et al., 1990; Усманов и соавт., 1994). Впоследствии удалось воспроизвести аналогичное заболевание у ягнят при введении им фекальных изолятов ВГЕ от человека и обезьян. Наблюдалась та же динамика процесса и все те же признаки инфекции кроме желтухи (Усманов и соавт., 1994).
Развивая это направление исследований, В. Каретный в нашей лаборатории проводил эксперименты по заражению белых крыс экстрактами фекалий, содержащими ВГЕ. Зараженные крысы выделяли вирус с фекалиями в сроки от 4-го до 23-го дня, а спустя два месяца после инфицирования антитела к вирусу определялись у всех животных. В то же время патоморфологических признаков острого гепатита в тканях печени зараженных крыс не было найдено (Каретный и соавт., 1993).
Еще более убедительные данные, свидетельствующие о размножении ВГЕ в организме белых крыс, были получены другой научной группой. Антиген ВГЕ
