CC BY
15
respect to the non-infected children, however, these changes were not statistically significant because of the large fluctuations in individual patients (p <0,25). Conclusions. The children with affected respiratory system against the background of toxocariasis show reliably high "inflammatory" indicators, namely leukocytosis and accelerated ESR of peripheral blood and a trend towards the increasing of proinflammatory IL 6. At the same time, there patients have no significant laboratory changes of "allergic nature" as eosinophilia and accumulation ofIL-5.
УДК 616.12.008.1+616-002.2 Федоров С.В.
РОЛЬ ЦИТОК1Н1В У ФОРМУВАНН1 CEP^BOÏ НЕДОСТАТНОСТ1
ДВНЗ «1вано-Франшський нацюнальний медичний уыверситет»
Серцева недостатнють (СН) е кнцевою стад'ею б'тьшост'! захворювань серця та е головною причиною захворюваностi i смертностi. Поширення СН складае в'д 1-2% до 10% у старших вкових групах. В останн роки активно вивчаеться роль запалення в становленн та прогресуванн СН, зо-крема цитокiнiв. Мета досл'дження: вивчити вмст прозапальних та протизапальних циток1'н!в у кровi хворих iз СН та досл'дити вплив Ух на фактори прогресування синдрому. Матерiали та ме-тоди досл'дження. Обстежено 357 хворих iз синдромом СН II-IV ФК (NYHA) iшемiчного Генезу. Р'вн прозапальних (1Л-1 ß, 1Л-6) та протизапальних (1Л-10) циток1'н!в у кровi визначали методом iмуно-ферментного анал'зу. Результати: Синдром СН характеризуеться п/'двищенням вмсту в сирова-тц кровi прозапальних циток1'н!в (1Л-1 ß, Л-6), який зростае по мiрi збльшення ФК. Рiвнi 1Л-10 у хворих iз ФК 11-111 не вiдрiзнялись в'д контрольних значень, проте зменшувались у термiнальнiй стада СН. Встановлений середньо'У сили прямий кореля^йний зв'язок мiж рiвнем Л-6 та КСО, КДО; та зворотнш - iз показником фракцн викиду л'вого шлуночка (ФВ). Спостерiгали також зворотнш середньоУ сили зв'язок мiж ФВ та рiвнями 1Л-1. Висновок. У хворих iз синдромом серцево'У недостатно-стi в'дм'чаеться цитокновий дисбаланс у бiк зростання р'тн'т прозапальних циток1'н!в (1Л-1 ß, 1Л-6) та зниження протизапального 1Л-10.
Ключов1 слова: серцева недостатнють, запалення, цитоши
Стаття е фрагментом науково-дослiдноïроботи кафедри терапп i амейноТ медицини пюлядипломноГ освiти ДВНЗ "1вано-Франювський на^ональний медичний унiверситет" "Гемодинамiчнi, нейрогуморальнi, iмуннi та структурнi фактори розвит-ку серцево-судинного континууму" (0113U006148)
Вступ
Серцево-судинш захворювання (ССЗ) е най-бтьш важливою проблемою сучасноТ системи охорони здоров'я, складаючи третину смертей в усьому свт [1]. Експерти ВООЗ прогнозують до 2025 року економiчнi втрати вщ сСз на рiвнi 3,7 трильйошв доларiв США. У той же час зменшен-ня кардюваскулярноТ смертност на 10% дасть змогу краТнам низького та середнього економiч-ного розвитку зекономити 377 мiльярдiв доларiв США [2, 3].
Серцева недостатнють (СН) е кшцевою ста-дiею бтьшосп захворювань серця та е головною причиною захворюваност i смертность Вщповн дно до даних, представлених бвропейським Кардюлопчним Товариством (European Society of Cardiology), на континент налiчуеться близько 15 мтьйошв па^ен^в iз зазначеним синдромом [4]. Даш дослщниш iз США свщчать про понад 6 мтьйошв хворих iз СН у згаданш краТнi [5]. Поширення синдрому в свт складае 1-2% серед популяцп, проте рiзко зростае з вком: у оаб 75 рош i старших сягае 10-20% [4]. Загалом, 26 мн льйошв дорослого населення планети живе з СН, що дозволяе багатьом експертам розгляда-ти ТТ як глобальну пандемш [6]. Для порiвняння: у свт налiчуеться 32 мтьйони хворих на злоякн сш новотвори, 34 мтьйошв - iз В1Л/СН1Д [6]. Епщемюлопчш дослщження виявили головш
чинники ризику виникнення СН, серед яких видн ляють: вк, iшемiчну хворобу серця (1ХС), артерн альну ппертензш (АГ), кардюмюпати, цукровий дiабет, ожиршня, клапанну хворобу серця, ари-тмп. АГ та |ХС - основш фактори розвитку синдрому: вони володшть адитивною та синерпчною дieю на патогенез синдрому, i часто поеднують-ся [7].
Останне десятирiччя ознаменувалось появою дослщжень щодо ролi iмунноï активацп та системного запалення при прогресуванш СН. Вщ-повщно до ^eï концепций неспецифiчна актива-цiя моноци^в/макрофапв, яка реалiзуeться при важких порушеннях мiкроциркуляцiï, е шдукто-ром синтезу прозапальних цитоюшв, що визна-чають еволюцiю дисфункцiï лiвого шлуночка [8, 9]. Слщ вiдмiтити, що актива^я цитокiновоï ме-режi при СН е маркером прогресування синдрому. Дослщження ролi цитоюшв е перспективним напрямком сучасно!' кардiологiï та потребуе про-ведення ряду масштабних кл^чних дослiджень для бiльш детального вивчення патогенезу та розробки терапевтичних стратегш впливу на ци-токiновий дисбаланс.
Мета дослщження
Вивчити вмiст прозапальних та протизапаль-ний цитокiнiв у кровi хворих iз СН та дослщити вплив 1х на фактори прогресування синдрому.
Актуальш проблеми сучасноТ медицини
Матерiали та методи дослщження
Обстежено 357 хворих i3 синдромом СН 11-IV ФК (NYHA) iшемiчного ^енезу. Дiагноз верифку-вали з використанням лабораторно-iнструментальних методiв вiдповiдно до рекоме-ндацiй бвропейського кардiологiчного товарист-ва (2012, 2013). Контрольну групу склали 30 практично здорових оаб. Проведення дослн дження фунтувалось на засадах етичних прин-ципiв щодо наукових дослщжень i3 включенням людей (Хельсинська деклара^я) та положень рекомендацш належноТ ктычноТ практики (GCP - good clinical practice). Дизайн дослщження був затверджений комiсieю з питань етики ДвНз «1вано-Франшський нацюнальний медичний ушверситет». Усi учасники пiдписували шфор-мовану згоду. Вивчали анамнез. 1з шструмента-льних методiв проводили трансторакальну ехо-кардiографiю (апарат Toshiba Nemio XG, Япо-нiя). Рiвнi цитоюыв у сироватцi кровi визначали методом iмуноферментного аналiзу на aнaлiзa-торi "Stat Fax 303 Plus" (США) за допомогою на-борiв реаген^в "ProCon IL-1p", "ProCon IL-6" (ООО "Протеиновый контур", Роая), "Biotrak IL-10 human ELISA system" (Amersham Pharmacia Biotech, Великобританiя) вiдповiдно до шструк-цiй виробника. Статистичний аналiз результатiв дослiдження проводили iз використанням елект-ронних таблиць Microsoft Exel 2010 i пакетiв ста-тистичноТ програми Statistica v 8.0 ("Stat Soft", США). Визначали середню арифметичну величину (М), середне квадратичне вщхилення (б), середню помилку середньоТ арифметичноТ (m),
число варiант (n), t - критерiй Стьюдента для залежних i незалежних варiант (при нормальному розподтО, U - критерш Мана-Уiтнi (при вщ-мшностях у розподiлi вiд нормального), коефщн ент вiрогiдностi (p), кореляцiйний аналiз за Пр-соном (при нормальному розподтО та за Сшр-маном (у випадку вщмшностей у розпод^ вiд нормального); вiдмiннiсть вважали вiрогiдною при р<0,05.
Результати та 1х обговорення
Середнiй вiк обстежених па^етчв iз СН склав (67,98±12,06) рош. Серед когорти хворих 278 оаб (77,82 %) були чоловiчоТ статк II клас СН (NYHA) був верифкований у 63 пацiентiв (17,65 %); III - у 238 (66,67 %); IV - у 56 (15,68 %). У анамнезi 267 (74,78 %) хворих виявили ш-фаркт мiокарда, причому, у 27 оаб (7,56 %) вщ-мiчaли повторнi випадки iнфаркту мюкарда. Кaрдiосклероз вогнищевий був дiaгностовaний у решти 90 (25,22%) обстежених хворих.
Синдром СН характеризуеться пщвищенням вмюту в сировaтцi кровi прозапальних цитоюшв. Так, рiвень iнтерлейкiну 1р (Ш-1Р) у обстежених пaцiентiв склав (49,29±3,78) пг/мл проти (25,31 ±3,71) пг/мл у контрольна групi (p<0,001); штерлейкшу 6 (IЛ-6) - вiдповiдно (15,47±0,52) пг/мл проти (7,19±0,67) пг/мл (p<0,001). Причому, чiтко вiдмiчaеться зростання Тхых концент-рaцiй по мiрi збiльшення функцiонaльного класу СН (табл. 1).
Таблиця 1
РШ досл/'джуваних цитошшв у сироватц кров'1 обстежених осб (M±m)
Показник Хвс^ з СН, n=357 Контроль, n=30
ФК II, n=63 ФК III, n=278 ФК IV, n=56
Ш-1р, пг/мл 39,27±3,14 p1<0,01 51,32±2,15 p1<0,001 p2<0,05 57,21±4,34 p1<0,001 p2<0,001 p3>0,05 25,31±3,71
IЛ-6, пг/мл 12,71±0,65 p1<0,01 16,41±0,47 p1<0,001 p2<0,05 17,34±0,64 p1<0,001 p2<0,01 p3>0,05 7,19±0,67
Ш-10, пг/мл 4,11±0,45 p1>0,05 3,94±0,51 p1>0,05 p2>0,05 1,26±0,27 p1<0,01 p2<0,01 p3<0,05 3,46±0,57
npuMimKa: рiзниця мiж показниками: p1 - у порiвняннi з контролем; p2 - у порiвняннi з ФК II; p3 - у порiвняннi з ФК Ill
Рiвень у сироватц кровi па^етчв iз СН про-тизапального штерлейкшу-10 (Ш-10) був дещо нижчим вщ контрольних значень: (3,12±0,42) пг/мл проти (3,46±0,57) пг/мл (p>0,05). Якщо в хворих iз СН ФК II-III мала мюце тенденцiя до зростання його концентраций то при ФК IV (NYHA) його значення були вiрогiдно меншими: (1,26±0,27) пг/мл.
В рядi дослiджень було показано, що Ш-1р приймае участь у прогресувaннi фiброзу мюкар-да та погiршеннi переб^у СН, дестaбiлiзaцiТ ате-
росклеротичноТ бляшки та посиленн судинного запалення [10, 11]. При СН - попршуе скоротли-ву здaтнiсть мiокaрдa, обумовлюе прогресуван-ня його ремоделювання, ппертрофш та апоптоз кaрдiомiоцитiв [12].
Проспективн дослiдження свiдчaть, що висо-кий рiвень IЛ-6 у плaзмi кровi мае мiсце при IM та е свщченням несприятливого прогнозу при СН [13]. Так, у дослщженш Framingham study серед когорти оаб старшого вку без шшчних ознак СН вiдмiченi пiдвищенi рiвнi IЛ-6 у кровi та
спонтанна продук^я ФНП-а моноклеарами. При цьому, пюля врахування традицiйних факторiв ризику, ймовiрнiсть розвитку зазначеного синд- з. рому зростала в 1,6 та 1,7 разiв вiдповiдно, i у 2,8 разiв при високш концентрацп С-реактивного 4 протеТну. Поеднання високого вмiсту усiх згада-них чинниш обумовлювало чотирикратне зрос-тання ризику СН [14]. .
1снують суперечливi данi стосовно змiн рiвнiв 1Л-10 при СН. Результати одних свщчать про 6. зниження згаданого показника по мiрi прогресу-вання синдрому [15, 16]. Iншi вказують на збть-шення концентрацiй 1Л-10 при зростаннi ФК син- 7. дрому, бiльш того, - високий рiвень 1Л-10 в кровi поряд iз високою концентрацiею ФНП-а, - неза- s. лежний предиктор високоТ смертностi [17, 18]. 9
Важливим показником виживання при запа- . льних процесах е показник спiввiдношення 1Л-6/1Л-10 [19]. За умови СН по мiрi прогресування синдрому спостер^али значне зростання даного показника: 3,12±0,22 (при ФК II); 4,18±0,18 (при ФК III); 13,76±0,27 (при ФК IV). У груп контролю показник склав 2,11 ±0,31.
Проведений кореляцшний аналiз показав зв'язок мiж рiвнями цитокiнiв та параметрами ЕхоКГ. Так, вiдмiчений середньоТ сили прямий зв'язок мiж рiвнем Ш-6 та КСО (r=0,61, p=0,02); КДО (r=0,63, p=0,015); та зворотнiй - iз показником фракцiТ викиду лiвого шлуночка (ФВ) (r=-0,54, p=0,048). Спостерiгали також зворотнiй середньоТ сили зв'язок мiж ФВ та рiвнями IЛ-1 ß (r=-0,47, p=0,018).
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Висновок
У хворих iз синдромом серцевоТ недостатно-ст вiдмiчaеться цитокiновий дисбаланс у бк зростання рiвнiв прозапальних цитокiнiв (Ш-1 р, IЛ-6) та зниження протизапального Ш-10.
Перспективою наступних дослщжень е ви-вчення впливу лтв на цитокшовий статус па^е-нтiв iз СН.
Лiтература
Deaton C. The Global Burden of Cardiovascular Disease / C. Deaton, E. Froelicheer, L. Wu [et al.] // Journal of Cardiovascular Nursing. - 2011. -Vol. 26. - P. S5-S14.
Laslett L.J. The Worldwide Environment of Cardiovascular Disease: Prevalence, Diagnosis, Therapy, and Policy Issues : A Report From the
16.
17.
18.
19.
American College of Cardiology / L.J. Laslett, P. Alagona Jr, B.A. Clark III [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2012. - Vol. 60, Issue 25. - P. S1-S49.
Gaziano T.A. Reducing the growing burden of cardiovascular disease in the developing world / T.A. Gaziano // Health Aff (Project Hope). - 2007. -Vol. 26. - P. 13-24.
McMurrey J. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 / J. McMurrey, S. Adamopoulus, S. Anker [et al.] // European Heart Journal. - 2012. - Vol. 33. - P. 1787-1847. Go A.S. Heart diseases and stroke statistics - 2013 update: a report from the American Heart Association / A.S. Go, D. Mozaffarian, V.L. Reger [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol. 127. - P. e6-e245.
Ambrosy A.P. The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure: lessons learned from HHF registries / A.P. Ambrosy, G.C. Fonarov, J. Butler [et al.] //Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - P.1123-1133.
Velagaleti R.S. Heart failure in the twenty-first century: is it a coronary artery disease or hypertension problem? / R.S. Velagaleti, R.S. Vasan // cardiol. Clin. - 2007. - Vol. 25. - P. 487-495.
Force T.L. Heart failure: molecules, mechanisms and therapeutic targets / T.L. Force // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. e347-e356. Helwig B.G. Increased interleukin-6 receptor expression in the paraventricular nucleus of rats with heart failure / B.G. Helwig, T.I. Musch // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. - 2007. - Vol. 292. - P. R1165-R1173.
Krenning G. The origin of fibroblasts and mechanism of cardiac fibrosis / G. Krenning, E. Zeisberg, R. Kalluri // J. Cell Phisiol. - 2010. - Vol. 225. -P. 631-637.
Bujak M. The role of Interleukin-1 in the pathogenesis of heart disease / M. Bujak, N. Frangogiannis // Arch. Immunol. Therap. Exp. - 2009. - Vol. 57. - P. 165-176.
Kleemann R. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice / R. Kleemann, S. Zadelaar, T. Kooistra [et al.] // Cardiovasc. Res. -2008. - Vol. 79. - Р. 360-376.
Hedayat M. Proinflammatory cytokines in heart failure: double-edged swords / M. Hedayat, M. Mahmoudi, N. Rose [et al.] // Heart Failure Rev. - 2010. - Vol. 15. - P. 543-562.
Vasan R.S. Inflammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction: The Framingham Heart Study / R.S. Vasan, L.M. Sullivan, R. Roubenoff [et al.] // Circulation. - 2003. -Vol.107. - Р. 1486-1491.
Parisiss J. Plasma B-type natriuretic peptide and anti-inflammatory cytokine interleukin-10 levels predict adverse clinical outcome in chronic heart failure patients with depressive symptoms: a 1-year follow-up study / J. Parisiss, D. Farmakis, M. Nikolaou [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2009. -Vol. 11. - P. 967-972.
Stumpf C. Decrease of serum levels of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 in patients with advanced chronic heart failure / C. Stumpf, C. Lehner, A. Yilmaz [et al.] // Clinical Science. - 2004. - Vol. 105. - P. 45-50.
O. Amir Circulating interleukin-10: association with higher mortality in systolic heart failure patients with elevated tumor necrosis factor-alpha / O. Amir, O. Rogowski, M. David [et al.] // Isr. J. Med. Assoc. - 2010. -Vol. 12. - P. 158-162.
Серик С.А. Интерлейкин-10 и про-/противоспалительный дисбаланс при сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа / С.А. Серик, Т.А. Ченчик, Э.Н. Сердобинская-канивец [и др.] // УкраТнський терапевтичний журнал. - 2012. - № 3-4. - С. 58-63. Taniguchi T. Change in the ratio of interleukin-6 to interleukin-10 predicts a poor outcome in patients with systemic inflammatory response syndrome / T. Taniguchi, Y. Koido, J. Aiboshi [et al.] // Crit. Care Med. -1999. - Vol. 27. - P. 1262-1264.
Реферат
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ФОРМИРОВАНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Федоров С.В.
Ключевые слова: сердечная недостаточность, воспаление, цитокины
Сердечная недостаточность (СН) представляет конечную стадию большинства заболеваний сердца и есть главной причиной заболеваемости и смертности. Распространенность СН составляет от 12% до 10% в старших возрастшх группах. В последнее время активно изучается роль воспаления в формировании и прогрессировании СН, особенно цитокинов. Цель исследования: изучить уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови больных из СН и исследовать их влияние на факторы прогрессирования синдрома. Материал и методы исследования. Исследованы 357 больных из синдромом СН М-М ФК (NYHA) ишемического генеза. Уровни провоспалительных (ИЛ-1 р, ИЛ-6) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов в крови определяли методом иммунофер-
1.
2
Актуальш проблеми сучасно'1 медицини
ментного анализа. Результаты: Синдром СН характеризуется повышением уровней в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 р, ИЛ-6), которые увеличиваются по мере увеличения ФК. Уровни ИЛ-10 у больных из ФК 11-111 не отличались от контрольных параметров, но уменьшались при терминальной стадии СН. Установлены средней силы прямые корреляционные связи между уровнем ИЛ-6 и КСО, КДО; и обратная - из показателем фракции изгнания левого желудочка (ФИ). Отмечали также обратную связь средней силы между ФИ и уровнями ИЛ-1.Вывод. У больных с синдромом сердечной недостаточности отмечается цитокиновый дисбаланс в сторону повышения уровня провоспа-лительных (ИЛ-1 р, ИЛ-6) и уменьшения уровня противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов.
Summary
THE ROLE OF CYTOKINES IN HEART FAILURE OCCURRENCE Fedorov S.V.
Key words: heart failure, inflammation, heart failure, cytokines
Heart failure (HF) is the final stage of most heart disease and is a major cause of morbidity and mortality. HF prevalence ranges from 1-2% to 10% in the older age groups. In recent years much attention has been paid to studying the role of inflammation in the progression of heart failure, including cytokines. Objective: to determine and assess the contents of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in the blood of patients with HF as well as to investigate their influence on the factors predisposing progression of the syndrome. Materials and methods. The study involved 357 patients with HF II-IV FC (NYHA) of ischemic genesis. Levels of proinflammatory (IL-1 p, IL-6) and anti-inflammatory (IL-10) cytokines in the blood were determined by ELISA. Results. The HF syndrome is characterized by increased serum content of proinflammatory cytokines (IL-1 p, IL-6), which rises with FC growing currently. Levels of IL-10 in patients with FC II and III did not differ from control values, but decreased in end-stage heart failure. There was established average power direct correlation between the level of IL-6 and CSR, MLC; and the reverse correlation with the of left ventricular ejection fraction parameter. There was also the inverse average force correlation between EF and the levels of IL-1. Conclusion. The patients with heart failure are observed to demonstrate cytokine imbalance toward increasing levels of proinflammatory cytokines (IL-1 p, IL-6) and reduction of anti-inflammatory IL-10.
