CC BY
40
УДК: 616.36-0004-07-037-085 РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
А.М.ХАДЖИБАЕВ, М.Д.УРАЗМЕТОВА, А.А.МАДАМИНОВ, А.МИРЗАКУЛОВ, Р.К.АХМЕДОВА
ROLE OF CYTOKINES IN THE PATHOGENESIS OF ACUTE HEPATIC INSUFFICIENCY
A.M.KHADJIBAEV, M.D.URAZMETOVA, A.A.MADAMINOV, A.G.MIRZAKULOV, R.K.AHMEDOVA
Республиканской научный центр экстренной медицинской помощи
Рассматриваются механизмы иммунной регуляции при острой печеночной недостаточности (ОПН) и роль низкомолекулярных регуляторных пептидов (цитокинов). Цитокины играют важную роль в регуляции специфического иммунитета и служат потенциальным терапевтическим средством при ОПН. Тип иммунного ответа связан с одним из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием Th1- или 1Ъ2-клеток, секретирующих соответственно ИЛ-2 и ИФН-Y (преимущественная стимуляция клеточного ответа) и ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 (стимуляция гуморального звена). Роль цитокинов в развитии ОПН подтверждается и в экспериментах с адсорбцией цитокинов и токсинов углеродными гранулами. Положительная динамика, наблюдаемая при адсорбции, связана с достоверным снижением уровня ИЛ-6, ФНО-а и холевой кислоты. Доказана ключевая роль ряда цитокинов в алкогольном повреждении печени. ИЛ-6 и ФНО-а вовлечены в развитие холестаза и синтез белков острой фазы.
Ключевые слова: цитокины, хемокины, интерлейкины, острая печеночная недостаточность, гепа-тоциты, иммунная регуляция.
In the review mechanisms of immune regulation are surveyed at acute hepatic failure (AHF) and a role thus low-molecular регуляторных peptides (cytokines). Cytokines play the important role in regulation of specific immunity, and introduction of cytokines is potential therapeutic agent AHF. Types of the immune answer are bound to one of variants of activation of lymphocytes with primary participation Th1- or the Th2-cells cosecreting accordingly IL-2 and IFN-y (primary stimulation of the cellular answer) and IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 (stimulation of a humoral link). The role of cytokines in development AHF proves to be true and in experiments with adsorption of cytokines and toxins carbon granules. The positive dynamics observed at adsorption, has been bound to authentic depression of level IL-6, TNF-а and cholic acid. The key role of some cytokines in alcoholic damage of a liver is proved. IL-6 and TNF-а are involved in development of a cholestasia and synthesis of fibers of an acute phase.
Keywords: cytokines, chemokines, interleukins, acute hepatic insufficiency, hepatocytes, immune regulation.
Острая печеночная недостаточность (ОПН) (иногда называемая фульминантной) представляет собой
клинический синдром, развивающийся из-за потери функций гепатоцитов, обычно ассоциируемый с коагулопатией, энцефалопатией и циркуляторной дисфункцией, ведущий к мультиорганной недостаточности, прежде всего, сердечно-сосудистой, почечной и дыхательной, и смерти у больных без предшествующих заболеваний или цирроза. В то же время фульминантная печеночная недостаточность может быть исходом наследственных, аутоиммунных и инфекционных заболеваний: вирусных гепатитов, воздействия токсических веществ, результатом приема лекарственных препаратов. При ОПН нарушаются все виды обмена: синтез белка и других азотсодержащих веществ (холина, глутатиона, таурина, этаноламина), расщепление белка и аминокислот, образование мочевины, обмен билирубина; нарушается обезвреживание эндогенных и экзогенных токсинов [3,7,34].
Этиологическая структура ОПН в разных странах имеет свои отличия. Так, в Европе и Северной Америке лидируют лекарственные препараты [20], в странах Азии и Африки - вирусные гепатиты, преимущественно В и Е [21].
Лечение ОПН - сложнейшая пробле-
ма. Наиболее эффективным методом является трансплантация печени, которая, однако, имеет ряд недостатков, таких как нехватка донорских органов и необходимость постоянного использования иммунодепрессантов, высокий риск развития тяжелых послеоперационных осложнений [2,5]. Одной из задач является определение прогноза ОПН в ближайшем периоде, для чего используют различные подходы: шкалу Чайльд-Пью, учитывающую функции печени, но не других систем; шкалы MELD, APACHE II и III, SOFA. Последняя шкала считается оптимальной, поскольку с ее помощью можно оценивать состояние сердечно-сосудистой, центральной нервной и дыхательной систем, печени, почек, системы гомеостаза [4].
Из-за быстрого развития и зачастую непредсказуемого течения ОПН с больные этой патологией должны быть госпитализированы в центры трансплантации, а при постановке показаний к трансплантации необходимо учитывать шансы на выживаемость с трансплантацией и без нее, причем именно для больных ОПН как можно более ранняя госпитализация имеет ре-
шающее значение [38]. Тем не менее, надежные прогностические критерии при ОПН, которые оптимизировали бы выбор лечебной тактики, отсутствуют [30,47].
Следует отметить, что летальность при трансплантации печени больным с фульминантной печеночной недостаточностью выше, чем при трансплантации печени по поводу других заболеваний и составляет 38% [22].
Трансплантация гепатоцитов испытывается как альтернатива трансплантации целого органа больным с ОПН или специфическими метаболическими заболеваниями печени. Перед выполнением трансплантации печени для коррекции и лечения тяжелой печеночной недостаточности предложено несколько способов применения ге-патоцитов: в экстракорпоральных устройствах, а также путем трансплантации гепатоцитов и имплантируемых модулей, созданных на основе тканевой инженерии. Способность здоровых и устойчивых к болезням гепатоцитов осуществлять свою функцию у пациетов с декомпенси-рованными хроническими заболеваниями печени может обеспечить стабилизацию состояния. Этой теме посвящены работы по экспериментальной и клинической терапии болезней печени методом трансплантации гепатоцитов [12].
Имеется опыт трансплантации фетальных клеток печени плодов человека при хронической гепатоцеллюлярной недостаточности. Улучшение морфофункционального состояния печени ассоциировалось с изменением соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, выражавшемся в снижении экспрессии провоспалительных и повышением противовоспалительных цитокинов [1].
Амниотические эпителиальные клетки человека из плаценты обладают свойствами, подобными таковым стволовых клеток, и могут дифференцироваться в гепатоцитоподобные клетки. Кроме того, они обладают низкой иммуногенностью и оказывают иммуномодулирующие эффекты, облегчающие аллогенную трансплантацию [42].
Из-за недостаточного количества гепатоцитов рассматривается возможность использования гепато-цитоподобных клеток, генерируемых из стволовых клеток. Полагают, что при ОПН регенерация печени в значительной степени наступает за счет дифференциации печеночных стволовых клеток [40].
Внутривенное введение индуцированных плю-рипотентных стволовых клеток мышам с острой/ фульминантной печеночной недостаточностью, вызванной тиоацетамидом, показало их способность дифференцироваться в гепатоцитоподобные клетки. Наблюдалось уменьшение участков некроза в печени, улучшение ее функций, предотвращение летального исхода, что позволило авторам сделать вывод о возможном использовании этого типа клеток в лечении ОПН [18]. Аналогичный эффект был достигнут при введении индуцированных плюрипотентных стволовых клеток без репрограммирующего фактора (3-генные индуцированные плюрипотентные стволовые клетки) мы-
шам с ОПН, вызванной СС14 [15].
Трансплантация костномозговых клеток снижает продукцию ФНО-а и проницаемость гема-тоэнцефалического барьера и улучшает выживаемость мышей с ОПН, вызванной ацетаминофеном, не влияя при этом на активность сывороточных аминотрансфераз, площадь печеночного некроза, количество воспалительных клеток и уровень ци-токинов в печени. Наблюдаемый эффект, возможно, связан с иммуномодулирующим действием трансплантации на продукцию ФНО-а [13].
В последнее время все большая роль в развитии ОПН отводится иммунологическим факторам, клеточным и гуморальным. На их значение указывает четкая корреляция их изменений с динамикой биохимических показателей. Иммунный гомеостаз и его сдвиги играют роль не только в аутоиммунных заболеваниях печени [6,10]. По мнению ряда исследователей, в патогенезе ОПН центральная роль принадлежит активации иммунной системы, мобилизации клеток-эффекторов и интенсивной продукции цитокинов [34].
Особенное внимание привлекают цитокины, низкомолекулярные регуляторные пептиды, реализующие свою биологическую активность через специфические рецепторы, расположенные на клеточных мембранах, и обеспечивающие в первую очередь развитие защитных реакций и поддержание гомеостаза при внедрении патогенов и нарушении целостности тканей.
Классификация цитокинов основана на их биологических свойствах. К цитокинам относятся ин-терфероны (ИФН), включающие большую группу противовирусных полипептидов; колониестимули-рующие факторы, стимулирующие размножение и дифференцировку клеток; хемокины, обеспечивающие активацию процессов миграции различных типов лейкоцитов и некоторых других клеток; трансформирующие ростовые факторы; группа ФНО; интерлейкины (ИЛ) с исторически сложившимися порядковыми номерами, которые в свою очередь могут быть разделены на провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (ИЛ-1,2,6,8, ФНО-а, ИФН-у), и противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGF-p), и другие группы. Цитокины играют важную роль в регуляции специфического иммунитета. Типы иммунного ответа связаны с одним из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием ТЫ- или ТЬ2-клеток, секретирующих соответственно ИЛ-2 и ИФН-у (преимущественная стимуляция клеточного ответа) и ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 (стимуляция гуморального звена) [11].
Регуляция защитных реакций организма ци-токинами происходит не только в рамках иммунной системы, но и путем организации защитных реакций на уровне целостного организма за счет регуляции практически всех сторон воспаления и иммунного ответа. Эта важнейшая для всей системы цитокинов функция связана с двумя основными направлениями биологического действия
цитокинов - защитой от инфекционных агентов и восстановлением поврежденных тканей. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями [8].
Наше понимание механизмов иммунной регуляции при различных видах патологии существенно продвинулось после открытия ИЛ, продуцируемых моноцитами (ИЛ-1) и лимфоцитами (ИЛ-2). Субпопуляции иммунных и воспалительных клеток взаимодействуют через ИЛ и ИФН-Y [13]. При определении роли Th1/Th2 цитокинов в клиническом исходе ОПН, E.Yumoto и соавт. [50] показали, что у больных с острой фульминантной недостаточностью печени был значительно повышен уровень сывороточных ИЛ-18 и ИФН-у, что указывает на их участие в патогенезе ОПН, а повышение содержания сывороточного ИЛ-10 является благоприятным признаком: наблюдалась обратная корреляция его и концентрации общего билирубина. Аналогичные результаты были получены A.Kuhn и соавт. [29], наблюдавших у больных с ОПН, вызванной миноциклином, повышение уровня сывороточного ИФН-у и количества продуцирующих ФНО-а CD4+-лимфоцитов. На экспериментальной модели было установлено, что фульминант-ное воспаление в печени зависит от образования ИФН-у CD4+-лимфоцитами, число которых превышает CD8+-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров [36] Известно, что будучи ключевым провоспалительным цитокином с широким спектром активности ФНО-а индуцирует некроз гепа-тоцитов in vivo и in vitro [46].
Введение цитокинов является потенциальным терапевтическим средством при ОПН. Установлено, что антагонист рецептора ИЛ-1 модулирует раннюю фазу регенерации печени, уменьшая воспалительный стресс и ускоряя начало пролиферации гепатоцитов [39].
ИЛ-33 является членом семейства ИЛ-1, отмечается позитивная корреляция его с острым гепатитом и хронической печеночной недостаточностью у человека и мышей. Экспрессия ИЛ-33 на гепатоцитах при остром повреждения печени не зависит от ФНО-а. На модели острого гепатита у мышей, вызванного конканавалином А, показано, что основными цитокинами, участвующими в повреждении печени, являются ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а и ИФН-у, а ИЛ-33 играет протективную роль [14,26]. К такому же выводу пришли V. Volarevic и соавт. (2012) [45], установив, что у мышей, дефектных по ST2, введение Кон А вызывало более значительное повышение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИФН-у и ИЛ-17, а также числа клеток, их продуцирующих. К. Streetz и соавт. [41] и M.Nagaki и соавт. [32] показали, что повышение уровня ФНО-а характерно для ОПН, а наиболее высокие показатели ассоциируются с плохим прогнозом.
Введение ИЛ-33 приводило к ослаблению па-
тологических изменений в печени, меньшей инфильтрации печени мононуклеарами, увеличению общего числа CD4+Foxp3+-KreTOK и CD4+-T-лимфоцитов, продуцирующих ИЛ-4. ИЛ-33 угнетал активацию каспазы 3, усиливая экспрессию антиапоптотических Bd-2 в печени. На экспериментальной модели установлено, что, помимо непосредственного влияния на развитие ОПН, ФНО-а повышает проницаемость кишечного барьера, вызывая набухание эпителиальных клеток, нарушение межклеточных сочленений и атрофию ворсинок, причем ФНО-а повышает проницаемость эпителиального барьера и in vivo, и in vitro. Слизистая кишечника является физическим и метаболическим барьером, отделяющим цито-токсические компоненты из просвета кишечника от внутренней среды организма. Нарушения ее проницаемости приводят к дополнительной нагрузке на печень [24,46].
ОПН, индуцированная ишемией или токсическим повреждением печени, характеризуется массивной потерей гепатоцитов, что может приводить к печеночной энцефалопатии. При этом наблюдается повышенная экспрессия ФНО-а в печени, плазме и мозге. Введение этанерсепта, препарата, нейтрализующего ФНО-а, мышам с ОПН и печеночной энцефалопатией, вызванными азоксимета-ном, приводило к ослаблению периферического и церебрального воспаления и замедлению прогрес-сирования печеночной патологии и энцефалопатии, что позволяет рассматривать этанерсепт а качестве препарата для нового подхода к терапии ОПН, подчеркивающего роль ФНО-а в развитии ОПН [16]. На ведущую роль ФНО-а в развитии ОПН указывают также B.Gonzalez-Teran и соавт. [23], использовавшие экспериментальную модель ОПН, вызванной введением липополисахарида.
ИЛ-22, относящийся к семейству ТЛ-10, продуцируется Th22, Th1, ТЬ17-клетками, а также естественными клетками-киллерами. ИЛ-22 играет важную роль в повышении врожденного иммунитета, защиты от повреждения и усилении процессов регенерации. Установлено, что ИЛ-22 обеспечивает выраженную защиту при критическом повреждении печени, вызванном d-галактозамином и липополисахаридом, посредством анти-апоптоз-ных, антиоксидантных и противовоспалительных механизмов [48].
Уровень сывороточного ИЛ-10 у больных гепатитами значительно повышен и повышается по мере прогрессирования печеночной недостаточности. Важную роль в инактивации соответствующих генов может играть стимулятор метилирования [35].
ИЛ-15, являясь мультифункциональным ИЛ, модулирует адаптивный иммунитет и влияет на развитие и функционирование врожденных иммунных клеток. Установлено, что дефицит ИЛ-15 повышает восприимчивость мышей к ОПН, индуцированной ацетаминофеном [27].
Доказана ключевая роль ряда цитокинов в алкогольном повреждении печени. ИЛ-6 и ФНО-
а вовлечены в развитие холестаза и синтез белков острой фазы. Продукция ФНО-а стимулирует выработку других цитокинов, участвующих в привлечении воспалительных клеток в зону повреждения, что и приводит к гибели гепатоцитов. Интенсивное воздействие ФНО-а на гепатоциты повышает проницаемость митохондриальной мембраны [9].
О роли ИЛ в патогенезе ОПН в определенной степени можно судить при воздействии различных соединений на ее течение. Так, введение байкалеина мышам с экспериментальной ОПН, индуцированной СС14, привело к повышению выживаемости животных, значительно увеличив уровень сывороточных ИЛ-6, ФНО-а и белков острой фазы в первые часы после введения, что указывает, что байкалеин может способствовать первоначальным этапам регенерации печени. Затем их концентрация достоверно снижалась, что свидетельствовало об уменьшении воспаления и инициации байкалеином регенерации печени [25]. На модели ОПН, индуцированной липополисахаридом/D-галактозамином, ХЬи и соавт. [31] показали, что улинастатин может использоваться как для профилактики, так и для лечения ОПН: предварительное введение препарата достоверно снижало уровень ФНО-а, ИЛ-6 и апоптотического фермента каспазы-3. Аналогичный результат был получен при использовании мелитина [33]. На этой же модели угнетение экспрессии и секреции провоспалительных цито-кинов ФНО-а и ИФН-у урантидом ингибировало апоптоз гепатоцитов [49].
Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 способствуют регенерации печени у крыс после 90% гепатэктомии. Протективный эффект ассоциируется с увеличением концентрации ИЛ-4 и ИЛ-10 при резком снижении уровня ФНО-а [35]. Исследование влияния Ь-теанина, уникальной аминокислоты чая, на ОПН у мышей, вызванную СС14, показало, что его протективный эффект связан с угнетением воспалительной реакции, опосредованной окислительным стрессом, повышенным уровнем сывороточных ФНО-а и ИЛ-1Р и экспрессией циклооксигеназы-2 и индуци-бельной синтазой оксида азота [28].
На экспериментальной модели ОПН у свиней, вызванной острой ишемией, было установлено, что повышение концентрации ИЛ-6 почти в 100 раз коррелировало с усиленной продукцией свободных радикалов и интенсивным перекисным окислением липидов [44].
Роль цитокинов в развитии ОПН подтверждается и в экспериментах с адсорбцией цитокинов и токсинов углеродными гранулами. Положительная динамика, наблюдаемая при адсорбции, была связана с достоверным снижением уровня ИЛ-6, ФНО-а и холевой кислоты. [43].
Хемокины - низкомолекулярные белки, управляющие миграцией иммунных клеток. И при острой, и при хронической недостаточности в печени индуцируется экспрессия хемоки-
нов, приводящая к инфильтрации воспалительными клетками. Хемокины делятся на 2 большие группы на основании особенностей в последовательности аминокислот: СС и СХС. Уровень хемокина CCL2 в печени и сыворотке повышается у больных с фульминантной недостаточностью печени и у мышей с экспериментальной ОПН [34]. Основными источниками печеночного CCL2 являются поврежденные гепатоциты и активированные клетки Купфера, но и другие клетки также могут секретировать эту молекулу (звездчатые клетки печени и синусоидальные эндотелиальные клетки) [17]. По мере повышения уровня CCL2 в сыворотке крови наблюдается стимуляция ге-мопоэза, моноцитов и усиление дифференциации моноцитов/макрофагов. Макрофаги, рекрутированные CCL2, участвуют как в начальных фазах повреждения печени, так и в стадии репарации. Повышение экспрессии хемокинов CXCL29-11 носит зависимый от ИФН-у характер. Хемокины, образующиеся в печени, функционируют и по паракринному, и аутокринному пути, что расширяет их роль в заболеваниях печени. Лучшее понимание взаимодействия хемокинов и их рецепторов может открыть новые мишени в лечении заболеваний печени [37].
Таким образом, изучение механизма действия интерлейкинов и их роли in vivo в патогенезе острой печеночной недостаточности чрезвычайно актуально и имеет большое значение для диагностики и оптимизации лечения фульминантной недостаточности у больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Азатян К.Д. Трансплантация фетальных клеток
при хирургическом лечении больных циррозом печени и портальной гипертензией. Автореф. дис....канд. мед. наук. М 2004;25.
2. Андрейцева О.И.. Ведение пациентов в Листе ожи-
дания трансплантации печени (потенциальных реципиентов). Consilium medicum 2007;2:66-70.
3. Думанский Ю.В., Кабанова Н.В., Верхулецкий И.Е. и др. Острая печеночная недостаточность. Медицина неотложных состояний 2012; 6 (45):
4. Журавель С.В., Андрейцева О.И., Новрузбеков М.С.,
Чжао А.В. Прогнозирование и трансплантация печени при острой печеночной недостаточности. Consilium medicum 2005;7(1).
5. Журавель С.В., Андрейцева О.И., Чугунов А.О. Осо-
бенности подготовки и обследования пациентов перед трансплантацией. Хирургия 2007;2:24-27.
6. Ивашкин В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени. М 2012;3:4-9.
7. Карпов И.А., Яговдик-Тележная Е.Н. Фульминант-ный гепатит. Мед новости 2003;7:64-66.
8. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб 2008;550.
9. Маевская М.В., Буеверов А.О. Цитокины в патогенезе алкогольного гепатита и возможности терапии. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопрок-тол 2012;2:14-18.
10. Плеханов А.Н., Соболева Н.И. Новые подходы к
исследованию иммунологического дисбаланса при печеночной недостаточности. Мед иммунол 2007;9(6):563-568.
11. Симбирцев А.С. Клиническое применение препаратов цитокинов. Иммунология 2004;4:247-251.
12. Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Крашенниников В.М. Трансплантация гепатоцитов как метод лечения печеночной недостаточности: экспериментальный и клинический опыт. Вестн трансплан-тол и искусств органов 2010;2:53-60.
13. Akdis M., Burgler S., Crameri R. et al. Interleukins, from 1 to 37, and interferon--/: receptors, functions and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol 2011; 127(3):701-721.
14. Arshad M.I., Piquet-Pellorce C.L., L'helgoualc'h A. et al. TRAIL but not FasL and TNFa, regulates IL-33 expression in murine hepatocytes during acute hepatitis. Hepatology 2012;56(6):2353-2362.
15. Chang H.M., Liao Y.W., Chiang C.H. et al. Improvement of carbon tetrachloride-induced acute hepatitis failure by transplantation of induced pluripotent stem cells without reprogramming factor c-Мус. Int J Mol Sri 2012;13(3):3598-3617.
16. Chastre A., Belanger M., BeauchesneE. et al. Inflammatory cascades driven by tumor necrosis factor-alpha play a major role in the progression of acute liver failure and its neurological complications. PLoS One 2012;7(11):e49670.
17. Chen X, Xu C, Zhang F, Ma J. Comparative analysis of expression profiles of chemokines, chemokine receptors, and components of signaling pathways mediated by chemokines in eight cell types during rat liver regeneration. Genome 2010;53(8):608-618.
18. Chiang C.H., Chang C.C., Huang H.C. et al. Investigation of hepatoprotective activity of induced pluripotent stem cells in the mouse model of liver injury. J Biomed Biotechnol 2011; 2011:219060.
19. De Freitas Sousa B.S., Nascimento R.C., de Oliveira S.A. et al. Transplantation of boner marrow cells decrease tumor necrosis factor-a production and blood-brain barrier permeability and improves survival in a mouse model of acetaminophen-induced acute liver disease. Cytotherapy 2012;14(8):1011-1021.
20. Fontana R.J. Acute liver failure including acetaminophen overdose. Med Clin North Amer 2008;92: 761-794.
21. Fontana R.J. Acute liver failure due to drugs. Semin Liver Dis 2008;28:175-187.
22. Gomez Cabeza de Vaca V., Bernal Bellido C., Alamo Martinez J.N. et al. Liver transplantation due to fulminant hepatic failure. Transplant Proc 44(7):2076-2077.
23. Gonzalez-Teran B., Cortes J.R., Manieri E. et al. Eukar-yotic elongation factor 2 controls TNF-a translation in LPS-induced hepatitis. J Clin Invest 2013;123(1): 164-178.
24. Guo-Zhen L., Zhao-Han Wang, Wei Cui ert al. Tumor necrosis factor alpha increases intestinal permeability in mice with fulminant hepatic failure. Wld J Gastroenterol 2012;18(36):5042-5550.
25. Hai-Li Huang, Ya-Jing Wang, Oing-Yu Zhang et al
Hepatoprotective effects of baicalein against CCl4-in-duced acute liver injury in mice Wld J Gastroenterol 2012;18(45):6605-6613.
26. Hai-Xia Wang, Man Liu, Shun-Yan Weng et al. Immune mechanisms of Concanavalin A model of autoimmune mechanisms. Wld J Gastroenterol 2012;18(2):119-125.
27. Hsein-San Hou, Ching-Len Liao, Huey-Kang Sytwu, et al. ,Deficiency of Interleukin-15 Enhances Susceptibility to Acetaminophen-Induced Liver Injury in Mice. PLoS One 2012;7(9):e44880.
28. Jiang W., Gao M., Sun S. et al. Protective effect of L-theanine on carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice. Biochem Biophys Res Commun 2012;422(2):344-350.
29. Kuhn A., Weiler-Normann C, Schramm C. et al. Acute liver failure following minocycline treatment - a case report and review of the literature. Gastroenterol 2012;50(8):771-775.
30. Lee WM. Acute liver failure. Semin Respir Crit Care Med 2012;33(1):36-45
31. Lu J., Chen Y.P., Wan R. et al. Protective effects of uli-nastatin on acute liver failure induced by lipopolysac-charide D-galactosamine. Dig Dis Sci 2012;
32. Nagaki M., Iwai H., Naiki T. Et al. High levels of serum interleukin-10 and tumor necrosis factor-alpha are associated with fatality in fulminant hepatitis. J Infect Dis 2000;182:1103-1108.
33. Park J.H., Kim K.H., Lee W.R. et al. Protective effect of melittin on inflammation and apoptosis in acute liver failure. Apopptosis 2012;17(1):61-69.
34. Possamai L.A.,Antoniades C.G., Anstee Q. et al. Role of monocytes and macrophages in experimental and human acute liver failure. Wld J Gastroenterol 2010;16 (15):1811-1819.
35. Qi Z.X., Ty S.X., Hao H.S. et al. The analysis of IL-10 and its methylation in the patients with acute on chronic liver failure. Zhonghua Shi Yan Je Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi 2011;25(2):99-101.
36. Robinson R., Wang J., Gripps J. et al. End-organ damage in a mouse model of fulminant liver inflammation requires CD4+ T cell proliferation of IFN-y but is independent of Fas. J Immunol 2009;182(5):3278-3284.
37. Saiman Y., Friedman S.L. The role of chemokines in acute liver injury Front Physiol 2012;3:213.
38. Siciliano M., Parlati L., Maldarelli F. et al. Liver transplantation in adults: choosing the appropriate timing. Wld J Gastrointest Pharmacol 2012;3(4):49-61.
39. Sgroi A., Gonelle-Gispert C., Morel P. et al. Interleu-kin-1 receptor antagonist modulates the early phase of liver regeneration after partial hepatectomy in mice. PLoS One 2011;6(9):e25442.
40. Stephen M., Williams R. Fulminant hepatic failure. Hepatology. A century of progress Clin Liver Dis 2000; 4(1):25-45.
41. Streetz K., Leifeld L., Grundmann D. et al. Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure. Gastroenterology 2000;119:446-460.
42. Tee J.Y., Vaghjiani V., Liu Y.H. et al. Immunogeneci-ty and immunomodulatory properties of hepato-cyte-like cells derived from human amniotic epithelial
cells. Curr Stem Cell Res Ther 2012;24.
43. Tripisciano C., Kozynchenko O.P., Linsberger I. et al. Activation-dependent absorption of cytokines and toxins related to liver failure to carbon beads. Biomac-romolecules 2011;12(10):3733-3740.
44. Vlahakos D., Arkadopoulos N., Kostopanagioyou G. et al. Deferoxamine attenuates lipid peroxidation blocks interleukin-6 production, ameliorates sepsis inflammatory response syndrome, and confers renoprotec-tion after acute hepatic ischemia in pigs. Artif Organs 2012;36(4):400-408.
45. Volarevic V., Mitrovic M., Milovanevic M et al. Protective role of IL33/ST2 axis in Con A-induced hepatitis. J Hepatol 2012;56(1):26-33.
46. Wang K.H., Redmond H.P., Watson R.W. et al. Role of lipopolysaccharide and tumor necrosis factor-alpha in induction of hepatocyte necrosis. Amer J Physiol
1995;269:G297-G304.
47. Wlodzimirow K.A., Eslami S., Chamuleau R. et al. Pry-diction of poor outcome in patients with acute liver failure - systematic review of prediction models. PLoS One 2012;7(12):e50952.
48. Xing W.W., Zou M., Liu S. et al. Hepatoprotective effects of IL-22 on fulminant hepatic failure induced by d-ga-lactozamine and lipopolysaccharide in mice. Cytokine 2011;56(2):174-179.
49. Yu F.P., Zhao L., Liu L.M. et al. Effects of urantide, a urotensin receptor inhibitor, on acute hepatocyte apoptosis in mice. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2011; 91 (47):3358-3362.
50. Yumoto E., Higashi T., Nouso K. et L. Serum gamma-in-terferon-inducing factor (IL-18) and IL-10 levels with acute hepatitis and fulminant hepatic failure. J Gastroenterol Hepatol 2002;17(3):285-294.
УТКИР ЖИГАР ЕТИШМОВЧИЛИГИНИНГ ПАТОГЕНЕЗИДА ЦИТОКИНЛАРНИНГ РОЛИ
А.М.Хаджибаев, М.Д.Уразметова, А.АМадаминов, А.Мирзакулов, Р.К.Ахмедова Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази
Уткир жигар етишмовчилиги (УЖЕ)да иммун регуляция механизмлари ва кичикмолекуляр регулятор пеп-тидлар (цитокинлар)нинг роли ёритилган. Специфик иммунитетни бош°аришда цитокинлар мухим ахамиятга эга булиб, бу факт УЖЕда терапевтик восита сифатида °улланилиши мумкин. Иммун жавобнинг тури мувофи° равишда ИЛ-2 ва ИФН-у (купро° хужайра жавобининг стимуляциясида) ёки ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 (купро° гуморал иммунитетнинг стимуляциясида) моддаларини секрецияловчи Th1- ёки ^2-хужайралар фаоллашуви билан богли°дир. УЖЕ ривожланишида цитокинларнинг роли тажрибада углерод гранулалари билан цитокин-ларни ва токсинларни адсорбция °илиш билан хам тасди°ланган. Адсорбцияда кузатиладиган ижобий динамика ИЛ-6, ФНО-а ва холик кислоталарнинг ми°дори камайиши богли°. Жигарнинг алкоголли шикастланиш-ларида бир °атор цитокинларнинг хал °илувчи роли исботланган. ИЛ-6 ва ФНО-а холестаз хамда уткир фаза о°силларининг синтезига жалб °илинганлиги курсатилган.
Контакт: Уразметова Маиса Дмитриевна.
100117, Ташкент, Фархадская, 2.
Тел.: +99871-1504384, Факс: +99871-1504605,
E-mail: [email protected]
