CC BY
56
46. Torabinejad M., Hong C., Pitt-Ford T.R., et al. Cytotoxicity of four root end filling materials // J Endo. - 1995. - Vol.21. -P.489-492.
47. Torabinejad M., Pitt-Ford T.R. Root end filling materials: a review // Endodon Dent Traumatol. - 1996. - Vol.12. - P.161-171.
48. Torabinejad M., Watson T., Pitt-Ford T.R. The sealing ability of a mineral trioxide aggregate as a retrograde root filling
material // J Endodon. - 1993. - Vol.19. - P.591-595.
49. Weine F. Endodontic Therapy. 3rd ed. St. Louis, Mo: CV Mosby; 1982.
50. Weldon J., Pashley D., Loushine R., et al. Sealing ability of mineral trioxide aggregate and super-EBA when used as furcation repair materials: a longitudinal study // J Endodon. - 2002. - Vol.
28. - №6. - P.467-470.
Информация об авторах: 672000, Чита, ул. Горького, 39-а; кафедра терапевт.стоматологии. Тел. (3022- 31-59-23) . E-mail: KukushkinVLK@mail.ru, Кукушкин Вячеслав Леонидович -заведующий кафедрой терапевтической стоматологии ЧГМА, к.м.н.; Кукушкина Елена Анатольевна - ассистент кафедры терапевтической стоматологии ЧГМА, к.м.н.
© ГОМА Т.В., ХАМНУЕВА Л.Ю., ОРЛОВА Г.М. - 2010
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНЫМ ТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ
Т.В. Гома, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова (Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра эндокринологии и клинической фармакологии, зав. - д.м.н., проф. Л.Ю. Хамнуева, кафедра госпитальной
терапии, зав. - д.м.н., проф. Г.М. Орлова)
Резюме. Представлен обзор современных литературных данных по проблеме нарушения цитокиновой регуляции при диффузном токсическом зобе, хронической сердечной недостаточности. Приводятся сведения о взаимосвязи нарушения соотношения системы цитокинов и поражения сердечно-сосудистой системы при диффузном токсическом зобе.
Ключевые слова: диффузный токсический зоб, цитокины, хроническая сердечная недостаточность.
ROLE OF CYTOKINES IN DEVELOPMENT OF HEART FAILURE IN PATIENTS WITH DIFFUSE TOXIC GOITER
T.V. Goma, L.Yu. Khamnyeva, G.M. Orlova (Irkutsk State Medical University)
Summary. The review of the modern literary data on the problem of disorder of cytokines regulation in diffuse toxic goiter and chronic cardiac insufficiency has been presented. The data on interrelation of disturbance of a ratio of cytokines system and affection of cardiovascular system in diffuse toxic goiter is presented.
Key words: diffuse toxic goiter, cytokines, chronic cardiac insufficiency.
Диффузный токсический зоб (ДТЗ) - наиболее распространенное аутоиммунное заболевание щитовидной железы, сопровождающееся повышенной продукцией тиреоидных гормонов. Распространенность ДТЗ в общей популяции достигает от 1 до 3 %, при соотношении больных мужчин и женщин 1:5 - 1:7, а заболеваемость составляет 5-6 случаев на 100 000 населения в год [4]. ДТЗ - аутоиммунное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных лиц и характеризующееся наличием различных маркеров аутоиммунного процесса [3,5,10,16]. Возникновение ДТЗ может быть обусловлено генетическими дефектами, нарушением антигенраспознающей функции иммунокомпетентных клеток, изменением ти-реоидного эпителия и экспрессией на его поверхности антигенов II класса НЬЛ, что приводит к аутоиммунному повреждению ткани щитовидной железы, нарушению процессов апоптоза [3,5,10,17].
Одна из ключевых, в том числе и регуляторных, ролей в иммунном ответе отводится системе цитокинов. Цитокины - это небольшие белки (мол. масса от 8 до 80 КДа), действующие аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные вблизи) [12]. Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул происходит кратковременно и жестко регулируется. Их участие в аутоиммунных реакциях несомненно, так как презентация антигена, функция Т- и В-лимфоцитов обязательно сопровождаются продукцией различных цитокинов, определенным образом влияющих на окружение - клетки-мишени [6]. Для цитокинов характерен сложный сетевой характер функционирования, при котором продукция одного из них влияет на образование или проявление активности ряда других [48]. Цитокиновая система включает в себя шесть классов, объединенных по их доминирующему действию. Выделяют провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) и противовоспалительные интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-10,
ИЛ-14 и др.); интерфероны - противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием (а, в, у); факторы некроза опухоли - цитокины с цитотоксиче-ским и регуляторным действием (а и в); хемокины - хе-моаттрактанты для лейкоцитов; факторы, стимулирующие рост колоний макрофагов и гранулоцитов; факторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной тканевой принадлежности [8].
Установлено, что при ДТЗ меняется соотношение Th1и Th2 лимфоцитов и соответственно Th1 («воспалительных») и Th2 («противовоспалительных») -маркерных цитокинов в сторону преобладания Th2- маркерной активности [27]. Стимулированные мононуклеары крови больных ДТЗ после 40 часов инкубации производили значительно меньше ИЛ-12 и значительно больше ИЛ-10 и ИЛ-14 по сравнению с контролем, что означает преобладание Th2- активности [30]. В то же время Inukai Y и соавт. обнаружили преобладание Th1-лимфоцитов в активной стадии заболевания, после начала лечения мети-мазолом наблюдалось смещение в сторону преобладания Th2 клеток [26]. Phenekos С. и соавт. наблюдали более высокие уровни сывороточного ИЛ-4, ИЛ-5 и снижение ИЛ-1 бета при ДТЗ по сравнению с аутоиммунным ти-реоидитом и узловым токсическим зобом [39].
Кос} ап Т. и соавт. отметили, что до начала лечения ДТЗ изолированные мононуклеары продуцировали значительно больше ИФН-альфа и ИЛ-4 по сравнению с группой контроля, но разницы между Тh1/Th2 цитоки-нами не отмечалось, хотя после лечения метимазолом наблюдалось преобладание Th2- цитокинов [29].
Существуют данные и о влиянии отдельных цитоки-нов на клетки щитовидной железы. Так, ИЛ-1 и ФНО-альфа ингибируют тиреоидный метаболизм [4,11]. В дебюте аутоиммунного тиреотоксикоза (ТТ) отмечаются наибольшие значения цитокинов - ИЛ-1 альфа, ИЛ-2, ИЛ-8, ИНФ-у и ИЛ-10. Доказана прямая корреляционная
зависимость степени тяжести аутоиммунного тиреотоксикоза от содержания в сыворотке крови больного про-воспалительных (ИЛ-1 альфа, ИЛ-8, ИНФ-у) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, а также от продукции антирецепторных тиреоидных аутоантител [9,15]. Причем K. Takeoka и соавт. обнаружили значительное повышение уровня ИЛ-10, коррелирующее с уровнем антител к рецептору ТТГ, у больных ДТЗ, резистентных к тиреостатической терапии, когда как уровень ИЛ-4 не отличался от группы контроля [47].
В исследовании J.A. Zhang и соавт. средние уровни ИЛ-12 и ИЛ-18 у больных с ДТЗ были значительно выше чем в контроле, также обнаружены положительные корреляции были отмечены между уровнями ИЛ-12, ИЛ-18 и уровнем тиреоидстимулирующих антител (антитела к рецептору ТТГ) [68]. В исследовании T. Mukai и соавт. не обнаружили связи между полиморфизмом гена ИЛ-18 и развитием ДТЗ [34]. Высокий уровень ИЛ-12 при ДТЗ также наблюдали S. Murakami и соавт., они также отметили значительное снижение уровня ИЛ-12 через 6 месяцев после хирургического лечения и отрицательную корреляцию между значениями ИЛ-12 и антител к рецептору ТТГ [35].
X.J. Gu и соавт. наблюдали повышение уровня ИЛ-16 при ДТЗ и отметили ассоциацию между геном ИЛ-16 и восприимчивостью к ДТЗ и ДТЗ-ассоциированной офтальмопатии [24]. В исследовании J. Nakkuntod и соавт. обнаружен полиморфизм генов ФНО-бета, ИНФ-у и ИЛ-1Яа и активация экспрессии гена ФНО-альфа, что может быть связано с восприимчивостью к ДТЗ [37]. M.Y. Shiau и соавт. также наблюдали увеличение частоты ФНО-альфа и ИЛ-10 - секретирующих аллелей при ДТЗ, ими не обнаружены различия между полиморфизмом генов ИЛ-4 и ИЛ-6 [45]. R.H. Chen и соавт. не обнаружили связи между частотой генотипа и аллельных вариантов ИЛ-6, ФНО-альфа промотеров и геном ИЛ-8 3'-UTR (2767 A/G) при ДТЗ [19]. В исследовании K.F. Tait и соавт. полиморфизм гена рецептора Ил-4 и гена ИЛ-10 не ассоциируются с возникновением ДТЗ [46].
Одними из наиболее ранних и грозных проявлений тиреотоксикоза являются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, проявляющиеся вначале в виде тахикардии и ведущие при отсутствии своевременной диагностики и лечения к тяжелым нарушениям ритма и развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН). Частота СН при ТТ по данным более ранних исследований колеблется в пределах 12-68% [32]. При этом отмечено, что до 90% больных с ТТ и СН страдали фибрилляцией предсердий [14].
Факт патогенетической взаимосвязи сердечной недостаточности и повышенной экспрессии цитокинов в настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений. Впервые прямая связь ФНО-альфа с синдромом сердечной недостаточности была установлена в 1990 г. Levine и соавт. впервые показали, что уровень ФНО-альфа в сыворотке больных с тяжелой сердечной недостаточностью (IlI-IV функциональный класс NYHA) на порядок выше, чем у здоровых лиц. Причем повышение активности ФНО-альфа было более выраженным у больных с более тяжелыми клиническими проявлениями декомпенсации, большей степенью кахексии и повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [33]. В последующих работах неоднократно подтверждалась тесная корреляционная связь уровня ФНО-альфа, ИЛ-1 бета и ИЛ-6 с тяжестью клинических проявлений [21,50] и активностью нейрогуморального фона больных ХСН [42]. По данным экспериментальных исследований ИЛ-1бета и ФНО^льфа подавляют сократительную способность миокарда in vivo при введении интактным животным [36], и in vitro при на моделях изолированного сердца [43], изолированных папиллярных мышц [20,22] и в культуре кардиомиоцитов [52], способствовать ремоделированию левого желудочка [38], нарушать и индуцировать апоптоз кардиомиоцитов [31].
Однако основная дискуссия ведется вокруг вопроса о
причинно-следственном характере этой связи. Механизм реализации гемодинамического и клинического влияния провоспалительных цитокинов при сердечной недостаточности является предметом специальных исследований. На сегодняшний день, очевидно, что это влияние складывается по крайней мере из четырех ключевых составляющих: 1) отрицательного инотропного действия; 2) ремоделирования сердца (необратимая дилатация полостей и гипертрофия кардиомиоцитов; 3) нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол; 4) усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры [1].
Но, пожалуй, наиболее важными для формирования синдрома ХСН являются «долговременные» эффекты провоспалительных цитокинов, проявляющиеся постепенным разрушением внеклеточного коллагенового матрикса миокарда, дилатацией желудочков и гипертрофией КМЦ. Как было показано в ряде исследований, данные изменения, лежащие в основе феномена ремоделирования сердца, носят необратимый характер и наряду с цитокин-индуцированным усилением апоптоза кар-диомиоцитов способствуют возникновению и прогрессированию ХСН и ухудшению прогноза этих больных [18]. Существуют данные, свидетельствующие о том, что высокая концентрация растворимой формы рецептора ФНО-альфа (рфНО-а-Р) является наиболее независимым предиктором неблагоприятного прогноза больных ХСН, превосходящим по своей точности и специфичности все другие прогностические маркеры, даже такие признанные, как фракция выброса, функциональный класс ХСН и потребление кислорода на максимуме нагрузки [41]. А концентрация ФНО-альфа и ИЛ-6 коррелировала с функциональным классом сердечной недостаточности [49].
Прямые же доказательства ведущей роли цитокинов в патогенезе ХСН получены в классической экспериментальной работе Bozkurt и соавт., в которой длительная инфузия ФНО-альфа приводит не только к снижению сократимости миокарда, но и к необратимой дилатации желудочков сердца крыс [18].
В исследовании О.В. Серебряковой при тиреотокси-ческой кардиомиопатии отмечен более высокий уровень ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-4, чем у больных с манифестом заболевания, причем достижение эутиреоидного состояния не приводило к нормализации уровней изученных цитокинов. При корреляционном анализе у больных с синдромом тиреотоксикоза выявлены положительные связи между содержанием ИЛ-1бета и размерами левого предсердия, толщиной миокарда межжелудочковой перегородки, толщиной задней стенки левого желудочка, массой миокарда левого желудочка и диастолической дисфункцией левого желудочка. Содержание ФНО-альфа отрицательно коррелировало с параметрами фракции выброса и положительно с показателем диастолической дисфункции ЛЖ [11].
Ключевыми механизмами формирования тиреоток-сической кардиомиопатии, запускающими каскад метаболических и морфологических изменений в сердце у больных тиреотоксикозом, являются гиперпродукция тиреоидных гормонов и дисбаланс вегетативной нервной системы, приводящие к активации липолиза, процессов перекисного окисления липидов и системы цитокинов [12]. Тиреоидные гормоны напрямую и через активацию ренин-ангиотензин-альдостероновую систему активируют выброс цитокинов, особенно ФНО-альфа, с развитием процессов апоптоза кардиомиоцитов [2] и формированием ремоделирования миокарда левого желудочка с диастолической дисфункцией левого желудочка и снижением вариабельности ритма сердца [10].
Таким образом, изучение роли цитокинов в сложных патогенетических механизмах развития заболеваний активно исследуется и представляет значительный научный интерес. На сегодняшний день остаются неизученными многие аспекты поражения сердца при тиреотоксикозе. Разграничение функциональных и органических
поражений миокарда при диффузном токсическом зобе с прогнозированием развития ХСН актуально и требует динамического изучения всего спектра клинических
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Сердечная недостаточность. - 2000.
- Т. 1. № 4. - С.135-138.
2. Беленков Ю.Н., Гогин Е.Е., Ольбинская Л.И. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. - М.: Медицина, 2000. - 416 с.
3. Благосклонная Я.В., Бабенко А.Ю., Кетлинский С.А. и др. Туморнекротизирующий фактор-альфа в сыворотке крови и его связь с возрастными особенностями клинического течения болезни Грейвса // Мед. иммунология. - 2000. - Т.2. №3. - С.345-350.
4. Браверман Л.И. Болезни щитовидной железы. - М.: Медицина, 2000. - С.140-173.
5. Васина Л.В., Митрейник В.Ф., Петрищев Н.Н. Гемостатические свойства эндотелия при диффузном токсическом зобе // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т.49. №5. - С.39-41.
6. Глазанова Т.В., Бубнова Л.Н., Кузмичев А.С. и др. Фенотипические и функциональные особенности лимфоцитов периферической крови и иммуногенетическая характеристика больных с диффузным токсическим зобом и узловым эутиреоидным зобом // Медицинская иммунология.
- 2000. - Т.2. №4. - С.383-392.
7. Демьянец С.В. Активация как провоспалительного, так и противовоспалительного цитокинов при остром инфаркте миокарда // Вестник РГМУ - 2003. - № 2/28. - С.11-12.
8. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. -Чита: Поиск, 2000. - 284 с.
9. Маркелова Е.В., Лазанович В.В. Аутоантитела и цитоки-новый профиль у пациентов с болезнью Грейвса-Базедова и их динамика на фоне лечения тионамидами // Медицинская иммунология. - 2008. - Т.10. №2-3. - С.245-250.
10. Ройт А. ,Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: Пер. с англ. - М., 2000. - С.83-95.
11. Серебрякова О.В. Патогенетические механизмы формирования кардиомиопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе: Автореф. дис... д. м. н. - Чита, 2008. - 40 с.
12. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. -2002. - № 1. - С.9-16.
13. Тарасова О.А. Роль маркеров воспаления при фибрилляции предсердий // Врач-аспирант. - 2007. - Т.16. №1.
- С.49-53.
14. Шульгина В.Ю., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Поражение миокарда при тиреотоксикозе: особенности течения, исходы, отдаленный прогноз // Клиническая и экспериментальная тиреодология. - 2006. - Т.2. №4. - С.21-30.
15. Alnaqdy A., Al-Maskari M. Levels of cytokines and thyroid auto antibodies in Omani patients with Graves’ disease // Br J Biomed Sci. - 2007. - Vol.64. №4. - P.164-167.
16. Aust G., Krohn K., Morgenthaler N.G., et al. Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis in monozygotic twins: case study as well as transcriptomic and immunohistological analysis of thyroid tissues // Eur J Endocrinol. - 2006. - Vol. 154. №1. -P.13-20.
17. BossowskiA., Czarnocka B., Bardadin K., et al. Identification of apoptotic proteins in thyroid gland from patients with Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis // Autoimmunity. - 2008. -Vol.41. №2. - P.163-173.
18. BozkurtB., Kribbs S.B., Clubb F.J., et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats // Circulation. - 1998. - № 97. - P.1382-1391.
19. Chen R.H., Chen W.C., Wang T.Y., et al. Lack of association between pro-inflammatory cytokine (IL-6, IL-8 and TNF-alpha) gene polymorphisms and Graves’ disease // Int J Immunogenet. -2005. - Vol.32. №6. - P.343-347.
20. Evans H., Lewis M.J., Shah A. Interleukin 1 beta modulates myocardial contraction via dexamethasone sensitive production of nitric oxide // Cardiovasc.Res. - 1993. - Vol.27. - P.1486-1490.
21. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. - 1995. - №92. - P.1479-
проявлений поражения сердечно-сосудистой системы на фоне тиреотоксикоза с комплексной оценкой исходов.
1486.
22. Finkel M.S., Oddis C. V, Jacob T.D., et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide // Science. - 1992. - №257. - P.387-389.
23. Gu L.Q., Jia H.Y., Zhao Y.J., et al. Association studies of interleukin-8 gene in Graves’ disease and Graves’ ophthalmopathy // Endocrine. 2009 Oct 9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/19816813.
24. Gu X.J., Cui B., Zhao Z.F., et al. Association of the interleukin (IL)-16 gene polymorphisms with Graves’ disease // Clin Immunol. - 2008. - Vol.127. №3. - P298-302.
25. Hayashi F., Watanabe M., Nanba T., et al. Association of the -31C/T functional polymorphism in the interleukin-1beta gene with the intractability of Graves’ disease and the proportion of T helper type 17 cells // Clin Exp Immunol. - 2009. - Vol.158. №3. - P281-286.
26. Inukai Y., Momobayashi A., Sugawara N., Aso Y. Changes in expression of T-helper (Th) 1- and Th2-associated chemokine receptors on peripheral blood lymphocytes and plasma concentrations of their ligands, interferon-inducible protein-10 and thymus and activation-regulated chemokine, after antithyroid drug administration in hyperthyroid patients with Graves’ disease // Eur J Endocrinol. - 2007. - Vol.156. №6. - P 623-630.
28. Kallmann B.A., Huther M., Tubes M., et al. Systemic bias of cytokine production toward cell-mediated immune regulation in IDDM and toward humoral immunity in Graves’ disease // Diabetes. - 1997. - Vol.46. - P237-243.
28. Khalilzadeh O., Anvari M., Momen-Heravi F., et al. Gene polymorphisms of interleukin-4, interleukin-10 and transforming growth factor-beta in Graves’ disease // Clin Exp Med. - 2009. -Vol.31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19882211.
29. Kocjan T., Wraber B., Kocijancic A., Hojker S. Methimazole upregulates T-cell-derived cytokines without improving the existing Th1/Th2 imbalance in Graves’ disease // J Endocrinol Invest. - 2004. - Vol.27. №4. - P302-307.
30. Kocjan T., Wraber B., Repnik U., Hojker S. Changes in Th1/ Th2 cytokine balance in Graves’ disease // Pflugers Arch. - 2000.
- № 440(5 Suppl). - P94-95.
31. Krown K.A., Page M.T., Nguyen C., et al. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes: involvment of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death // J.Clin. Invest. - 1996. - № 98. - P2854-2865.
32. Laurberg P., Nohr S.B., Pedersen K. M., el at. Thyroid disorders in mild iodine deficiency // Thyroid. - 2000. - Vol.11.
- P951-963.
33. Levine B., Kalman J., Mayer L., et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // N Engl J Med. - 1990. - Vol.323. - P.236-241.
34. Mukai T., Hiromatsu Y., Ichimura M., et al. Lack of association of interleukin-18 gene polymorphisms with susceptibility of Japanese populations to Graves’ disease or Graves’ ophthalmopath // Thyroid. - 2006. - Vol.16. №3. - P243-248.
35. Murakami S., Okubo K., Tsuji Y., et al. Serum levels of interleukin-12 in Graves’ disease and their dynamic changes after surgery // Surg Today. - 2005. - Vol.35. №12. - P1016-1020.
36. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosis factor-alpha induces a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs // Circ.Res. - 1996. - Vol.28. - P964-971.
37. Nakkuntod J., Wongsurawat T., Charoenwongse P., et al. Association of TNF-alpha, TNF-beta, IFN-gamma and IL-1Ra gene polymorphisms with Graves’ disease in the Thai population // Asian Pac J Allergy Immunol. - 2006. - Vol.24. №4. - P207-211.
38. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C., et al. Left ventricular systolic and dyastolic disfunction after infusion of tumor necrosis factor-alpha in conscious dogs // J.Clin.Invest. - 1992. - №90. -P.389-398.
39. Phenekos C., Vryonidou A., Gritzapis A.D., et al. Th1 and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimoto’s thyroiditis (Th1) and Graves’ disease (Th2) // Neuroimmunomodulation. - 2004. - Vol.4. №11. - P209-213.
40. Polkowska E., Bossowski A. The role of lymphocytes and secrete cytokines in autoimmune thyroid diseases // Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw. - 2009. - Vol.2. №15. - P114-117.
41. Rauchhaus M., Dohner W., Koloczek V., et al. Systemically
measured cytokines are independently predictive for increased mortality in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol.35 (Suppl. A). - P.1183.
42. Rauchhaus M., Koloczek V., Florea V., et al. The relationship between tumor necrosis factor-a and natriuretic peptides in patients with chronic heart failure // Eur. J. Heart Failure. - 1999.
- №1. - P.203.
43. Schulz R., Panas D., Catena R., et al. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1 beta and tumor necrosis factor alpha // Br.J.Pharmacol. - 1995. - №114.
- P.27-34.
44. Sgarbi J.A., Maciel R.M. Pathogenesis of autoimmune thyroid diseases // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2009. - Vol. 53. №1. - P.5-14.
45. Shiau M.Y., Huang C.N., Yang T.P., et al. Cytokine promoter polymorphisms in Taiwanese patients with Graves’ disease // Clin. Biochem. - 2007. - Vol.40. №3-4. - P.213-217.
46. Tait K.F., Nithiyananthan R., Heward J.M., Barnett A.H., et al. Polymorphisms of interleukin 4 receptor gene and interleukin 10 gene are not associated with Graves’ disease in the UK // Autoimmunity. - 2004. - Vol.37. №3. - P.189-194.
47. Takeoka K., Watanabe M., Matsuzuka F, et al. Increase of serum interleukin-10 in intractable Graves’ disease // Thyroid. -2004. - Vol.14. №3. - P.201-205.
48. Thomson A.W. and Lotze. M.T. The Cytokine Handbook. London, San Diego: «Academic Press», 2003.
49. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J., et al. Overexpression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.1487-1493.
50. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C., et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from of SOLVD // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol.27. - P.1201-1206.
51. Yamada T., Matsumori A., Sasayama S. Therapeutic effects of anti-tumor necrosis factor-alpha antibody on the murine model of viral myocarditis induced encephalomyocarditis virus // Circulation. - 1994. - Vol.94. - P.2930-2937.
52. Zhang J.A., Zhang J., Xu L., et al. Measurement of IL-12 and IL-18 in sera of patients with autoimmune thyroid disease // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. - 2006. - Vol.22. №5. -P.630-632.
Информация об авторах: 664QQ3 г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, ИГМУ, кафедра эндокринологии и клинической фармакологии, tanyagoma@mail.ru; Гома Tатьяна Владимировна - аспирант; Xамнуева Лариса Юрьевна - заведующая кафедрой, д.м.н.; Oрлова Галина Михайловна - заведующая кафедрой, д.м.н., проф.
в МОРИКОВ Д.Д., ГОРБАЧЕВ В.И., ДВОРНИЧЕНКО В.В. - 2010
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОДЕПРЕССИИ ПРИ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ
Д.Д. Мориков1, В.И. Горбачев2, В.В. Дворниченко1'2 ^Иркутский областной онкологический диспансер, гл. врач - д.м.н., проф. В.В. Дворниченко; 2Иркутский государственный институт усовершенствования врачей, ректор - д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра анестезиологии и реаниматологии, зав. - д.м.н., проф. В.И. Горбачев, кафедра онкологии, зав. - д.м.н.,
проф. В.В. Дворниченко)
Резюме. Статья посвящена современным методам лечения миелотоксического синдрома у онкологических больных после проведенной химиотерапии.
Ключевые слова: миелодепрессия, лейкопения, колониестимулирующий фактор.
THE MODERN METHODS OF THE TREATMENT OF MYELODEPRESSION IN POLYCHEMOTHERAPY
D.D. Morikov1, V.I. Gorbachev2, V.V. Dvornichenko1-2 ('Irkutsk Regional Oncologic Clinic, 2Irkutsk State Institute for Postgraduate Medical Education)
Summary. The article is dedicated to the modern method of the treatment of myelotoxic syndrome in the oncologic patients after chemotherapy.
Key words: myelodepression, leukopenia, colony-stimulating factor.___________________________
Успехи современной онкологии обусловлены, в первую очередь, внедрением в практику агрессивных программ противоопухолевой терапии. Эти программы, как правило, не обладают достаточной специфичностью, т.е. помимо опухолевых клеток, уничтожают и другие бы-стропролиферирующие ткани, в первую очередь, костный мозг. Депрессии костномозгового кроветворения сегодня стали закономерным явлением для гематологов и онкологов. Как правило, в клинической практике поражения гемопоэза сочетаются с другими патологическими расстройствами [12,16].
Гематологические осложнения противоопухолевой химиотерапии разной степени выраженности встречаются у 88% онкологических больных. Факторы, влияющие на глубину и частоту гемопоэза, обусловлены резервом кроветворения (облучение или химиотерапия в анамнезе, метастазы рака в костный мозг, возраст больного, степень истощения больного), типом химиотерапевтических препаратов, а также дозами, интервалами между курсами, методами введения и особенностями соматического статуса больного. Согласно данным литературы, даже небольшое (до 35%) снижение дозы приводит к значительному ухудшению всех показателей противоопухолевого лечения. Между тем, уже при легких нарушениях
гомеостаза химиотерапевты, как правило, значительно редуцируют дозы химиопрепаратов и увеличивают интервалы между курсами [7].
Одним из неблагоприятных клинических проявлений, представляющих угрозу для жизни больного, является миелотоксичность, которая рассматривается как самостоятельный симптомокомплекс - миелотоксический синдром [9,10,16]. Этот факт подтвержден многими исследованиями, в том числе рандомизированными [22,24]. Миелотоксический синдром (МТС) представляет собой комплекс клинико-гематологических расстройств, проявляющийся снижением количества форменных элементов в периферической крови, в основе которого лежит индуцированное нарушение кроветворения гипопласти-ческого типа. В отличие от других (немиелотоксических) гемоцитопений, при МТС депрессия кроветворения, как правило, сопровождается угнетением роста других бы-стропролиферирующих тканей - эпителия кишечника, мочевыводящих путей и др. [9]. Обычно миелодепрес-сивный эффект возникает на 7-12 день после введения химиопрепаратов, но некоторые из них оказывают отсроченный эффект угнетения гемопоэза в более поздние сроки. Контроль за показателями периферической крови целесообразно продолжать в ряде случаев до 3-6 недель.
