CC BY
85
УДК 616.24-002-005.98:616.921.5]612.014
РОЛЬ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НЕЙТРОФИЛОВ И БЕЛКА КЛЕТОК КЛАРА В РАЗВИТИИ РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА ПРИ ВИРУСНОЙ ПНЕВМОНИИ
Е.В.Пруткииа, Н.Н.Цыбиков, Н.В.Исакова, А.В.Сепп
ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ, 672090, г. Чита,
ул. Горького, 39-А
РЕЗЮМЕ
Проведено изучение медиаториых взаимодействий на этапах развития воспаления, вызванного вирусом A/H1N1: от неосложненного гриппа - к пневмонии, вплоть до развития острого респираторного дистресс-синдрома. У 52 больных различными формами гриппа A/H1N1, среди которых у 16 развился респираторный дистресс-синдром, определяли в плазме крови содержание медиаторов ней-трофилов: а-дефензинов, эластазы,
миелопероксидазы и их локального ингибитора -белка клеток Клара. Показано, что при неосложненном гриппе уровни дефензинов, эластазы и миелопероксидазы увеличиваются на фоне неизмененного количества белка клеток Клара. При развитии пневмонии, по сравнению с неосложненным гриппом, концентрация эластазы и миелопероксидазы нарастает, а дефензинов уменьшается на фоне неизменного количества белка клеток Клара. При формировании дистресс-синдрома резко уменьшается содержание белка клеток Клара, количество остальных медиаторов остается на уровне, установленном у пациентов с пневмонией. Сделаны выводы: одним из механизмов формирования пневмонии является уменьшение концентрации дефензинов, прирост нейтрофиль-ной эластазы и миелопероксидазы с формированием относительного дефицита белка клеток Клара; снижение концентрации белка клеток Клара может быть одним из маркеров развития острого респираторного дистресс-синдрома.
Ключевые слова: а-дефензины, эластаза, миелопе-роксидаза, белок клеток Клара, пневмония, дистресс-синдром, грипп A/H1N1.
SUMMARY
ROLE OF CYTOTOXIC SUBSTANCES OF NEUTROPHILS AND CLARA CELL PROTEIN IN
DEVELOPMENT OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME AT VIRUS PNEUMONIA
E.VPnitkina, N.N.Tsybikov, N.V.Isakova, A.V.Sepp
Chita State Medical Academy, 39-A Gor'kogo Str., Chita, 672090, Russian Federation
The study of transmitter interactions of development stages of inflammation caused by A/H1N1 was done from uncomplicated influenza to pneumonia and acute respiratory distress syndrome development. In 52 patients with various forms of influenza A/H1N1,16 of whom developed acute respiratory distress syndrome, the content of neutrophils mediators (a-defen-sins, elastase, myeloperoxidase and their local
inhibitors - Clara cell protein) was determined in the blood plasma. It is shown that in case of uncomplicated influenza the level of a-defensins, elastase, and myeloperoxidase increases against the unchanging amount of Clara cell protein. With the development of pneumonia, compared with uncomplicated influenza, the concentration of elastase and myeloperoxidase increases while the concentration of a-defensins decreases against the unchanging amount of Clara cell protein. With the development of acute respiratory distress syndrome the amount of Clara cell protein decreases sharply and the number of other mediators remains at the level of patients with pneumonia. Conclusions: one of the mechanisms of pneumonia development is the increased concentration of neutrophil elastase, myeloperoxidase with the formation of the relative Clara cell protein deficiency and decreased a-defensins; the decrease of Clara cell protein concentration can be one of the predictors of acute respiratory distress syndrome development.
Key words: a-defensins, elastase, myeloperoxidase, Clara cell protein, pneumonia, acute respiratoiy distress syndrome, influenza A/H1N1.
В связи с прошедшей эпидемией высокопатогенного гриппа A/H1N1 острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) приобрел особую актуальность. В Забайкальском крае эпидемия гриппа A/H1N1 20092010 гг. была расценена Роспотребнадзором как тяжелая [9]. Край был одним из первых регионов Российской Федерации, где началась эпидемия, и первым, где были официально зарегистрированы смертельные исходы (всего 57, летальность составила 6,8%) [6]. В этот период большинство пациентов стационаров составляли больные пневмонией, отмечалось необычно частое развитие ОРДС, в том числе у молодых людей без сопутствующей патологии.
Несмотря на активное изучение ОРДС, до настоящего времени не решены многие вопросы его этиологии и патогенеза, что приводит к разногласиям в классификации, трудностям в диагностике и лечении [8, 10]. Остается до конца неясным, почему в одних случаях воздействие патогена огранивается развитием пневмонии, в других - сопровождается повреждением альвеолярно-капиллярной мембраны [8, 10, 11]. Прояснить эту проблему может детальное изучение особенностей взаимодействий медиаторов как основы процессов повреждения аэрогематического барьера.
Первая фаза острого повреждения легких (начальной стадии ОРДС) инициируется выраженной адгезией полиморфноядерных лейкоцитов к эндотелию сосудов малого круга кровообращения и инфильтрацией ими паренхимы легких [10]. В свою очередь,
именно с повышенной адгезией связан феномен гиперактивации нейтрофилов, при котором происходит нерегулируемое высвобождение микробицидных соединений не в фагосому, а в экстраклеточное пространство. Происходит мобилизация как кислородза-висимых бактерицидных систем нейтрофила, так и агрессивных белков азурофильных гранул (эластазы, миелопероксидазы, катионных белков, металлопротеи-наз и др.) [4].
Особый интерес представляют катионные антимикробные пептиды дефензины (НЫР-З) - ключевые молекулы врожденного иммунитета: они проявляют микробицидную активность против широкого спектра вирусов, бактерий и грибков. Изучение их как потенциальных «антибиотиков животного происхождения» показало, что НЫР-З обладают спектром неоднозначных дополнительных эффектов: являются модуляторами воспаления, а также оказывают токсическое действие в отношении собственных как трансформированных, так и неизмененных клеток [3, 5, 14, 15].
Организм способен защищаться от повреждения медиаторами нейтрофилов при помощи ингибиторов: а[-антитрипсина, и,-макроглобулина, антитромбина III и других плазменных белков [1], динамика которых при развитии ОРДС достаточно изучена [10, 11]. В имеющихся исследованиях упускаются из внимания взаимоотношения между агрессивными медиаторами нейтрофилов и их локальными легочными ингибиторами, активность которых определяет, произойдет ли повреждение альвеолярно-капиллярной мембраны.
Уникальным источником «антимедиаторов» воспаления в легких являются секреторные бронхиолярные клетки (клетки Клара), которые также необходимы для восстановления легочного эпителия при повреждении [12]. Точные функции их секрета, основным компонентном которого является белок клеток Клара (СС16), до конца не известны, но появляется все больше свидетельств того, что он играет локальную иммуносу-прессивную и противовоспалительную роль. СС16 обладает антипротеазной активностью, особенно по отношению к эластазе нейтрофилов и трипсину, ингибирует фосфолипазу А2 и фактор активации тромбоцитов, подавляет продукцию 1ГЫ-у. модулирует синтез сурфактанта, способен связывать фосфолипиды, ксенобиотики [2, 12].
Целью нашей работы было изучение медиаторных взаимодействий на этапах развития воспаления, вызванного вирусом А/НШ1: от неосложненного гриппа - к пневмонии, вплоть до развития ОРДС.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 52 больных, находившихся на лечении в стационарах г. Читы во время эпидемии гриппа 2009-2010 гг., обоего пола, в возрасте от 19 до 40 лет. Исследования проводились после получения письменного согласия пациентов, работа была одобрена локальным этическим комитетом Читинской медицинской академии. Диагноз пандемического гриппа А/НШ1 был верифицирован путем обнаружения вируса в назофарингиальных мазках (методом полимеразной цепной реакции) либо в случае нарастания
в сыворотке крови антител к его антигенам. Для сравнения исследовались три группы: 1 группа - больные гриппом тяжелого течения в форме трахеоброн-хита без осложнений (п=16); 2 группа - больные гриппом, осложненным внебольничной полисегмен-тарной пневмонией средней степени тяжести (п=20); 3 группу составили больные гриппом, осложненным тяжелой пневмонией, приведшей к развитию ОРДС III стадий (п=16). ОРДС диагностировали в соответствии с критериями, рекомендованными Американо-Европейской Согласительной Конференцией, его стадии выделяли по клинической классификации, являющейся модифицированной методикой J.F.Murray [10]. У 14 из 16 больных последней группы наступил летальный исход от нарастающей острой дыхательной недостаточности. У всех погибших диагноз был подтвержден морфологическим исследованием. Кроме того, у умерших диагноз гриппа A/H1N1 уточнялся дополнительно путем обнаружения в секционных образцах тканей антигенов вируса методом полимеразной цепной реакции в лабораториях ФГУ «Центр Госсанэпиднадзора по Забайкальскому краю» г. Читы и ФГУП «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Роспотребнадзора», г. Новосибирска. По результатам аутопсий вирусная пневмония выявлялась у 75% умерших, вирусно-бактериальная - у 24,5%, наиболее частой причиной ко-инфекции был Staphylococcus aureus. В качестве контроля использовалась кровь доноров соответствующего возраста (п=16).
Объектом исследования служила плазма крови, которая забиралась на 2-5 сутки болезни. Концентрации исследуемых веществ определяли методом иммуно-ферментного анализа фирменными наборами по протоколам производителей: нейтрофильных
а-дефензинов (HNP-3), эластазы и миелопероксидазы (МРО) - «Hycult biotech» (Нидерланды); СС16 - «Bio-Vender» (Чехия).
Статистическая обработка проведена с использованием пакета программ BIOSTAT. При сравнении групп использовался критерий Манна-Уитни, различия считали значимыми при р<0,05. Данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного (25-й и 75-й перцентили) интервала.
Результаты исследования и их обсуждение
На этапах развития воспалительного процесса, вызванного гриппозной инфекцией, динамика содержания повреждающих медиаторов нейтрофилов имела отличия: уровень HNP-3 имел не линейный характер, а концентрация эластазы и МРО нарастала (табл. 1). Развитие неосложненного гриппа сопровождалось увеличением, более чем вдвое, содержания в крови нейтрофильных а-дефензинов (р=0,000). При присоединении пневмонии концентрация HNP-3 уменьшалась по сравнению с больными неосложненным гриппом (р=0,045), но оставалась выше, чем у здоровых ("р—0.006). В случае развития ОРДС, количество HNP-3 оставалось таким же, как у пациентов с пневмонией ("р—0.85).
Таблица 1
Концентрация агрессивных медиаторов нейтрофилов на этапах развития заболевания (Ме 25-75)
Медиатор Здоровые Неосложненный грипп Пневмония ОРДС
ШЧР-З, мкг/мл 1,4 (0,5-2,2) 3,5 (3,2—9,9) г=3,7; р-0,000* 2,4 (1,8—3,5) г-2,7; р-0,006* г-2,0; Р1-0,045* 2,3 (1,9-3,8) г-2,5; р-0,013* г=2,3; р;-0,023* 2-0,2; р2-0,85
Эластаза, нг/мл 57,8 (16,0-66,5) 99,9 (79,2-134,9) г=3,1; р-0,002* 206,1 (119,3-265,4) г-3,8; р-0,000* г-2,6; Р1-0,008* 199,4(137,7-271,9) г-3,8; р-0,000* г-2,8; Р1-0,004* 2-0,2; р2-0,81
МРО, нг/мл 71,1 (66,7—80,3) 84,8 (79,8-92,9) г-2,9; р-0,004* 102,7 (92,2-142,3) г-3,9; р-0,000* г-2,4; Р1=0,01* 111,9 (78,4-122,6) г-3,2; р-0,002* г-1,9;р!-0,05* 2-0,4; р2-0,68
Примечание: здесь и в следующей таблице р - значение различий в сравнении со здоровыми лицами, р, -значение различий в сравнении с больными неосложненным гриппом, р, - значение различий в сравнении с больными пневмонией средней степени тяжести, Ъ - коэффициент Манна-Уитни, * - статистически значимые разли-
Концентрация нейтрофильной эластазы уже при неосложненном гриппе была почти вдвое выше, чем у здоровых лиц (р-0,002), а при развитии пневмонии она увеличивалась в 4 раза (р-0,000). При этом формирование ОРДС 1-П стадий не сопровождалось дополнительным ростом уровня фермента (р-0,81).
Содержание МРО в плазме крови также увеличивалось в ряду: здоровые - больные неосложненным гриппом (р-0,004) - пациенты с пневмонией (р-0,01); при развитии ОРДС оно оставалось таким же, как при пневмонии средней степени тяжести (р-0,68). При этом степень прироста концентрации МРО была мень-
Изменения содержания белка клеток Клара
шей, чем эластазы, и не превышала 50% от содержания медиатора у здоровых лиц (табл. 1).
При параллельном изучении содержания СС16 в плазме крови обнаружено (табл. 2), что у пациентов с неосложненной гриппозной инфекцией и больных пневмонией средней степени тяжести оно оставалось на уровне здоровых лиц (р-0,55 и р-0,28, соответственно). При развитии ОРДС количество СС16 резко снижалось не только по сравнению со здоровыми, но и страдающими другими формами гриппа (при всех сравнениях р—0.000).
Таблица 2
на этапах развития заболевания (Ме 25-75)
Показатель Здоровые Неосложненный грипп Пневмония ОРДС
СС16, нг/мл 18,2(15,7-20,4) 19,3 (15,7-26,8) Ъ= 0,6; р-0,55 20,2 (16,5-21,6) 2-1,0; р-0,28 г—0,1; Р!-0,9 8,5 (6,6-11,8) г-4,7; р-0,000* Ъ=4,\\ Р[-0,000* г-5,0; р2-0,000*
Полученные результаты, на наш взгляд, свидетельствуют о следующих процессах. Как известно, нейтро-фильные лейкоциты являются первым эшелоном защиты организма от инфекции. Интенсивная адгезия нейтрофилов, ведущая к их гиперактивации, инициирует высвобождение медиаторов в экстраклеточное пространство [4], поэтому возможен рост их концентрации в системном кровотоке, что и было нами зафиксировано.
При высокопатогенном гриппе А/Н1Ш даже в случаях относительно локального процесса (неосложненный грипп в форме трахеобронхита) мы наблюдали повышение общего микробицидного потенциала - в плазме крови нарастал уровень всех исследуемых медиаторов нейтрофилов, причем самым значительным
было увеличение дефензинов (в 2,5 раза). Можно предположить, что при этой форме заболевания уничтожение вируса совершалось в том числе за счет синергического действия исследуемых веществ: повреждения капсида вируса и нарушения его репликации а-дефензинами; расщепления эластазой белковых компонентов вирионов; микробицидного эффекта мощных галогенсодержащих окислителей, образуемых при активации МРО [1, 3, 5, 7]. Безусловно, при указанных процессах происходило воздействие медиаторов полиморфноядерных лейкоцитов на собственные структуры, но, учитывая, что у этих пациентов не развивалось осложнений, оно уравновешивалось локально, в том числе эффектами СС16. Отметим, что на этой стадии процесса каскад вторичной альтерации,
инициированный нейтрофильной инфильтрацией, сдерживался СС16 в концентрациях, не отличающихся от здоровых лиц.
Одним из механизмов повреждения ткани легких при гриппозной пневмонии являлось дополнительное увеличение концентраций эластазы и МРО. Учитывая, что в этом случае уровень СС16 по-прежнему не изменялся, можно предположить возникновение относительного дефицита его локальных протективных свойств. Уменьшение содержания НЫР-З (по сравнению с неосложненным гриппом) при развитии вирусной пневмонии, скорее всего, запускало следующие звенья патогенеза. С одной стороны, при такой динамике дефензинов ослабевал как местный, так и общий микробицидный потенциал, что, возможно, приводило к более активному размножению возбудителя. С другой стороны, действие НЫР-З не ограничивается только противомикробными свойствами. Дефензины являются мощными хемоаттрактантами для моноцитов, а также обеспечивают эффекторную фазу адаптивного иммунитета посредством рекрутирования Т-лимфоцитов [3, 5]. Эластаза и МРО, напротив, увеличивают в очаге концентрацию низкомолекулярных пептидов, фрагментируя белки собственных структур, что привлекает новые генерации полиморфноядерных лейкоцитов. В итоге уменьшение содержания НЫР-З на фоне прироста эластазы и МРО, вероятно, приводило к нарушению смены клеточных субпопуляций в очаге воспаления легочной паренхимы, увеличению степени ее нейтрофильной инфильтрации и повреждения. В свою очередь, причина уменьшения концентрации дефензинов при пневмонии, по сравнению с неосложненным гриппом, неясна и требует дальнейшего исследования.
Избыточная аккумуляция полиморфноядерных лейкоцитов в легочных капиллярах и паренхиме приводит к повреждению компонентов сурфактанта, базальной мембраны альвеол, эндотелиоцитов. Нарушение целостности альвеолярно-капиллярной мембраны при ОРДС происходило на фоне гриппозной пневмонии не за счет прироста концентраций эластазы и МРО, а вследствие значительного (более чем в 2 раза) уменьшения содержания СС16. «Несдерживаемая» эластаза в околоклеточном пространстве дегранулирующих нейтрофилов производила разрушение окружающих белков: расщепляла эластиновые и коллагеновые волокна базальной мембраны эндотелия, а также межклеточные контакты в эндотелии и эпителии, вызывая геморрагии в микрососудах [1, 4], что также характерно для патогенеза ОРДС [10].
Учитывая, что системное ингибирование ауто-агрессивых свойств дефензинов и эластазы происходит за счет одних и тех же механизмов (связывание с агантитрипсином, сь-макроглобупином, альбуминами и другими белками) [1,3, 4], можно предположить, что и локально в легких они также идентичны - это взаимодействие с СС16 бронхиолярного секрета. Следуя этой гипотезе, мы считаем, что зафиксированное снижение концентрации СС16 при ОРДС, приводило не
только к лавинообразному нарастанию эффектов лейкоцитарных протеаз, но и HNP-3. Локально в паренхиме легких дефензины оказывали цитотоксическое действие, а в кровотоке - прокоагулянтное. В ряде работ показано, что HNP-3 способны взаимодействовать с гепарином, нейтрализуя его; ингибировать фиб-ринолиз путем конкуренции с плазмином за связывание с фибрином [3, 5, 14]. Эти свойства дефензинов, вероятно, вносили свой вклад в развитие ДВС-синдрома - неотъемлемой части патогенеза ОРДС.
В некоторых исследованиях СС16 рассматривается как потенциальный периферийный маркер повреждения респираторного эпителия в целом [2], но, безусловно, он отражает и состояние самих нереснитчатых бронхиолярных клеток Клара. Известно, что после окончания постнатального роста эпителий легких переходит в стационарное состояние с очень низкой скоростью обновления, но его повреждение стимулирует быстрое восстановление. Доказано, что именно клетки Клара являются прогениторными для легочного эпителия: они способны как к самообновлению, так и порождению реснитчатых клеток в терминальных бронхиолах; их активация является обязательным компонентом репаративных процессов [13]. Обнаруженное нами значительное уменьшение концентрации СС16 при ОРДС свидетельствует о повреждении клеток Клара, что в последующем приведет к нарушениям регенерации. Вероятно, этот механизм лежит в основе развития фиброза и эмфиземы легких, описанных у выживших после перенесенного дистресс-синдрома.
Выводы
1. Одним из механизмов развития пневмонии при гриппозной инфекции является снижение концентрации а-дефензинов, а также повышение уровня нейтрофильной эластазы и МРО с относительным дефицитом белка клеток Клара.
2. Уменьшение содержания СС16 в плазме крови может служить одним из маркеров развития дистресс-синдрома на фоне пневмонии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Нейтрофиль-ная эластаза и болезни органов дыхания // Пульмонология. 2006. №5. С.74-79.
2. Боркина А.Н. Роль клеток Клара в гистофизиологии бронхиолярного эпителия и их значение в развитии легочной патологии // Пульмонология. 2007. №5. С.94-99.
3. Будихина А.С., Пинегин Б.В. Дефензины - муль-тифункциональные катионные пептиды человека // Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2008. №2. С.31-40. "
4. Галкин А.А., Демидова B.C. Роль адгезии в активации нейтрофилов и цитотоксическом взаимодействии нейтрофилов с эндотелием // Успехи соврем, биол. 2011. Т.131, №1. С.62-78.
5. Катионные противомикробные пептиды как молекулярные факторы иммунитета / В.Н.Кокряков [и
др.] // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2006. №2. С.98-105.
6. Клинико-эпидемиологическая характеристика гриппа A(H1N1) в городе Чите / С.Э. Лапа [и др.] // Итоги эпидемии гриппа A/H1N1: сборник трудов все-рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. Чита, 2627 октября 2010 г.: ЧГМА, 2010. С.152-154.
7. Мальцева В.Н., Сафронова В.Г. Неоднозначность роли нейтрофила в генезе опухоли // Цитология. 2009. Т.51, №6. С.467-474.
8. Дифференцированное лечение острого респираторного дистресс-синдрома, обусловленного прямыми и непрямыми этиологическими факторами / В.В.Мороз [и др.] // Общая реаниматол. 2011. Т.VII, №4. С.5-15.
9. Об усилении мероприятий в группах риска в период пандемического распространения гриппа // Письмо Роспотребнадзора №01/16326-9-23 от 01.11.2009. URL: http://www.38.rospotrebnadzor.ru/do-cuments/ros/letters/11728/ (дата обращения: 15.10.2011).
10. Острый респираторный дистресс-синдром: практическое руководство / под ред. Б.Р.Гельфанда, В.Л.Кассиля. М.: Литтера. 2007. 232 с.
11. Медиаторные взаимодействия при остром респираторном дистресс-синдроме / К.А.Павлов [и др.] // Общая реаниматол. 2007. T.III, №5-6. С.208-212.
12. Романова Л.К., Горячкина ВЛ. Цитофизиология секреторных бронхиолярных клеток легкого - источника «антимедиаторов» воспаления // Арх. патол. 1999. Т.61, №2. С.20-27.
13. The role of Scgblal+ and Clara cells in the longterm maintenance and repair of lung airway, but not alveolar, epithelium / E.L.Rawlins [et al.] // Cell Stem Cell. 2009. Vol.4, №6. P.525-534.
14. Human defensins / J.J.Schneider [et al.] // J. Mol. Med. 2005. Vol.83, №8. P.587-595.
15. Multiple role of antimicrobial defensins, cathelici-dins and eosinophil-derived neurotoxin in host defense / D.Yang [et al.] // Annu. Rev. Immunol. 2004. Vol.22. P. 181 —215.
REFERENCES
1. Aver'yanov A.V., Polivanova A.E. PuVmonologiya 2006; 5:74-79.
2. Borkina A.N. PuVmonologiya 2007; 5:94-99.
3. Budikhina A.S., Pinegin B.V. Immunopatologiya, al-lergologiya, infektologiya 2008; 2:31—40.
4. Galkin A.A., Demidova V.S. Uspekhi sovremennoi biologii 2011; 131 (1 ):62—78.
5. Kokryakov V.N., Koval'chuk L.V., Aleshina G.M., Shamova O.V. Zhurnal mikrobiologii epidemiologii i im-munobiologii 2006; 2:98-105.
6. Lapa S.E., Rodina N.N., Skripchenko E.M., Dorozh-kova A.A., Pintusov V.I. Itogi epidemii grippa A/H1N1: sbornik trudov vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy kon-ferentsii (Results of an epidemic of influenza A/H1N1: Proceedings of the All-Russian Conference). Chita; 2010: pp. 152-154.
7. Mal'tseva V.N., Safronova V.G. Tsitologiya 2009; 51(6):467-474.
8. Moroz V.V., Vlasenko A.V., Golubev A.M., Yakovlev V.N., Alekseev V.G., Bulatov N.N., Smelaya T.V. Ob-shchaya reanimatologiya 2011; 7(4):5-15.
9. Pis'mo Rospotrebnadzora №01/16326-9-23 ot 01.11.2009 «Ob usilenii meropriyatiy v gruppakh riska v period pandemicheskogo rasprostraneniya grippa» (The letter of Russian consumer supervision board «On strengthening activities at risk population during pandemic of influenza» №01/16326-9-23 from 01.11.2009). Available at: http://www. 3 8. rospotrebnadzor. ru/documents/ros/letters/11728/.
10. Gel'fand B.R., Kassil' V.L., editors. Ostryy respi-ratornyy distress-sindrom: prakticheskoe rukovodstvo [Acute respiratory distress syndrome: practical manual]. Moscow: Littera; 2007.
11. Pavlov K.A., Dubova E.A., Mishnev O.D., Shchegolev A.I. Obshchaya reanimatologiya 2007; 3(5-6):208-212.
12. Romanova L.K., Goryachkina V.L. Arkhivpatolo-gii 1999; 61(2):20-27.
13. Rawlins E.L., OkudoT., Xue Y., Brass D.M., Auten R.L., Hasegawa H., Hogan B.L.M. The role of Scgblal+ and Clara cells in the long-term maintenance and repair of lung airway, but not alveolar, epithelium. Cell Stem Cell 2009; 4(6):525-534.
14. Schneider J.J., Unholzer A., Schaller M., Schafer-Korting M., Korting H.C. Human defensins. J. Mol. Med. (Berl.) 2005; 83(8):587-595.
15. Yang D., Biragyn A., Hoover D.M., Lubkowski J., Oppenheim J.J. Multiple role of antimicrobial defensins, cathelicidins and eosinophil-derived neurotoxin in host defense. Annu. Rev. Immunol. 2004; 22:181-215.
Поступ ила 29.12.2011
Контактная информация
Елена Владимировна Пруткина, канд. мед. наук, асс. кафедры патологической физиологии, 672090, г. Чита, ул. Горького, 39-А.
E-mail: lenap75@mail.ru Correspondence should Ъe addressed to Elena V. Prutkina, Assistant of Department of Pathological Physiology>, Chita State Medical Academy, 39-A Gor'kogo Str., Chita, 672090, Russian Federation.
E-mail: lenap75@mail.ru
