CC BY
16© Р.В. Украинец, Ю.С. Корнева, 2021 https://doi.org/10.29296/24999490-2021-04-02
РОЛЬ VEGF И микроРНК В ФОРМИРОВАНИИ ЭНДОМЕТРИОИДНОГО ФЕНОТИПА КЛЕТОК ЭНДОМЕТРИЯ
Р.В. Украинец1, 2, Ю.С. Корнева1, 2
ФТБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Российская Федерация, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28;
2ОТБУЗ «Смоленский областной институт патологии», Российская Федерация, 214020, Смоленск, пр. Гагарина, 27 E-mail: ukrainets.roman@yandex.ru
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Украинец Роман Вадимович — врач-патологоанатом отделения клинической патологии №2 ОТБУЗ «Смоленский областной институт патологии». Ассистент кафедры патологической анатомии ФТБОУВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. Тел. +7 (4812) 38-31-02. E-mail: ukrainets.roman@yandex.ru. ORCID: 00000002-0590-1399
Корнева Юлия Сергеевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической анатомии ФТБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, врач-патологоанатом отделения клинической патологии №2 ОТБУЗ «Смоленский областной институт патологии». Тел. +7 (4812) 38-31-02. E-mail: ksu1546@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-8080-904X
Данный обзор является попыткой обобщения современных данных о роли микроРНК в патогенезе эндометриоза и их патогенетической связи с основными патоморфологическими проявлениями при данной патологии. На сегодняшний день исследуется большое количество микроРНК с целью уточнения патогенеза эндометриоза, а также его надежного диагностического маркера. Известно, что клетки эндометриоидной гетеротопии отличаются от клеток нормального эндометрия, что в литературе именуется как «формирование эндометриоидного фенотипа» и, вероятно, зависит от изменения экспрессии специфичных микроРНК. Возрастающая экспрессия VEGF при эндометриозе имеет общую патогенетическую ось с нарушением экспрессии ряда микроРНК, а именно — miR-29c, miR-33b, miR-199a-5p и miR-210. Вероятно, изменения экспрессии именно указанных микроРНК приводят к формированию эндометриоидного фенотипа, а последующий патогенетический каскад в виде изменения экспрессии miR- 145 и miR-451 участвует в формировании эндометриоз-ассоциированного бесплодия; в свою очередь, изменение экспрессии miR-199a-5p, miR-125b-5р и miR-191 повышает риск малигнизации эндометриоидной гетеротопии. Полученные данные могут послужить для разработки как профилактики, так и таргетной терапии эндометриоза и связанного с ним бесплодия, а также для предотвращения развития эндометриоз-ассоциированного рака.
Ключевые слова: эндометриоз, микроРНК, эндометриоидный фенотип, VEGF
THE ROLE OF VEGF AND microRNA IN THE FORMATION OF THE ENDOMETRIOID PHENOTYPE OF ENDOMETRIAL CELLS R.V. Ukrainets1,2, Yu.S. Korneva2
1Smolensk State Medical University, Krupskoy st. 28, Smolensk, 214019, Russian Federation;
2Smolensk Regional Institute of Pathology, Gagarina av. 27, Smolensk, 214020, Russian Federation
E-mail: ukrainets.roman@yandex.ru
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Ukrainets Roman Vadimovich — pathologists in the Department of Clinical Pathology №2 in Smolensk Regional Institute of Pathology. Russia Assistant of the Department of Pathological Anatomy in Smolensk State Medical University. Тел. +7 (4812) 38-31-02. E-mail: ukrainets.roman@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-0590-1399
Korneva Yulia Sergeevna — PhD, Associate Professor of the Department of Pathological Anatomy in Smolensk State Medical University; pathologists in the Department of Clinical Pathology №2 in Smolensk Regional Institute of Pathology. Тел. +7 (4812) 38-31-02. E-mail: ksu1546@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-8080-904X
This review attempts to generalize current data on the role of microRNAs in the pathogenesis of endometriosis and their pathogenetic relationship with the main pathomorphological phenomena in this pathology. Nowadays, many microRNAs were studied to clarify the pathogenesis of endometriosis and its reliable diagnostic marker. The difference between heterotopic endometrioid cells and intact endometrial cells is referred to in the literature as «endometrioid phenotype formation» and probably depends on changes in the expression of specific microRNAs. Increasing VEGF expression in endometriosis has a common pathogenetic axis with impaired expression of many
microRNAs, like miR-29c, miR-33b, miR-199a-5p, and miR-210. Probably, changes in the expression of these microRNAs lead to the formation of an endometrioidphenotype. The subsequent pathogenetic cascade in the form of changes in the expression of miR-145and miR-451 promotes the formation of endometriosis-associated infertility. Changes in the expression of miR-199a-5p, miR-125b-5P and miR-191 in turn increase the risk of malignization of endometrioid heterotopia. This data may serve to create both prevention and targeted therapy for endometriosis and related infertility, as well as to prevent the development of endometriosis-associated cancer.
Key words: endometriosis, microRNA, endometrioid phenotype, VEGF
Понятие «эндометриоз» подразумевает наличие жизнеспособной ткани эктопического эндометрия в различных анатомических локализациях за пределами полости матки. На сегодняшний день в попытке уточнения патогенеза данного заболевания [1], а также поиска его надежного диагностического маркера исследуется большое количество микроРНК [2]. МикроРНК (microRNA, miRNA) — малые неко-дирующие молекулы РНК со средней длиной в 22 нуклеотида, принимающие участие в транскрипционной и посттранскипционной регуляции экспрессии генов путем РНК-интерференции [3]. Многие исследования направлены на поиск специфичных для эндометриоза микроРНК, которые могут стать эффекторной точкой воздействия с целью лечения эндометриоза и эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Что касается патогенетического аспекта данной патологии, то вполне очевидно, что клетки эндометриоидной гетеротопии отличаются от клеток нормального эндометрия, что в литературе именуется как «становление эндометриоидного фенотипа» и, вероятно, зависит от изменения экспрессии специфичных микроРНК. Данный обзор является попыткой обобщения современных данных о роли микроРНК в патогенезе эндометриоза и их патогенетической связи с основными патоморфологиче-скими явлениями при эндометриозе.
Взаимосвязь УЕСГ и микроРНК при эндометриозе
Известно, что для успешного формирования эн-дометриоидной гетеротопии необходима ее васку-ляризация, что зависит от уровня сосудистого эн-дотелиального фактора роста (VEGF). Сохранение гомеостаза эндометриоидной гетеротопии, в том числе и контроль над васкуляризацией, находится под влиянием макрофагов, которые за счет продукции VEGF способствуют построению жизненно важной коммуникационной системы в эктопическом очаге, обусловливая прогрессированию заболевания [4, 5]. Формирование микроциркуляторного русла — один из наиболее критичных этапов формирования эндометриоидной гетеротопии на ранней стадии, поэтому стоит учесть, что именно с возрастанием экспрессии VEGF связаны изменения экспрессии некоторых микроРНК. Более того, в первые часы нахождения гематоэндометриоидного конгломерата в брюшной полости клетки эндометрия еще не обладают такими свойствами, как повышенная пролиферация, индукция апоптоза и способность к инвазии в ткани области имплантации. Таким образом, васкуляризация патологического очага, по-
мимо формирования коммуникационной системы, должна привести к ряду фенотипических сдвигов в клетках эндометрия для формирования их эндометриоидного фенотипа. Следовательно, изменения экспрессии микроРНК, связанных с VEGF, первичны, а последующий молекулярно-биологический дисбаланс приводит к другим нарушениям, характерным для эндометриоза. В литературе описаны следующие микроРНК, связанные с возрастающей экспрессией VEGF: miR-210, miR-33b, miR-199a-5p и miR-29c [6-9].
МикроРНК и формирование эндометриоидного фенотипа
Показано, что повышенная экспрессия VEGF связана с активностью miR-210. Увеличение сод ер -жания данной микроРНК регистрируется в стромаль-ных клетках эндометриоидных гетеротопий, а мишенью для нее является сигнальный белок STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), функция которого заключается в контроле процесса пролиферации, обеспечивая ответ клетки на сигналы, поступающие через рецепторы интерлейкинов и факторов роста. Активация данного сигнального белка также приводит и к индукции апоптоза [6]. Интересно, что активация STAT3 также зависит и от снижения экспрессии miR-2861, что приводит к более выраженной пролиферативной активности и ингибированию апоптоза в ткани эндометриоидной гетеротопии [10]. Что касается ингибирования апоптоза, то обнаружено изменение экспрессии некоторых микроРНК в тканях эндометриоидной гетеротопии, связанное с этим явлением, в частности - снижение экспрессии miR-196b [11] и miR-183 [12].
Обнаружено, что экспрессия miR-33b на достоверно более низком уровне в очагах эндометриоза наблюдается одновременно с повышением экспрессии VEGF и пролиферативной активности [7]. Таким образом, miR-210 и miR-33b — это микроРНК, связанные с экспрессией VEGF и напрямую активирующие пролиферативную активность, что является проявлением эндометриоидного фенотипа клеток ретроградно заброшенного эндометрия. Помимо этого, вне зависимости от уровня VEGF с активацией пролиферации клеток эндометриоидной гетеротопии связаны снижение экспрессии miR-148а (участвует в сигнальном пути рецептора к эстрогену [13]), miR-124-Зр [14] и miR-381 [15], а также повышенная экспрессия miR-221-3р [16] и miR-145 [17].
При исследовании функций miR-33b при эндо-метриозе также обнаружено и ее участие в процессе
эпителиально-мезенхимального перехода. H. Zhang et al. показана роль miR-33b в регуляции ZEB1 (Zinc finger E-box binding protein 1) — одного из основных элементов в системе транскрипционных факторов [18]. Известно, что участие ZEB1 в канцерогенезе обусловливает активацию дифференцировки в сторону мезенхимального фенотипа клеток опухоли, способствуя инвазии и метастазированию [19]. Повышенная экспрессия ZEB1 обнаружена при раке эндометрия
[20], а также в очагах эндометриоидных гетеротопий
[21] и в очагах аденомиоза [22]. В процессе эпителиально-мезенхимального перехода также принимает участие miR-200с [23] и miR-200b, что обеспечивает склонность клеток эндометриоидной гетеротопии к инвазии [24]. Интересно, что инвазивность увеличивается при снижении экспрессии miR-199а-5р, которая зависит от уровня VEGF [25]. Следовательно, снижение экспрессии miR-33b и miR-199а-5р при возрастающей экспрессии VEGF участвуют в активации эпителиально-мезенхимального перехода с приобретением клетками инвазивного потенциала, что также является необходимым явлением для выживания эндометриоидной гетеротопии и характеризует эндометриоидный фенотип.
Показано, что для эндометриоза одним из характерных патологических изменений является фиброз [26], и этот процесс также не обходится без участия микроРНК. S.M. Hawkins et al. связали фиброобразо-вание при эндометриозе с повышением экспрессии miR-29с в перитонеальной жидкости [27], что, в свою очередь, вновь связано с уровнем VEGF [8]. Интересно, что для прогрессирования фиброза при эндоме-триозе доказана роль и miR-451, которая регулирует экспрессию a-цепи фибриногена [28].
Таким образом, на основании современных литературных данных можно проследить зависимость экспрессии некоторых ми-кроРНК при эндометриозе от возрастающего уровня VEGF. В формировании эн-дометриоидного фенотипа первичное значение имеет изменение экспрессии miR-29c, miR-33b, miR-199a-5p и miR-210, а последующий каскад изменений множества других микроРНК приводит к возрастанию про-лиферативной активности, ингибированию апоптоза, избыточному фиброобразо-ванию, а также обретению способности к инвазии за счет механизмов эпители-ально-мезенхимального перехода (см. рисунок).
МикроРНК и эндометриоз-ассоциированное бесплодие
Ранее были упомянуты некоторые микроРНК, а именно ш1Я-145 и ш1Я-451, участвующие в процессах активации пролиферативной активности и фиброо-бразования. В ходе ряда исследований показано, что данные микроРНК участвуют в патогенезе эндоме-триоз-ассоциированного бесплодия. У небеременных женщин уровень экспрессии ш1Я-145 значительно выше, чем у беременных, что говорит о необходимости ее снижения для успешной имплантации, чего не наблюдается при эндометриозе [29]. Что касается ш1Я-451, то нарушение ее экспрессии путем влияния на яичники приводит к снижению числа ооцитов, более низкой скорости оплодотворения, что неблагоприятно сказывается на имплантации [30]. У пациенток с эндо-метриоз-ассоциированным бесплодием во время окна имплантации уровень экспрессии ш1Я-543 достоверно более высокий, что, по мнению исследователей, снижает возможность успешной имплантации эмбриона [31]. Интересно, что ш1Я-135а/Ь участвует в регуляции восприимчивости эндометрия для имплантации, а изменение экспрессии данной микроРНК связано с патогенезом бесплодия [32, 33]. ш1Я-194-3р участвует в экспрессии рецепторов к прогестерону, а также деци-дуализации эндометрия. При повышении ш1Я-194-3р при эндометриозе происходит снижение экспрессии рецепторов к прогестерону, тем самым оказывая неблагоприятное влияние на рецептивность эндометрия с формированием резистентности к имплантации за счет нарушения процесса децидуализации [34]. Также данные изменения при эндометриозе наблюдается и при возрастающей экспрессии ш1Я-542-3р [35].
Взаимосвязь микроРНК с основными патоморфологическими явлениями при эндометриозе
The relationship of microRNAs with the main pathomorphologicalphenomena in endometriosis
Уровень данной микроРНК предлагается в качестве одной из наиболее специфичных для эндометриоза и эндометриоидного рака [39], что доказывает и M. Dong и соавт., показав ось miR-191 — TIMP3 (ген, кодирурующий белок-ингибитор ММР3) и ее значимость для малигнизации эндометриоидной гете-ротопии [40].
Таким образом, на сегодняшний день исследователями активно обсуждается роль микроРНК в малигнизации эндометриоидных гетеротопий, а современные данные вновь указывают на нарушение экспрессии микроРНК (в частности miR-199а-5р), зависимой от возрастающего уровня VEGF.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Возрастающая экспрессия VEGF при эндометри-озе имеет общую патогенетическую ось с нарушением экспрессии ряда микроРНК, а именно — miR-29c, miR-33b, miR-199a-5p и miR-210. Вероятно, изменения экспрессии именно указанных микроРНК приводит к формированию эндометриоидного фенотипа, а последующий патогенетический каскад в виде изменения экспрессии miR-145 и miR-451 участвует в формировании эндометриоз-ассоциированного бесплодия; в свою очередь, изменение экспрессии miR-199a-5p, miR-125b-5р и miR-191 повышают риск малигнизации эндометриоидной гетеротопии. Полученные данные могут послужить для разработки таргетной терапии и методов профилактики эндоме-триоза и связанного с ним бесплодия, а также предотвращения развития эндометриоидного рака.
* * *
Таким образом, нарушения экспрессии различных микроРНК при эндометриозе неблагоприятно сказывается как на эутопическом эндометрии, так и на функциональном состоянии яичников, что обуславливает патогенез эндометриоз-ассоциированно-го бесплодия. Возможность воздействия на перечисленные микроРНК исследователи представляют как вариант профилактики и лечения эндометриоз-ассо-циированного бесплодия.
МикроРНК и малигнизация эндометриоидной гетеротопии
Формирование эндометриоидного фенотипа затрагивает такие процессы, как возрастание пролифе-ративной активности, уклонение от апоптоза и обретение способности к инвазии за счет механизмов эпителиально-мезенхимального перехода. Несмотря на то, что эндометриоз трактуется как доброкачественное разрастание ткани эндометрия за пределами полости матки, активация указанных механизмов является характеристиками злокачественного роста.
Показано, miR-199а-5р при возрастающей экспрессии VEGF приводит к активации эпители-ально-мезенхимального перехода, однако это не единственная ее функция. Уровень экспрессии miR-199а-5р положительно коррелирует с уровнем интерлейкина-6 (IL-6) в плазме крови у пациенток с эндометриозом [36]. Для IL-6 характерен большой спектр функциональной активности, однако в одной из работ исследователями показана его значимость в становлении злокачественных новообразований яичника — органа, наиболее часто поражаемого эндометриозом [37]. С уровнем IL-6 при эндометриозе также положительно коррелирует экспрессия miR-125b-5р и уровень фактора некроза опухоли-a (TNF-a) [38]. Интересно, что апоптоз эндометриоидных клеток, опосредованный TNF-a, не наступает при возрастающей экспрессии miR-191.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Файзуллин Л.З., Карнаухов В.Н., Адамян Л.В., Горшкова О.Н., Хилькевич Е.Г., Чупры-нин В.Д., Трофимов Д.Ю., Аракелян А.С. Влияние окружающей ткани на оценку экспрессии микроРНК в эктопическом эндометрии при тяжелом эндометриозе. Акушерство и гинекология. 2016; 9: 109-13. [Fajzullin L.Z., Karnauhov V.N., Adamyan L.V., Gorshkova O.N., Hil'kevich E.G., CHuprynin V.D., Trofimov D.YU., Arakelyan
A.S. Influence of surrounding tissue on the assessment of microRNA expression in ectopic endometrium in severe endome-triosis. Akusherstvo i ginekologiya. 2016; 9: 109-13 (in Russian)]
2. Альмова И.К., Бобров М.Ю., Чупрынин
B.Д., Хилькевич Е.Г., Чурсин В.В., Мельников М.В., Буралкина Н.А., Вередченко А.В. Диагностическая роль микроРНК как биологических маркеров наружного (ретроцервикального) эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2017; 8: 34-40.
[Al'mova I.K., Bobrov M.YU., CHuprynin V.D., Hil'kevich E.G., CHursin V.V., Mel'nikov
M.V., Buralkina N.A., Veredchenko A.V. Diagnostic role of microRNAs as biological markers of external (retrocervical) endometriosis. Akusherstvo i ginekologiya. 2017; 8: 34-40 (in Russian)]
3. Chen K., Rajewsky N. The evolution of gene regulation by transcription factors and microRNAs. Nature Reviews Genetics. 2007; 8 (2): 93-103.
4. Capobianco A., Monno A., Cottone L., Venneri M.A., Biziato D., Di Puppo F., Ferrari S., De Palma M., Manfredi A.A., Rovere-Querini P. Proangiogenic Tie2(+) macrophages infiltrate human and murine endometriotic lesions and dictate their growth in a mouse model of the disease. Am J Pathol. 2011; 179 (5): 2651-9. https:// doi.org/10.1016/j.ajpath.2011.07.029
5. Machado D.E., Rodrigues-Baptista K.C., Alessandra-Perini J., Soares de Moura R., Santos T.A., Pereira K.G., Marinho da Silva Y., Souza P.J., Nasciutti L.E., Perini J.A. Euterpe oleracea Extract (A?ai) Is a Promising Novel Pharmacological Therapeutic Treatment for Experimental Endometriosis.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
PLoS One. 2016; 11 (11): e0166059. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0166059
6. Okamoto M., Nasu K., Abe W., Aoyagi Y., Kawano Y., Kai K., Moriyama M., Narahara H. Enhanced miR-210 expression promotes the pathogenesis of endometriosis through activation of signal transducer and activator of transcription 3. Hum Reprod. 2015; 30 (3): 632-41. https://doi.org/10.1093/hum-rep/deu332
7. Yang W.W., Hong L., Xu X.X., Wang Q., Huang J.L., Jiang L. Regulation of miR-33b on endometriosis and expression of related factors. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017; 21 (9): 2027-33.
8. Braza-Boils A., Salloum-Asfar S., Mari-Alexandre J., Arroyo A.B., Gonzalez-Conejero R., Barcelo-Molina M., Garcia-Oms J., Vicente V., Estelles A., Gilabert-Estelles J., Martinez C. Peritoneal fluid modifies the microRNA expression profile in endometrial and endometriotic cells from women with endometriosis. Hum Reprod. 2015; 30 (10): 2292-302. https://doi.org/10.1093/humrep/ dev204
9. Hsu C.Y., Hsieh T.H., Tsai C.F., Tsai H.P., Chen H.S., Chang Y., Chuang H.Y., Lee J.N., Hsu Y.L., Tsai E.M. miRNA-199a-5p regulates VEGFA in endometrial mesenchymal stem cells and contributes to the pathogenesis of endometriosis. J. Pathol. 2014; 232 (3): 330-43. https://doi.org/10.1002/path.4295
10. Yu H., Zhong Q., Xia Y., Li E., Wang S., Ren R. MicroRNA-2861 targets STAT3 and MMP2 to regulate the proliferation and apoptosis of ectopic endometrial cells in endometriosis. Pharmazie. 2019; 74 (4): 243-9. https://doi. org/10.1691/ph.2019.8881
11. Abe W., Nasu K., Nakada C., Kawano Y., Moriyama M., Narahara H. miR-196b targets c-myc and Bcl-2 expression, inhibits proliferation and induces apoptosis in endometriotic stromal cells. Hum Reprod. 2013; 28(3): 750-61. https://doi.org/10.1093/ humrep/des446
12. Shi X.Y., Gu L., Chen J., Guo X.R., Shi Y.L. Downregulation of miR-183 inhibits apopto-sis and enhances the invasive potential of endometrial stromal cells in endometriosis. Int J. Mol. Med. 2014; 33 (1): 59-67. https:// doi.org/10.3892/ijmm.2013.1536
13. He S.Z., Li J., Bao H.C., Wang M.M., Wang X.R., Huang X., Li F.H., Zhang W., Xu A.L., Fang H.C., Sheng Y.X. G protein coupled estrogen receptor/miR 148a/human leukocyte antigen G signaling pathway mediates cell apoptosis of ovarian endometriosis. Mol Med Rep. 2018; 18 (1): 1141-8. https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9039
14. Liu S., Qiu J., Tang X., Cui H., Zhang Q., Yang Q. LncRNA-H19 regulates cell proliferation and invasion of ectopic endometrium by targeting ITGB3 via modulating miR-124-3p. Exp Cell Res. 2019; 381 (2): 215-22. https:// doi.org/10.1016/j.yexcr.2019.05.010
15. Hsu C.Y., Hsieh T.H., Er T.K., Chen H.S., Tsai C.C., Tsai E.M. MiR 381 regulates cell motility, growth and colony formation through PIK3CA in endometriosis associated clear cell and endometrioid ovarian cancer. Oncol Rep. 2018; 40 (6): 3734-42. https:// doi.org/10.3892/or.2018.6779
16. Du X.H., Shi G., Lu D.H., Wang Y.H., Chen J.T., Zheng Q., Yin X. The Expression of micro-RNA-221 in Endometriosis and Its Impact on Endometrial Stromal Cells. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2018; 49 (4): 546-50.
17. Adammek M., Greve B., Kassens N., Schneider C., Bruggemann K., Schuring A.N., Starzinski-Powitz A., Kiesel L., Gotte M. MicroRNA miR-145 inhibits proliferation, invasiveness, and stem cell phenotype of an in vitro endometriosis model by targeting multiple cytoskeletal elements and pluripotency factors. Fertil Steril. 2013; 99 (5): 1346-55.e5. https://doi.org/10.10Wj. fertnstert.2012.11.055
18. Zhang H., Li G., Sheng X., Zhang S. Upregu-lation of miR-33b promotes endometriosis via inhibition of Wnt/p catenin signaling and ZEB1 expression. Mol Med Rep. 2019; 19 (3): 2144-52. https://doi.org/10.3892/ mmr.2019.9870
19. Zhang P., Sun Y., Ma L. ZEB1: at the crossroads of epithelial-mesenchymal transition,
metastasis and therapy resistance. Cell Cycle. 2015; 14 (4): 481-7. https://doi.org/1 0.1080/15384101.2015.1006048
20. Senol S., Sayar I., Ceyran A.B., Ibiloglu I., Akalin I., Firat U. Stromal Clues in Endometrial Carcinoma: Loss of Expression of ß-Catenin, Epithelial-Mesenchymal Transition Regulators, and Estrogen-Progesterone Receptor. Int J. Gynecol Pathol. 2016; 35 (3): 238-48. https://doi.org/10.1097/ PGP.0000000000000233
21. Konrad L., Gronbach J., Horne F., Mecha E.O., Berkes E., Frank M. Similar Characteristics of Endometrial and Endometriotic Epithelial Cells. Reprod Sci. 2019; 26 (1): 49-59. https://doi.org/10.1177/1933719118756745
22. Oh S.J., Shin J.H., Kim T.H., Lee H.S., Yoo J.Y., Ahn J.Y. ß-Catenin activation contributes to the pathogenesis of adenomyosis through epithelial-mesenchymal transition. J. Pathol. 2013; 231 (2): 210-22. https://doi. org/10.1002/path.4224
23. Liang Z., Chen Y., Zhao Y., Xu C., Zhang A., Zhang Q., Wang D., He J., Hua W., Duan
P. miR-200c suppresses endometriosis by targeting MALAT1 in vitro and in vivo. Stem Cell Res Ther. 2017; 8 (1): 251. https://doi. org/10.1186/s13287-017-0706-z
24. Eggers J.C., Martino V., Reinbold R., Schäfer S.D., Kiesel L., Starzinski-Powitz A., Schüring A.N., Kemper B., Greve B., Götte M. microRNA miR-200b affects proliferation, in-vasiveness and stemness of endometriotic cells by targeting ZEB1, ZEB2 and KLF4. Re-prod Biomed Online. 2016; 32 (4): 434-45. https://doi.org/10.10Wj.rbmo.2015.12.013
25. Dai L., Gu L.Y., Zhu J., Shi J., Wang Y., Ji F., Di W. Regulation of microRNA-199a on adhesion, migration and invasion ability of human endometrial stromal cells. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011; 46 (11): 817-21.
26. Wang X.Q., Zhou W.J., Luo X.Z., et al. Synergistic effect of regulatory T cells and proinflammatory cytokines in angiogen-esis in the endometriotic milieu. Hum Reprod. 2017; 32 (6): 1304-17. https://doi. org/10.1093/humrep/dex067
27. Hawkins S.M., Creighton C.J., Han D.Y., Zar-iff A., Anderson M.L., Gunaratne P.H., Mat-zuk M.M. Functional microRNA involved in endometriosis. Mol Endocrinol. 2011; 25 (5): 821-32. https://doi.org/10.1210/me.2010-0371
28. Nothnick W.B., Graham A., Holbert J., Weiss M.J. miR-451 deficiency is associated with altered endometrial fibrinogen alpha chain expression and reduced endometri-otic implant establishment in an experimental mouse model. PLoS One. 2014;
9 (6): e100336. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0100336
29. Cheng F., Lu L., Wang H., Cheng H., Zhang D. Expression and Significance of miR-126 and miR-145 in Infertility due to Endome-triosis. J. Coll Physicians Surg Pak. 2019;
29 (6): 585-7. https://doi.org/10.29271/ jcpsp.2019.06.585
30. Li X., Zhang W., Fu J., Xu Y., Gu R., Qu R., Li L., Sun Y., Sun X. MicroRNA-451 is down-regulated in the follicular fluid of women
with endometriosis and influences mouse and human embryonic potential. Reprod Biol Endocrinol. 2019; 17 (1): 96. https://doi. org/10.1186/s12958-019-0538-z
31. Yang P., Wu Z., Ma C., Pan N., Wang Y., Yan L. Endometrial miR-543 Is Downregulated During the Implantation Window in Women With Endometriosis-Related Infertility. Reprod Sci. 2019; 26 (7): 900-8. https://doi. org/10.1177/1933719118799199
32. Petracco R., Dias A.C.O., Taylor H., Pe-tracco A., Badalotti M., Michelon J.D.R., Marinowic D.R., Hentschke M., Azevedo P.N., Zanirati G., Machado D.C. Evaluation of miR-135a/b expression in endometriosis lesions. Biomed Rep. 2019; 11 (4): 181-7. https://doi.org/10.3892/br.2019.1237
33. Petracco R., Grechukhina O., Popkhadze S., Massasa E., Zhou Y., Taylor H.S. MicroRNA 135 regulates H0XA10 expression in endometriosis. J. Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (12): 1925-33. https://doi.org/10.1210/ jc.2011-1231
34. Pei T., Liu C., Liu T., Xiao L., Luo B., Tan J., Li X., Zhou G., Duan C., Huang W. miR-194-3p Represses the Progesterone Receptor and Decidualization in Eutopic Endometrium From Women With Endometriosis. Endocrinology. 2018; 159 (7): 2554-62. https://doi. org/10.1210/en.2018-00374
35. Sultana S., Kajihara T., Mizuno Y., Sato T., Oguro T., Kimura M., Akita M., Ishihara O. Overexpression of microRNA-542-3p attenuates the differentiating capacity of endometriotic stromal cells. Reprod Med Biol. 2017; 16 (2): 170-8. https://doi.org/10.1002/rmb2.12028
36. Maged A.M., Deeb W.S., El Amir A., Zaki S.S., El Sawah H., Al Mohamady M., Metwally A.A., Katta M.A. Diagnostic accuracy of serum miR-122 and miR-199a in women with endometriosis. Int J. Gynaecol Obstet. 2018; 141 (1): 14-9. https://doi.org/10.1002/ ijgo.12392
37. Kawabata A., Yanaihara N., Nagata C., Saito M., Noguchi D., Takenaka M., Iida Y., Takano H., Yamada K., Iwamoto M., Kiyokawa T., Okamoto A. Prognostic impact of interleukin-6 expression in stage I ovarian clear cell carcinoma. Gynecol Oncol. 2017; 146 (3): 609-14. https://doi. org/10.1016/j.ygyno.2017.06.027
38. Nematian S.E., Mamillapalli R., Kadakia T.S., Majidi Zolbin M., Moustafa S., Taylor H.S. Systemic Inflammation Induced by microRNAs: Endometriosis-Derived Alterations in Circulating microRNA 125b-5p and Let-7b-5p Regulate Macrophage Cytokine Production. J. Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (1): 64-74. https://doi. org/10.1210/jc.2017-01199
39. Tian X., Xu L., Wang P. MiR-191 inhibits TNF-a induced apoptosis of ovarian endome-triosis and endometrioid carcinoma cells by targeting DAPK1. Int J. Clin Exp Pathol. 2015; 8 (5): 4933-42.
40. Dong M., Yang P., Hua F. MiR-191 modulates malignant transformation of endometriosis through regulating TIMP3. Med Sci Monit. 2015; 21: 915-20. https://doi.org/10.12659/ MSM.893872
Для цитирования: Украинец Р.В., Корнева Ю.С. Роль VEGF и микроРНК в формировании эндометриоидного фенотипа клеток эндометрия. Молекулярная медицина. 2021; 19 (4): 10-14. https://doi. org/10.29296/24999490-2021-04-02
Поступила 16 октября 2020 г.
For citation: Ukrainets R.V., Korneva Yu.S. The role of VEGF and microRNA in the formation of the endometrioid phenotype of endometrial cells. Molekulyarnaya meditsina. 2021; 19 (4): 10-14 (in Russian). https://doi. org/10.29296/24999490-2021-04-02
