CC BY
8
© Коллектив авторов, 2024
Шиловский И.П.1, Тимотиевич Е.Д.1, Каганова М.М.1, Пасихов Г.Б.1, Таганович А.Д.2, Кадушкин А.Г.2, Гудима Г.О.1' 3, Хаитов М.Р.1' 4
Роль триады цитокинов, продуцируемых респираторным эпителием, в патогенезе аллергического ринита
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, 115522, г. Москва, Российская Федерация
2 Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Республики Беларусь, 220083, г. Минск, Республика Беларусь
3 Академия постдипломного образования Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий» Федерального медико-биологического агентства, 125371, г. Москва, Российская Федерация
4 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Аллергический ринит (АР) - воспалительное заболевание слизистой оболочки носовой полости, от которого страдает до 30 % населения в Европе и до 20 % в Российской Федерации. Несмотря на то, что АР не является тяжелой патологией, он наносит значительный экономический ущерб: в Евросоюзе прямые затраты на борьбу с АР составляют 1-1,5 млрд евро в год. У 40 % пациентов с АР впоследствии развивается более тяжелая инвалидизирующая патология - бронхиальная астма (смертность от нее составляет до 300 тыс. человек в год). Подходы к терапии АР включают фармакотерапию глюкокортикостероидами, блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов и антагонистами лейкотриенов, а также аллерген-специфическую иммунотерапию. Тем не менее рост заболеваемости продолжается, а поиск новых способов профилактики и контроля данного заболевания остается актуальной задачей.
Согласно традиционному представлению, в патогенезе АР главную роль играют клетки иммунной системы: ТЬ2-лимфоциты, В-клетки и эозинофилы, которые выделяют провоспалительные цитокины (главным образом ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) и другие факторы воспаления, формирующие основные проявления патологии. Однако с внедрением моле-кулярно-биологических методов исследования было накоплено множество доказательств участия эпителиальных клеток респираторного тракта и выделяемых ими провоспали-тельных цитокинов ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP (thymic stromal lymphopoietin) в патогенезе АР. В рамках данного обзора мы проводим обобщение и анализ роли триады вышеуказанных цитокинов в патогенезе АР.
Ключевые слова: аллергический ринит; эпителиальные цитокины; ИЛ-25; ИЛ-33; TSLP
Статья получена 29.11.2023. Принята в печать 27.01.2024.
Для цитирования: Шиловский И.П., Тимотиевич Е.Д., Каганова М.М., Пасихов Г.Б., Таганович А.Д., Кадушкин А.Г., Гудима Г.О., Хаитов М.Р. Роль триады цитокинов, продуцируемых респираторным эпителием, в патогенезе аллергического ринита. Иммунология. 2024; 45 (2): 245-255. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-245-255
Финансирование. Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда № 23-4510031 (https://rscf.ru/project/23-45-10031).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Все авторы внесли равный вклад в исследование, ознакомились с финальной версией рукописи и согласны с ее содержанием.
Для корреспонденции
Каганова Мария Михайловна -младший научный сотрудник лаборатории противовирусного иммунитета ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: mariya.kaganova.99@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2596-5779
Shilovskiy I.P.1, Timotievich E.D.1, Kaganova M.M.1, Pasikhov G.B.1, Tahanovich A.D.2, Kadushkin A.G.2, Gudima G.O.13, Khaitov M.R.1 4
The role of the triad of respiratory epithelial cell-derived cytokines in the pathogenesis of allergic rhinitis
1 National Research Center - Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, 115522, Moscow, Russian Federation
2 Belarusian State Medical University, Ministry of Health of the Republic of Belarus, Minsk, Republic of Belarus
3 Academy of Postdiplomal Education of Federal Research and Clinical Center of Specialized Types of Health Care and Medical Technology of the Federal Medical-Biological Agency, 125371, Moscow, Russian Federation
4 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
Abstract
Allergic rhinitis (AR) is an inflammatory disease of the nasal mucosa, which affects up to 30 % in Europe and 20 % in Russian Federation. Despite the fact that AR is not a severe pathology it causes significant economic issue (1-1.5 billion euros is annual direct costs of AR treatment in European Union). Moreover, 40 % of patients with AR subsequently develop more severe disabling pathology - bronchial asthma (annual mortality reaches up to 300,000 people worldwide). Approaches to AR therapy include pharmacotherapy with corticosteroids, hist-amine H1 receptor blockers and leukotriene antagonists, and allergen-specific immunotherapy. However, current treatments are insufficient, as evidenced by the continuing rise in morbidity. The search for new ways to prevent and control of this disease is an urgent task.
According to the current knowledge, the main role in AR pathogenesis play immune cells: Th2-lymphocytes, B-cells and eosinophils, which secrete proinflammatory cytokines (mainly IL-4, IL-5 and IL-13) and other inflammatory factors that induce manifestations of the pathology. However, with the development of new molecular methods a lot of evidence has been accumulated for the participation of epithelial cells of the respiratory tract and proinflammatory cytokines derived from them (IL-25, IL-33 and TSLP) in the pathogenesis of AR. In the current review, we summarize the data on the role of the triad of epithelial cell-derived cytokines in the pathogenesis of AR.
Keywords: allergic rhinitis; epithelial cytokines; IL-25; IL-33; TSLP
Received 29.11.2023. Accepted 27.01.2024.
For citation: Shilovskiy I.P., Timotievich E.D., Kaganova M.M., Pasikhov G.B., Tahanovich A.D., Kadushkin A.G., Gudima G.O., Khaitov M.R. The role of the triad of respiratory epithelial cell-derived cytokines in the pathogenesis of allergic rhinitis. Immunologiya. 2024; 45 (2): 245-55. DOI:https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-245-255 (in Russian)
Funding. The study was supported by Russian Science Foundation grant No. 23-45-10031 (https://rscf.ru/pro-ject/23-45-10031).
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. All authors have contributed equally to the study, read the final version of the article and agreed with its contents.
For correspondence
Mariya M. Kaganova -Junior Researcher of the Antiviral Immunity Laboratory, NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: mariya.kaganova.99@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2596-5779
Введение
Аллергический ринит (АР) - воспалительное заболевание верхних дыхательных путей. Около 30 % населения в Европе и до 17 % в мире страдают аллергическими заболеваниями, такими как атопическая бронхиальная астма (БА), АР и атопический дерматит. К 2050 г. прогнозируется рост заболеваемости в странах Евросоюза до 50 % [1]. В Российской Федерации в зависимости от региона заболеваемость находится на уровне 18-30 % [2]. Самой распространенной аллерго-патологией является АР. Он сопровождается ринореей, чиханием, зудом, заложенностью носа, изменением голоса, снижением обоняния и т.д. [1]. Несмотря на то, что АР не является тяжелой патологией, он наносит значительный экономический ущерб: в Евросоюзе прямые затраты на борьбу с АР составляют 1-1,5 млрд евро в год. Другая опасность этого заболевания состоит в том, что
в 40 % случаев у пациентов с АР впоследствии развивается более тяжелая инвалидизирующая патология - БА.
Подходы к терапии АР включают фармакотерапию глюкокортикостероидами, блокаторами Н1-гистами-новых рецепторов и антагонистами лейкотриенов, а также аллерген-специфическую иммунотерапию. Однако существующих способов лечения недостаточно - об этом свидетельствует продолжающийся рост заболеваемости [1]. В то же время найти новые способы лечения этого заболевания невозможно без детального изучения его патогенеза.
Классические представления о патогенезе аллергического ринита. Роль ^2-клеток и ^2-цитокинов
С развитием молекулярной иммунологии и появлением технологии нокаута генов произошел существенный прогресс в понимании механизмов развития
аллергии, в том числе АР. Согласно современным представлениям, патогенез АР можно разделить на 2 этапа: этап сенсибилизации (первичный контакт с аллергеном) и эффекторный этап (вторичный контакт с аллергеном).
На стадии первичного контакта с аллергеном, который попадает в организм через повреждения в эпителии, происходит его презентация с помощью молекул МНС класса II на антиген-презентирующих клетках (АПК). После контакта с аллергеном зрелые АПК мигрируют в региональные лимфоузлы и активируют наивные !Ъ0-клетки. Активированные ТЮ-клетки под влиянием определенного цитокинового окружения дифференцируются в ТЬ2-клетки, которые продуцируют ТЬ2-цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13) [3, 4].
Именно данные цитокины обеспечивают формирование основных признаков АР. Параллельно в регионарных лимфоузлах происходит контакт аллергена с В-клетками с участием В-клеточных рецепторов, что способствует их дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Под действием ТЬ2-цитокинов В-клетки переключаются с синтеза ^М-антител на синтез ^Е-антител, которые и опосредуют последующие аллергические реакции [5].
На втором (эффекторном) этапе ^Е при участии рецепторов БсеМ и РсеЯП взаимодействуют с базофи-лами и тучными клетками, которые локализуются в слизистой оболочке носа. При повторном контакте с аллергеном происходит его взаимодействие с ^Е-антителами, которые находятся на поверхности тучных клеток, что способствует их дегрануляции и высвобождению про-воспалительных медиаторов во внеклеточное пространство. В участке активации (слизистая оболочка носа) эти медиаторы вызывают расширение сосудов, отек слизистой и повреждение тканей. Одновременно ТЬ2-клетки проникают из кровеносных сосудов в участок воспаления (слизистая оболочка носа), где активируются аллергеном и продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13. Цитокины ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-13 способствуют гиперпродукции слизи эпителием. ИЛ-5 рекрутирует эозинофилы, которые также высвобождают медиаторы воспаления, приводящие к повреждению окружающих тканей [5]. В итоге все эти события приводят к формированию клинических проявлений АР.
Как уже было упомянуто выше, в патогенез АР вовлечены ТЬ2-лимфоциты. Каким образом происходит дифференцировка наивных ТЮ-клеток в ТЬ2-клетки, окончательно не известно. Согласно одному из предположений, ключевую роль в этом процессе могут играть врожденные лимфоидные клетки 2-го типа - 1ЬС2 [6].
Активированные 1ЬС2 продуцируют цитокины ИЛ-5 и ИЛ-13, последний может способствовать развитию иммунного ответа по ТЬ2-типу [7]. 1ЬС2 все чаще признаются в качестве ключевого «контроллера» ТЬ2-зависимого воспаления. Хорошо известно, что их содержание повышается при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, включая АР, хронический риносинусит с назальными полипами и астму.
1ЬС2-опосредованная продукция цитокинов (главным образом ИЛ-5 и ИЛ-13) инициирует и усиливает воспаление дыхательных путей за счет активации эозинофилов, В-клеток, тучных клеток, макрофагов, фибробластов и эпителиальных клеток при этих заболеваниях. Для активации и продукции этих цитокинов 1ЬС2 требуются как минимум три основных сигнала. Цитокины семейства ИЛ-1 (ИЛ-10, ИЛ-18, ИЛ-33), ИЛ-25 и суперсемейства ФНО (ФНО, ТЫ А, 01ТЯ-Ь, ЯАКК-Ь) активируют пути, опосредованные факторами №-кБ и АР-1, которые могут обеспечивать продукцию ИЛ-5 и ИЛ-13. Известны пути ингибирования активности 1ЬС2. Например, интерфероны типов I и II, а также ИЛ-27 ингибируют функции ILC2 за счет активации 8ТАТ1. Глюкокортикоиды, ИЛ-10 и ТФРр также могут ингибировать способность ШС2 вырабатывать цитокины ИЛ-5 и ИЛ-13. Знания о молекулярных механизмах регуляции активности ШС2 могут лечь в основу создания новых лекарственных средств [6].
Новые данные о патогенезе аллергического ринита. Роль триады цитокинов ИЛ-25, ИЛ-33 и Т8ЬР
Традиционно считалось, что патогенез АР обусловлен активностью клеток иммунной системы, таких как ТЬ2-лимфоциты, ШС2, В-клетки и эозинофилы, которые продуцируют провоспалительные цитокины (главным образом ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) и другие факторы воспаления, формирующие основные проявления патологии. Однако появляются новые доказательства участия неиммунных клеток (в первую очередь эпителиальных клеток респираторного тракта) в индукции этого заболевания. К настоящему времени показано, что активированный аллергеном эпителий способен высвобождать провоспалительные цитокины ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP, которые активируют ШС2. В свою очередь ШС2 продуцируют цитокины ИЛ-5 и ИЛ-13. Последний может способствовать усилению проаллергического иммунного ответа ТЬ2-типа [8].
Несмотря на то, что накоплены убедительные данные об участии цитокинов, продуцируемых эпителием (ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP) в патогенезе АР, остается не ясно, какой из них вносит основной вклад в развитие патологии. Особый вклад в понимание роли триады этих цитокинов в патогенезе АР внесли исследования на нокаутных мышах.
Существуют всего 4 исследования, в которых осуществлена одновременная инактивация генов нескольких цитокинов [9, 10]. Лишь одно из них выполнено на модели АР у мышей [9]. В нем показано, что двойной нокаут генов рецепторов для ИЛ-33 и TSLP приводил к снижению назальной гиперреактивности, эозино-фильного воспаления слизистой оболочки носовой полости, уровней ^Е и ТЬ2-цитокинов. При этом не выявлено влияния на ремоделирование дыхательных путей (гиперплазию эпителия, гиперсекрецию слизи, субэпителиальный фиброз) [9]. Кроме того, в этом
исследовании не оценивался вклад ИЛ-25 в развитии АР, а также неизвестно, какое влияние на течение этой патологии будет оказывать блокирование активности всех трех эпителиальных цитокинов.
Для выявления роли целевых генов и кодируемых ими цитокинов в биологических процессах часто применяют технологию генного нокаута или нейтрализующие моноклональные антитела, как это было осуществлено и для ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в ряде исследований [11, 12].
Роль ИЛ-25
ИЛ-25, также известный как ИЛ-17Е, впервые идентифицировали и описали как цитокин, продуцируемый ТЬ2-клетками и являющийся представителем семейства цитокинов ИЛ-17, который обычно выполняет провос-палительные функции. ИЛ-25 отнесен к семейству цитокинов ИЛ-17, поскольку он структурно сходен с ИЛ-17, при этом он значительно отличается от других представителей этого семейства, например ИЛ-17А, по биологической активности. Большинство цитокинов семейства ИЛ-17 обычно приводят к инфильтрации ткани нейтрофилами, вызывают воспаление Th1/ ТЫ7-типа и способствуют продукции ФНОа и ИЛ-1Р, в то время как ИЛ-25 приводит к эозинофилии, индуцирует воспаление, сопровождающееся активацией Th2-клеток, и вызывает гиперпродукцию ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [13].
Дальнейшие исследования показали, что широкий спектр тканей и клеток может продуцировать и секре-тировать ИЛ-25, включая эпителиальные клетки дыхательных путей и кишечника, эндотелиальные клетки, клетки печени и почек, активированные Th2-клет-ки, эозинофилы, базофилы, альвеолярные макрофаги (после стимуляции антигенами), тучные клетки и фибробласты [14].
Последнее исследование показало, что редкий тип эпителиальных клеток - пучковые клетки - является единственным источником ИЛ-25 в тонком кишечнике [15, 16]. Аналогичным образом, большое внимание уделяется преобладающему источнику ИЛ-25 в верхних дыхательных путях - одиночным хемосенсорным клеткам (SCC), локализующимся в здоровых тканях полости носовых раковин. Значительное увеличение количества одиночных хемосенсорных клеток, секре-тирующих ИЛ-25, было обнаружено в воспалительном назальном полипе и эпителии придаточных пазух носа у пациентов с хроническим риносинуситом с полипами носовой полости, тогда как в неполипных тканях их было мало. Это указывает на то, что SCC являются преобладающим источником ИЛ-25 [17, 18].
H. Kouzaki и соавт. подтвердили, что ИЛ-25 предварительно образуется и содержится в цитоплазме эпителиальных клеток дыхательных путей. При воздействии аллергенов, обладающих протеазной активностью (например аллерген клещей домашней пыли - HDM), ИЛ-25 быстро высвобождается из эпителиальных
клеток и индуцирует аллергическое воспаление [19]. Эта особенность позволяет ему обеспечивать быструю реакцию организма на поступающий аллерген.
Многие типы клеток несут рецептор к ИЛ-25 (IL-17RA/IL-17RB) и реагируют на стимуляцию им, включая эпителиальные и дендритные клетки, активированные TSLP (TSLP-DC), ТЬ2-клетки, ИЛ-9-продуцирующие клетки ТИ9-типа, клетки гладких мышц дыхательных путей, эндотелиальные клетки, эозинофилы, базофилы и ILC2 [20, 21].
Взаимодействие между ИЛ-25 и 17RA/IL-17RB приводит к активации транскрипционных факторов NF-kB, STAT6, GATA3 и NF-ATC1, что приводит к поляризации ТЬ2-клеток памяти, которые определяют секрецию ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. С другой стороны, ИЛ-25 подавляет Th1/Th17-ассоциированные транскрипционные факторы, такие как T-bet и STAT4, и снижает секрецию ФНОа, ИФН-у и ИЛ-17А, что еще больше усиливает Th2-поляризацию [22]. Эксперименты с эозинофилами, выделенными из периферической крови здоровых добровольцев, показали повышенную жизнеспособность после их обработки ИЛ-25, что указывает на значение этого цитокина в замедлении апоптоза эозино-филов и поддержании аллергического воспаления дыхательных путей [23].
Доказано, что интраназальное введение ИЛ-25 мышам с дефицитом Т- и В-клеток приводило к аллергическим реакциям [24]. В экспериментах на мышах показано, что длительное введение им ИЛ-25 приводило к активации ILC2 и усилению продукции этими клетками ИЛ-13, что в итоге вызывало фиброз ткани легких [24]. Эффекты ИЛ-25-опосредованной активации ILC2 наблюдались и в клинической практике у человека. В частности, количество ILC2 была значительно увеличено в назальных полипах у пациентов с эозинофильным хроническим риносинуситом и положительно коррелировало с количеством инфильтрирующих эозинофилов в назальных полипах [24]. Кроме того, ИЛ-25 вызывает бронхоспазм путем прямого воздействия на рецепторы, локализующиеся на гладкой мускулатуре бронхов [13]. При этом ИЛ-25-опосредованную активацию ILC2 можно ингибировать глюкокортикостероидами [25].
H. Hong и соавт. подтвердили, что ИЛ-25 усиливает Th2-зависимое воспаление у пациентов с назальными полипами. Они разделили пациентов на две группы: с высокой и низкой концентрацией ИЛ-25 в назальных смывах. Высокий уровень этого цитокина сопровождался более выраженным повреждением синусовых пазух и повышенной продукцией Th-цитокинов [22]. Эти данные свидетельствуют о том, что ИЛ-25 может использоваться в качестве биомаркера тяжести патологии [26].
Сходные исследования провели D. Cheng и соавт. Они сопоставили концентрацию ИЛ-25 в нижних дыхательных путях пациентов, страдающих БА с тяжестью патологии. Было продемонстрировано, что пациенты с высоким содержанием ИЛ-25 в бронхиальных био-птатах характеризовались более высокой тяжестью
патологии. Отмечены более выраженное эозино-фильное воспаление дыхательных путей, субэпителиальный фиброз, увеличение толщины базальной мембраны бронхиального эпителия, гиперпродукция слизи, повышенные уровни IgE. При этом пациенты с высоким уровнем ИЛ-25 демонстрировали хорошую реакцию на лечение ингаляционными кортикостероидами [27].
Таким образом, ИЛ-25 функционирует в качестве регулятора как врожденного, так и адаптивного звена иммунной системы: этот цитокин регулирует активность как ILC2, так и TfrZ-клеток, вызывая устойчивое воспаление респираторного тракта, в том числе слизистой оболочки носовой полости.
Роль ИЛ-33
ИЛ-33, впервые описанный в 2005 г., является представителем семейства ИЛ-1. Внутри данного семейства ИЛ-33 структурно сходен с ИЛ-10 и ИЛ-18, однако, в отличие от этих цитокинов, он индуцирует Th2-зависимое воспаление. Биологическое свойства ИЛ-33 реализует через свой рецептор ST2, который экспресси-руется на тучных клетках, лимфоцитах (включая Th2-клетки и ILC2) и на дендритных клетках [20, 28].
Связывание ИЛ-33 с ST2 приводит к активации факторов IRAK, IRAK4, MyD88 и TRAF6, которые, в свою очередь, активируют киназы NF-kB и MAP, что в конечном итоге инициирует провоспалительные эффекты [29]. Аналогично ИЛ-25, цитокин ИЛ-33 регулирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Например, он регулирует антиген-зависимое Th2-ассоциированное воспаление дыхательных путей, а также активирует врожденные лимфоидные клетки -ILC2 [30-32].
Исследования показали, что ИЛ-33 постоянно экспрессируется в эпителиальных и эндотелиальных клетках, а также в фибробластах, макрофагах и вторичных лимфоидных органах. Высокий уровень экспрессии ИЛ-33 в клетках респираторного эпителия, постоянно подвергающихся воздействию окружающей среды, указывает на его важную роль в защите организма от повреждений и инфекций [33].
Согласно современным представлениям, ИЛ-33 представляет собой белок с двойной функцией. При транслокации в ядро он ассоциируется с гетерохрома-тином, осуществляя подавление транскрипции ряда генов [33]. Считается, что при локализации ИЛ-33 в ядре он не проявляет своего провоспалительного потенциала [34]. Когда ИЛ-33 выделяется из клетки, он представляет собой провоспалительный цитокин. Выделение этого цитокина из клеток происходит в результате некроза или апоптоза, что является сигналом тревоги, свидетельствующим о повреждении эндотелия и эпителия [35].
Первоначально считалось, что ИЛ-33 экспрессиру-ется в форме длинного белка-предшественника и расщепляется каспазой-1 до зрелой формы, обладающей биологической активностью. Однако было продемонстрировано, что предшественник ИЛ-33 подвергается
процессингу до зрелой формы каспазой-3 и каспазой-7 [34, 36], а также сериновыми протеазами нейтрофилов, катепсином в и эластазой. Стоит также отметить, что предшественник ИЛ-33 также проявляет биологическую активность, но более чем в 10 раз менее выраженную по сравнению со зрелой формой [34, 36].
Наблюдения, сделанные в клинической практике, указывают на участие ИЛ-33 в патогенезе воспалительных заболеваний дыхательных путей. Повышенные уровни экспрессии генов, кодирующих ИЛ-33 и 8Т2, обнаруживались в слизистой оболочке носовых пазух пациентов с хроническим риносинуситом с назальными полипами по сравнению со здоровыми добровольцами [37]. В нижних дыхательных путях увеличение концентрации ИЛ-33 было ассоциировано с развитием гиперчувствительности дыхательных путей у пациентов с астмой [38].
В более детальном раскрытии биологических свойств этого цитокина большую роль сыграли исследования на лабораторных животных. Введение мышам рекомбинантного ИЛ-33 приводило к спленомегалии, эозинофилии в крови и повышению уровней сывороточных ^Е, ^А, а также цитокинов ИЛ-5 и ИЛ-13. В то же время введение нейтрализующих моноклональных антител значительно уменьшало назальную гиперреактивность, эозинофилию в слизистой оболочке носовой полости и уровень сывороточного ^Е в модели АР у мышей [39]. Также в модели АР у мышей показано, что подавление продукции ИЛ-25 и ИЛ-33 уменьшает проявление патологии, а именно аллергического воспаления слизистой оболочки носовой полости, опосредованного эозинофилами [40].
Особый вклад в понимание роли ИЛ-33 сыграли эксперименты на нокаутных мышах. Инактивация гена этого цитокина приводила к значительному снижению уровня воспаления (опосредованного эозинофилами) в слизистой оболочке носа и уровня ^Е-антител в сыворотке крови [8]. Наоборот, стимуляция мышей рекомбинантным ИЛ-33 приводила к эозинофилии в крови и увеличению уровней сывороточных ^Е, ИЛ-5 и ИЛ-13 [39].
Таким образом, ИЛ-33 регулирует преимущественно эозинофил-опосредованное воспаление, а также продукцию ^Е-антител. При этом ИЛ-33 регулирует развитие гиперреактивности дыхательных путей при АР и БА, скорее всего, не напрямую, а опосредованно, путем активации эозинофилов и увеличения уровня ^Е- антител.
Роль Т8ЬР
TSLP был впервые идентифицирован как ИЛ-7-подобный фактор роста, продуцируемый линией стромальных клеток тимуса 2210Я.1. Рецептор для TSLP представляет собой гетеродимер, состоящий из цепей ГЬ-7Яа и TSLP-y, представленный на многих типах клеток, включая Б- и Т-клетки [41]. TSLP экспрессируется в эпителиальных, тучных, гладко-мышечных клетках бронхов, в дендритных клетках
и в фибробластах дыхательных путей [42]. Продукция Т8ЬР запускается многими экзогенными триггерами: лигандами ТЬЯ2- и МОБ2-рецепторов, бактериями, протеазами, частицами выхлопных газов и пр. [41]. Эндогенные триггеры включают провоспалительные цитокины и ^Б. Например, ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-25 активируют выработку Т8ЬР, тогда как ИФН-у и ИЛ-17А, наоборот, ингибируют его продукцию [41]. Агонисты Р2-адренорецепторов и глюкокортикоиды также подавляют продукцию Т8ЬР. Связывание с РсеЫ-рецепторами на поверхности тучных клеток индуцирует продукцию ими Т8ЬР [41].
Многие исследования подтвердили, что Т8ЬР участвует в патогенезе воспалительных заболеваний дыхательных путей, включая АР, БА и хроническую обструктивную болезнь легких [41]. Повышенная экспрессия Т8ЬР в слизистой оболочке часто коррелирует с наличием вышеуказанных заболеваний, а также с их тяжестью. При этом пациенты с повышенной экспрессией данного гена характеризуются хорошим ответом на терапию кортикостероидами [43].
Исследования биологических свойств показали, что Т8ЬР усиливает аллергическое воспаление путем активации ТЬ2-клеток, 1ЬС2 и миелоидных дендритных клеток [44, 45]. В частности, интраназальное введении мышам аллергена клещей домашней пыли приводит к увеличению экспрессии и продукции Т8ЬР в дыхательных путях. При этом подавление продукции Т8ЬР приводит к уменьшению воспаления дыхательных путей, степени их ремоделирования и уменьшению гиперреактивности респираторного тракта в модели аллергической БА у мышей [41]. Исследования на мышах, нокаутных по гену рецептора Т8ЬРЯ, внесли дополнительный вклад в понимание роли этого цито-кина в патогенезе АР. При индукции АР у таких мышей не происходило развития назальной гиперреактивности на аллерген, однако уровень инфильтрации слизистой оболочки носа эозинофилами, а также уровень ]^Е-антител в сыворотке крови оставались высокими [46].
По всей видимости, Т8ЬР преимущественно регулирует гиперреактивность дыхательных путей путем воздействия на тучные клетки, но не влияет на эозинофил-опосредованное воспаление и продукцию ^Е.
Роль ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в развитии резистентности к терапии глюкокортикостероидами
Препараты на основе глюкокортикостероидов являются основой противовоспалительной терапии при лечении аллергических заболеваний, включая АР. Тем не менее часть пациентов не реагирует на терапию этими препаратами. Все чаще механизмы возникновения резистентности к глюкокортикостероидам связывают с эффектами триады цитокинов (ИЛ-25, ИЛ-33 и Т8ЬР). Показано, что Т8ЬР играет значимую роль в индукции устойчивости к кортикостероидам. Главными клетками-мишенями для Т8ЬР в данном случае
выступают ILC2 крови и бронхов. Клетки бронхоаль-веолярного лаважа, полученные от пациентов с астмой, характеризовались повышенным уровнем экспрессии TSLP, что коррелировало с устойчивостью к кортикостероидам. Исследования in vitro подтверждают этот факт; ингибирование сигнального пути TSLP/STAT5 приводило к восстановлению чувствительности клеток к глюкокортикостероидам [47].
Острые респираторные вирусные инфекции, особенно вызванные риновирусом, являются частой причиной обострения аллергической БА. Показано, что синергическое действие ИЛ-13 и риновирусной инфекции увеличивает продукцию TSLP эпителиальными клетками, приводя к развитию временной резистентности пациентов с астмой к терапии глюкокорти-костероидами [48].
Помимо TSLP, в развитие резистентности к глюкокор-тикостероидам могут быть вовлечены ИЛ-33 и ИЛ-25. Предположительно, ИЛ-33 при участии MAPK-сигналь-ного пути уменьшает экспрессию рецепторов для глю-кокортикостероидов на поверхности клеток (Т-клеток, ILC2 и пр.), уменьшая чувствительность к ним [49, 50]. В отношении ИЛ-25 также показано его возможное участие в развитии резистентности к глюкокортикостероидам, опосредованной миелоидными клетками 2-го типа (TZM-клеток) - недавно идентифицированной субпопуляцией гранулоцитов. После стимуляции T2M-клеток цитокином ИЛ-25 они продуцируют провоспалительные цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13. При этом высокие дозы дексаметазона (кортикостероидный препарат) не уменьшали их ИЛ-25-опосредованную активацию, что может свидетельствовать об участии ИЛ-25 в развитии резистентности к кортикостероидам у пациентов с аллергическими заболеваниями, включая АР [51].
Цитокины ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP
как перспективные терапевтические мишени
Вышеописанные результаты исследований позволяют рассматривать ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в качестве потенциальных мишеней для терапии аллергических заболеваний, включая АР. Несмотря на то, что накоплены убедительные данные об участии ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в патогенезе АР, пока до конца неясно, какой из этих цитокинов вносит основной вклад в развитие патологии. Опубликовано несколько исследований, в которых осуществлялось одновременное блокирование этих цитокинов.
В одном исследовании проведено прямое сравнение эффектов двух цитокинов (ИЛ-33 и TSLP) на патогенез АР. Показано, что инактивация TSLP-опосредованного сигнального пути (путем нокаута гена рецептора TSLPR) приводит значительному снижению назальной гиперреактивности и уровня IgE в сыворотке крови, но при этом уровень эозинофильного воспаления в слизистой носа мышей оставался высоким. У мышей, нокаутных по гену рецептора ST2 (рецептор для ИЛ-33), обнаружено снижение эозинофильного воспаления. Двойной нокаут
приводил к аддитивному эффекту, в результате которого большинство основных проявлений АР у мышей значительно нивелировались [9].
В другом исследовании на модели БА у мышей осуществлена блокада трех цитокинов моноклональными антителами, в результате чего существенно снижалась выраженность проявлений патологии [52]. В еще одном исследовании осуществлена одновременная блокада всех трех цитокинов на модели БА у мышей. Мыши с нокаутом гена рецептора ST2 дополнительно получали антитела против TSLP и ИЛ-25. Нокаут гена St2 приводил к снижению гиперреактивности бронхов, воспаления респираторного тракта, ремоделирования дыхательных путей, уровней ТЬ2-цитокинов и IgE. Дополнительная блокада ИЛ-25 и TSLP антителами приводила к еще более выраженному снижению воспаления, ремоделирования, продукции ТЬ2-цитокинов и IgE, но не приводила к усилению снижения гиперреактивности бронхов [53].
Эти данные свидетельствует о сходности биологических эффектов этих трех цитокинов и об их взаимозаменяемости. Например, при отсутствии ИЛ-33 активность ИЛ-25 и TSLP является достаточной для индукции воспаления в модели у мышей [53]. В еще одном исследовании показано, что происходит индукция (хотя и незначительного) воспаления легких аллергеном у мышей с двойным нокаутом генов Tslp и I133, у которых ИЛ-25 оставался функциональным. При этом введение таким мышам антител против ИЛ-25 приводит к уменьшению ремоделирования дыхательных путей и гиперсекреции слизи эпителием [10].
Данные, полученные в исследованиях на животных, отчасти подтверждаются в клинических исследованиях. Проведены клинические исследования монокло-
■ Литература
1. Bousquet J., Anto J.M., Bachert C., Baiardini I., Bosnic-Anticevich S., Walter Canónica G., Melén E., Palomares O., Scadding G.K., Togias A., Toppila-Salmi S. Allergic rhinitis. Nat Rev Dis Primers. 2020; 6 (1): 95. DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-020-00227-0
2. Козулина И.Е., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Аллергия сегодня. Анализ новых эпидемиологических данных. Российский аллерголо-гический журнал. 2014; 3: 3-10. URL: https://rusalljournal.ru/raj/issue/ view/38
3. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Эпителиальные клетки дыхательных путей как равноправные участники врожденного иммунитета и потенциальные мишени для иммунотропных средств. Иммунология. 2020; 41 (2): 107-13. DOI: https://10.33029/0206-4952-2020-41-2-107-113
4. Пинегин Б.В., Пащенков М.В., Пинегин В.Б., Хаитов Р.М. Эпителиальные клетки слизистых оболочек и новые подходы к иммунопрофилактике и иммунотерапии инфекционных заболеваний. Иммунология. 2020; 41 (6): 486-500. DOI: https://doi.org/10.33029/ 0206-4952-2020-41-6-486-500
5. Meng Y., Chengshuo W., Luo Z. Recent developments and highlights in allergic rhinitis. Allergy. 2019; 74: 2320-8. DOI: https://doi. org/10.1111/ALL.14067
6. Kato A. Group 2 Innate Lymphoid Cells in Airway Diseases. Chest. 2019; 156: 141-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.04.101
7. Neill D.R., Wong S.H., Bellosi A., Flynn R.J., Daly M., Langford T.K., Bucks C., Kane C.M., Fallon P.G., Pannell R., Jolin H.E., McKenzie A.N. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that
нальных антител против TSLP (тезепелумаб), которые продемонстрировали снижение бронхоконстрикции и воспаления дыхательных путей у пациентов с БА легкого течения [54]. У пациентов с неконтролируемой БА, принимавших препарат тезепелумаб, уменьшалась частота обострений [55]. Многие клинические исследования препаратов против триады цитокинов (ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP) еще продолжаются и их результаты пока не опубликованы.
Кроме того, благодаря наблюдениям пациентов с аллергическими заболеваниями удалось установить возможную взаимосвязь экспрессии этих цитокинов (ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP) с развитием резистентности к традиционному лечению кортикостероидами. Таким образом, разработка подходов к антицитокиновой терапии может внести вклад в преодоление резистентности к кортикостероидам у отдельных групп пациентов [56].
Заключение
TSLP, ИЛ-25 и ИЛ-33 вырабатываются в качестве первой линии защиты от инфекций и стимуляции эпителия дыхательных путей, что приводит к мощному усилению аллергического воспалению, и действуют в качестве «мостов», связывающих врожденный и адаптивный иммунитет в слизистой оболочке дыхательных путей. Углубленное исследование этих цитокинов эпителиального происхождения откроет лучшее понимание механизмов, лежащих в основе респираторных воспалений ТЬ2-типа, ускорив более эффективное лечение и контроль АР, БА и других аллергических заболеваний с помощью применения терапевтических препаратов, блокирующих эти цитокины.
mediates type-2 immunity. Nature. 2010; 464: 1367-70. DOI: https://doi. org/10.1038/nature08900
8. Hong H., Liao S., Chen F., Yang Q., Wang D.Y. Role of IL-25, IL-33, and TSLP in triggering united airway diseases toward type 2 inflammation. Allergy. 2020; 75: 2794-804. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14526
9. Akasaki S., Matsushita K., Kato Y., Fukuoka A., Iwasaki N., Naka-hira M., Fujieda S., Yasuda K., Yoshimoto T. Murine allergic rhinitis and nasal Th2 activation are mediated via tslp- and il-33-signaling pathways. Int Immunol. 2016; 28 (2): 65-76. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/ dxv055
10. Vannella K.M., Ramalingam T.R., Borthwick L.A., Barron L., Hart K.M., Thompson R.W., Kindrachuk K.N., Cheever A.W., White S., Budelsky A.L., Comeau M.R., Smith D.E., Wynn T.A. Combinatorial targeting of TSLP, IL-25, and IL-33 in type 2 cytokine-driven inflammation and fibrosis. 2016; 337 (8): 337-65. DOI: https://doi.org/10.1126/scitrans-lmed.aaf1938
11. Ding W., Zou G.L., Zhang W., Lai X.N., Chen H.W., Xiong L.X. Interleukin-33: Its emerging role in allergic diseases. Molecules. 2018; 23: 1-16. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules23071665
12. Akasaki S., Yoshimoto T. The Role of TSLP in Experimental Allergic Rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135-47. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2014.12.1418
13. Xu M., Dong C. IL-25 in allergic inflammation. Immunol Rev. 2017; 278: 185-91. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12558
14. Yao X.J., Liu X.F., Wang X.D. Potential Role of Interleukin-25/ Interleukin-33/Thymic Stromal Lymphopoietin-Fibrocyte Axis in the
Pathogenesis of Allergic Airway Diseases. Chin Med J (Engl). 2018; 131: 1983-9. DOI: https://doi.org/10.4103/0366-6999.238150
15. Von Moltke J., Ji M., Liang H.E., Locksley R.M. Tuft-cell-derived IL-25 regulates an intestinal ILC2-epithelial response circuit. Nature. 2016; 529: 221-5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature16161
16. Kortekaas K.I., Shikhagaie M.M., Golebski K., Bernink J.H., Breynaert C., Creyns B., Diamant Z., Fokkens W. J., Gevaert P., Hellings P., Hendriks R.W., Klimek L., Mjosberg J., Morita H., Ogg G.S., O'Ma-hony L., Schwarze J., Seys S.F., Shamji1 M.H., Bal S.M. Emerging roles of innate lymphoid cells in inflammatory diseases: Clinical implications. Allergy. 2018; 73: 837-50. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13340
17. Kohanski M.A., Workman A.D., Patel N.N., Hung L.Y., Shtraks J.P., Chen B., Blasetti M., Doghramji L., Kennedy D.W., Adap-pa N.D., Palmer J.N., Herbert D.R., Cohen N.A. Solitary chemosensory cells are a primary epithelial source of IL-25 in patients with chronic rhino-sinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2018; 142: 460-9. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2018.03.019
18. Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Савле-вич Е.Л., Ковчина В.И., Никольский А.А., Савушкина Е.Ю., Хаитов М.Р. Особенности молекулярных механизмов патогенеза бронхиальной астмы в сочетании с полипозным риносинуситом. Пульмонология. 2021; 31: 7-19. DOI: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-7-19
19. Kouzaki H., Tojima I., Kita H., Shimizu T. Transcription of Inter-leukin-25 and extracellular release of the protein is regulated by allergen proteases in airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013; 49: 741-50. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2012-0304OC
20. Ihara F., Sakurai D., Yonekura S., Iinuma T., Yagi R., Sakurai T., Ito T., Matsuura A., Morimoto Y., Arai T., Suzuki S., Katayama K., Nakayama T., Okamoto Y. Identification of specifically reduced Th2 cell subsets in allergic rhinitis patients after sublingual immunotherapy. Allergy. 2018; 73: 1823-32. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13436
21. Wang E., Liu X., Tu W., Do D.C., Yu H., Yang L., Zhou Y., Xu D., Huang S.-K., Yang P., Ran P., Gao P.-S., Liu Z. Benzo(a)pyrene facilitates dermatophagoides group 1 (Der f 1)-induced epithelial cytokine release through aryl hydrocarbon receptor in asthma. Allergy. 2019; 74: 1675-90. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13784
22. Hong H.Y., Chen F.H., Sun Y.Q., Hu X.T., Wei Y., Fan Y.P., Zhang J., Wang D.-H, Xu R., Li H.-B., Shi J.-B. Local IL-25 contributes to Th2-biased inflammatory profiles in nasal polyps. Allergy. 2018; 73: 459-69. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13267
23. Cheung P.F.Y, Wong C.K., Ip W.K., Lam C.W.K. IL-25 regulates the expression of adhesion molecules on eosinophils: Mechanism of eosino-philia in allergic inflammation. Allergy. 2006; 61: 878-85. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1398-9995.2006.01102.x
24. Tojima I., Matsumoto K., Kikuoka H., Hara S., Yamamoto S., Shimizu S., Kouzaki H., Shimizu T. Evidence for the induction of Th2 inflammation by group 2 innate lymphoid cells in response to prosta-glandin D2 and cysteinyl leukotrienes in allergic rhinitis. Allergy. 2019; 74: 2417-26. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13974
25. Yu Q.N., Guo Y.B., Li X., Li C.L., Tan W.P., Fan X.L., Qin Z.L., Chen D., Wen W.P., Zheng S.G., Fu Q.L. ILC2 frequency and activity are inhibited by glucocorticoid treatment via STAT pathway in patients with asthma. Allergy. 2018; 73: 1860-70. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.13438
26. Xu X., Ong Y.K., Wang D.Y. Novel findings in immunopatho-physiology of chronic rhinosinusitis and their role in a model of precision medicine. Allergy. 2020; 75: 769-80. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.14044
27. Cheng D., Xue Z., Yi L., Shi H., Zhang K., Huo X., Bon-ser L.R., Zhao J., Xu Y., Erle D.J., Zhen G. Epithelial interleukin-25 is a key mediator in Th2-high, corticosteroid-responsive asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190: 639-48. DOI: https://doi.org/10.1164/ rccm.201403-0505OC
28. Zhou X., Wei T., Cox C.W., Jiang Y., Roche W.R., Walls A.F. Mast cell chymase impairs bronchial epithelium integrity by degrading cell junction molecules of epithelial cells. Allergy. 2019; 74: 1266-76. DOI: https:// doi.org/10.1111/all.13666
29. Patel N.N., Kohanski M.A., Maina I.W., Workman A.D., Herbert D.R., Cohen N.A. Sentinels at the wall: epithelial-derived cytokines serve as triggers of upper airway type 2 inflammation. Int Forum Allergy Rhinol. 2019; 9: 93-9. DOI: https://doi.org/10.1002/alr.22206
30. Nikonova A., Shilovskiy I., Galitskaya M., Sokolova A., Sundu-kova M., Dmitrieva-Posocco O., Mitin A., Komogorova V., Litvina M., Sharova N., Zhernov Y., Kudlay D., Dvornikov A., Kurbacheva O., Khaitov R., Khaitov M. Respiratory syncytial virus upregulates IL-33 expression in mouse model of virus-induced inflammation exacerbation in OVA-sensitized mice and in asthmatic subjects. Cytokine. 2021; 138: 1-10. DOI: https://doi.org/10.1016j.cyto.2020.155349
31. IinumaT., OkamotoY., MorimotoY.,AraiT., SakuraiT.,Yonekura S., Sakurai D., Hirahara K., Nakayama T. Pathogenicity of memory Th2 cells is linked to stage of allergic rhinitis. Allergy. 2018; 73: 479-89. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13295
32. Perkins T.N., Oczypok E.A., Milutinovic P.S., Dutz R.E., Oury T.D. RAGE-dependent VCAM-1 expression in the lung endothelium mediates IL-33-induced allergic airway inflammation. Allergy. 2019; 74: 89-99. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13500
33. Carriere V., Roussel L., Ortega N., Lacorre D.A., Americh L., Aguilar L., Bouche G., Girard P.-J. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo. 2007; 104 (1): 282-7. URL: www.pnas.orgcgidoi10.1073pnas.0606854104
34. Drake L.Y., Kita H. IL-33: biological properties, functions, and roles in airway disease. Immunol Rev. 2017; 278: 173-84. DOI: https:// doi.org/10.1111/imr.12552
35. Khaitov M.R., Gaisina A.R., Shilovskiy I.P., Smirnov V.V., Ramenskaia G.V., Nikonova A.A., Khaitov R.M. The role of inter-leukin-33 in pathogenesis of bronchial asthma. New experimental data. Biochemistry (Moscow). 2018; 83: 13-25. DOI: https://doi.org/10.1134/ S0006297918010029
36. Uchida M., Anderson E.L., Squillace D.L., Patil N., Maniak P.J., Iijima K., Kita H., O'Grady S.M. Oxidative stress serves as a key checkpoint for IL-33 release by airway epithelium. Allergy. 2017; 72: 1521-31. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13158
37. Anderson E.L., Kobayashi T., Iijima K., Bartemes K.R., Chen C.C., Kita H. IL-33 mediates reactive eosinophilopoiesis in response to airborne allergen exposure. Allergy. 2016; 71: 977-88. DOI: https://doi. org/10.1111/all.12861
38. Hesse L., van Ieperen N., Habraken C., Petersen A.H., Korn S., Smilda T., Goedewaagen B., Ruiters M.H., van der Graaf A.C., Na-wijn M.C. Subcutaneous immunotherapy with purified Der p1 and 2 suppresses type 2 immunity in a murine asthma model. Allergy. 2018; 73: 862-74. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13382
39. Wu Y.H., Lai A.C.Y, Chi P.Y., Thio C.L.P., Chen W.Y., Tsai C.H., Lee Y.L., Lukacs N.W., Chang Y.-J. Pulmonary IL-33 orchestrates innate immune cells to mediate respiratory syncytial virus-evoked airway hyper-reactivity and eosinophilia. Allergy. 2020; 75: 818-30. DOI: https://doi. org/10.1111/all.14091
40. Kim E.H., Kim J.H., Samivel R., Bae J.S., Chung Y.J., Chung P.S., Lee S.E., Mo J.-H. Intralymphatic treatment of flagellin-oval-bumin mixture reduced allergic inflammation in murine model of allergic rhinitis. Allergy. 2016; 71: 629-39. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12839
41. Takai T. TSLP Expression: Cellular Sources, Triggers, and Regulatory Mechanisms. Allergol Int. 2012; 61 (1): 3-17. DOI: https://doi. org/10.2332/allergolint.11-RAI-0395
42. Chen X., Deng R., Chi W., Hua X., Lu F., Bian F., Gao N., Li Z., Pflugfelder S.C., de Paiva C.S., Li D.-Q. IL-27 signaling deficiency develops Th17-enhanced Th2-dominant inflammation in murine allergic conjunctivitis model. Allergy. 2019; 74: 910-21. DOI: https://doi. org/10.1111/all.13691
43. Christenson S.A., Steiling K., Van Den Berge M., Hijazi K., Hiemstra P.S., Postma D.S., Lenburg M.E., Spira A., Woodruff P.G. Asthma-COPD overlap: Clinical relevance of genomic signatures of type 2 inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191: 758-66. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201408-1458OC
44. Maruyama N., Takai T., Kamijo S., Suchiva P., Ohba M., Takeshige T., Suzuki M., Hara M., Matsuno K., Harada S., Harada N., Nakae S., Sudo K., Okuno T., Yokomizo T., Ogawa H., Okumura K., Ikeda S. Cyclooxygenase inhibition in mice heightens adaptive- and innate-type responses against inhaled protease allergen and IL-33. Allergy. 2019; 74: 2237-40. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13831
45. Froidure A., Shen C., Gras D., Van Snick J., Chanez P., Pilette C. Myeloid dendritic cells are primed in allergic asthma for thymic stromal lymphopoietin-mediated induction of Th2 and Th9 responses. Allergy. 2014; 69: 1068-76. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12435
46. Ziegler S.F. The role of thymic stromal lymphopoietin (TSLP) in allergic disorders. Curr Opin Immunol. 2010; 22: 795-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.coi.2010.10.020
47. Kabata H., Moro K., Fukunaga K., Suzuki Y., Miyata J., Masaki K., Betsuyaku T., Koyasu S., Asano K. Thymic stromal lymphopoietin induces corticosteroid resistance in natural helper cells during airway inflammation. Nat Commun. 2013; 4: 1-10. DOI: https://doi.org/10.1038/NCOMMS3675
48. Liu S., Verma M., Michalec L., Liu W., Sripada A., Rollins D., Good J., Ito Y., Chu H., Gorska M.M., Martin R.J., Alam R. Steroid Resistance of Airway Type 2 Innate Lymphoid Cells (ILC2s) from Severe Asthma: The Role of Thymic Stromal cell Lymphopoietin (TSLP). J Allergy Clin Immunol. 2018; 141: 257. DOI: https://doi.org/10.1016/ J.JACI.2017.03.032
49. Hirahara K., Mato N., Hagiwara K., Nakayama T. The pathoge-nicity of IL-33 on steroid-resistant eosinophilic inflammation via the activation of memory-type ST2 + CD4 + T cells. J Leukoc Biol. 2018; 104: 895-901. DOI: https://doi.org/10.1002/JLB.MR1117-456R
50. Roan F., Obata-Ninomiya K., Ziegler S.F. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019; 129: 1441-51. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI124606
51. Petersen B.C., Budelsky A.L., Baptist A.P., Schaller M.A., Lu-kacs N.W. IL-25 induces type 2 cytokine production in a novel, steroid resistant IL-17RB+ myeloid population that exacerbates asthmatic pathology. Nat Med. 2012; 18: 751. DOI: https://doi.org/10.1038/NM.2735
52. An G., Wang W., Zhang X., Huang Q., Li Q., Chen S., Du X., Corrigan C.J., Huang K., Wang W., Chen Y., Yin S. Combined blockade of IL-25, IL-33 and TSLP mediates amplified inhibition of airway inflammation and remodelling in a murine model of asthma. Respirology. 2020; 25: 603-12. DOI: https://doi.org/10.1111/resp.13711
53. Verma M., Liu S., Michalec L., Sripada A., Gorska M.M., Alam R. Experimental asthma persists in IL-33 receptor knockout mice because of the emergence of thymic stromal lymphopoietin-driven IL-9 + and IL-13 + type 2 innate lymphoid cell subpopulations. J Allergy Clin Immunol. 2018; 142: 793-803. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.10.020
54. Gauvreau G.M., O'Byrne P.M., Boulet L.-P., Wang Y., Cock-croft D., Bigler J., FitzGerald J.M., Boedigheimer M., Davis B.E., Dias C., Gorski K.S., Smith L., Bautista E., Comeau M.R., Leigh R., Parnes J.R. Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses. N Engl J Med. 2014; 370: 2102-10. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1402895
55. Corren J., Parnes J.R., Wang L., Mo M., Roseti S.L., Griffiths J.M., van der Merwe R. Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma. New England Journal of Medicine. 2017; 377: 936-46. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1704064
56. Хаитов М.Р., Шиловский И.П. Антицитокиновая терапия аллергических заболеваний: молекулярно-иммунологические механизмы и клинические основы. Москва : Издательство Медиа Сфера, 2021. 328 с. ISBN 978-5-89084-059-2.
■ References
1. Bousquet J., Anto J.M., Bachert C., Baiardini I., Bosnic-Antice-vich S., Walter Canónica G., Melén E., Palomares O., Scadding G.K., Togias A., Toppila-Salmi S. Allergic rhinitis. Nat Rev Dis Primers. 2020; 6 (1): 95. DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-020-00227-0
2. Kozulina I.E., Kurbacheva O.M., Ilina N.I. Allergies today. Analysis of new epidemiological data. Russian Allergological Journal. 2014; 3: 3-10. URL: https://rusalljournal.ru/raj/issue/view/38 (in Russian)
3. Khaitov R.M., Pinegin B.V., Pashenkov M.V. Epithelial cells of the respiratory tract as equal participants of innate immunity and potential targets for immunotropic drugs. Immunologiya. 2020; 41 (2): 107-13. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-2-107-113 (in Russian)
4. Pinegin B.V., Pashenkov M.V., Pinegin V.B., Khaitov R.M. Mucosal epithelial cells and novel approaches to immunoprophylaxy and immunotherapy of infectious diseases. Immunologiya. 2020; 41 (6): 486-500. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-486-500 (in Russian)
5. Meng Y., Chengshuo W., Luo Z. Recent developments and highlights in allergic rhinitis. Allergy. 2019; 74: 2320-8. DOI: https://doi. org/10.1111/ALL.14067
6. Kato A. Group 2 Innate Lymphoid Cells in Airway Diseases. Chest. 2019; 156: 141-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.04.101
7. Neill D.R., Wong S.H., Bellosi A., Flynn R.J., Daly M., Langford T.K., Bucks C., Kane C.M., Fallon P.G., Pannell R., Jolin H.E., McKenzie A.N. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity. Nature. 2010; 464: 1367-70. DOI: https://doi. org/10.1038/nature08900
8. Hong H., Liao S., Chen F., Yang Q., Wang D.Y. Role of IL-25, IL-33, and TSLP in triggering united airway diseases toward type 2 inflammation. Allergy. 2020; 75: 2794-804. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.14526
9. Akasaki S., Matsushita K., Kato Y., Fukuoka A., Iwasaki N., Naka-hira M., Fujieda S., Yasuda K., Yoshimoto T. Murine allergic rhinitis and nasal th2 activation are mediated via tslp- and il-33-signaling pathways. Int Immunol. 2016; 28 (2): 65-76. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/ dxv055
10. Vannella K.M., Ramalingam T.R., Borthwick L.A., Barron L., Hart K.M., Thompson R.W., Kindrachuk K.N., Cheever A.W., White S., Budelsky A.L., Comeau M.R., Smith D.E., Wynn T.A. Combinatorial targeting of TSLP, IL-25, and IL-33 in type 2 cytokine-driven inflammation and fibrosis. 2016; 337 (8): 337-65. DOI: https://doi.org/10.1126/scitrans-lmed.aaf1938
11. Ding W., Zou G.L., Zhang W., Lai X.N., Chen H.W., Xiong L.X. Interleukin-33: Its emerging role in allergic diseases. Molecules. 2018; 23:1-16. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules23071665
12. Akasaki S., Yoshimoto T. The Role of TSLP in Experimental Allergic Rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135-47. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2014.12.1418
13. Xu M., Dong C. IL-25 in allergic inflammation. Immunol Rev. 2017; 278: 185-91. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12558
14. Yao X.J., Liu X.F., Wang X.D. Potential Role of Interleukin-25/ Interleukin-33/Thymic Stromal Lymphopoietin-Fibrocyte Axis in the Pathogenesis of Allergic Airway Diseases. Chin Med J (Engl). 2018; 131: 1983-9. DOI: https://doi.org/10.4103/0366-6999.238150
15. Von Moltke J., Ji M., Liang H.E., Locksley R.M. Tuft-cell-derived IL-25 regulates an intestinal ILC2-epithelial response circuit. Nature. 2016; 529: 221-5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature16161
16. Kortekaas K.I., Shikhagaie M.M., Golebski K., Bernink J.H., Breynaert C., Creyns B., Diamant Z., Fokkens W. J., Gevaert P., Hellings P., Hendriks R.W., Klimek L., Mjosberg J., Morita H., Ogg G.S., O'Mahony L., Schwarze J., Seys S.F., Shamji1 M.H., Bal S.M. Emerging roles of innate lymphoid cells in inflammatory diseases: Clinical implications. Allergy. 2018; 73: 837-50. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13340
17. Kohanski M.A., Workman A.D., Patel N.N., Hung L.Y., Shtraks J.P., Chen B., Blasetti M., Doghramji L., Kennedy D.W., Adap-pa N.D., Palmer J.N., Herbert D.R., Cohen N.A. Solitary chemosensory cells are a primary epithelial source of IL-25 in patients with chronic rhino-sinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2018; 142: 460-9. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2018.03.019
18. Kurbacheva O.M., Dyneva M.E., Shilovskiy I.P., Savlevich E.L., Kovchina V.I., Nikolskiy A.A., Savushkina E.Yu., Khaitov M.R. Pathoge-netic molecular mechanisms of chronic rhinosinusitis with nasal polyps associated with asthma. Pulmonologiya. 2021; 31: 7-19. DOI: https://doi. org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-7-19 (in Russian)
19. Kouzaki H., Tojima I., Kita H., Shimizu T. Transcription of Inter-leukin-25 and extracellular release of the protein is regulated by allergen proteases in airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013; 49: 741-50. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2012-0304OC
20. Ihara F., Sakurai D., Yonekura S., Iinuma T., Yagi R., Sakurai T., Ito T., Matsuura A., Morimoto Y., Arai T., Suzuki S., Katayama K., Nakayama T., Okamoto Y. Identification of specifically reduced Th2 cell subsets in allergic rhinitis patients after sublingual immunotherapy. Allergy. 2018; 73: 1823-32. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13436
21. Wang E., Liu X., Tu W., Do D.C., Yu H., Yang L., Zhou Y., Xu D., Huang S.-K., Yang P., Ran P., Gao P.-S., Liu Z. Benzo(a)pyrene facilitates dermatophagoides group 1 (Der f 1)-induced epithelial cytokine release through aryl hydrocarbon receptor in asthma. Allergy. 2019; 74: 1675-90. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13784
22. Hong H.Y., Chen F.H., Sun Y.Q., Hu X.T., Wei Y., Fan Y.P., Zhang J., Wang D.-H, Xu R., Li H.-B., Shi J.-B. Local IL-25 contributes to Th2-biased inflammatory profiles in nasal polyps. Allergy. 2018; 73: 459-69. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13267
23. Cheung P.F.Y, Wong C.K., Ip W.K., Lam C.W.K. IL-25 regulates the expression of adhesion molecules on eosinophils: Mechanism of eo-sinophilia in allergic inflammation. Allergy. 2006; 61: 878-85. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2006.01102.x
24. Tojima I., Matsumoto K., Kikuoka H., Hara S., Yamamoto S., Shimizu S., Kouzaki H., Shimizu T. Evidence for the induction of Th2 inflammation by group 2 innate lymphoid cells in response to prosta-glandin D2 and cysteinyl leukotrienes in allergic rhinitis. Allergy. 2019; 74: 2417-26. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13974
25. Yu Q.N., Guo Y.B., Li X., Li C.L., Tan W.P., Fan X.L., Qin Z.L., Chen D., Wen W.P., Zheng S.G., Fu Q.L. ILC2 frequency and activity are inhibited by glucocorticoid treatment via STAT pathway in patients with asthma. Allergy. 2018; 73: 1860-70. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.13438
26. Xu X., Ong Y.K., Wang D.Y. Novel findings in immunopatho-physiology of chronic rhinosinusitis and their role in a model of precision medicine. Allergy. 2020; 75: 769-80. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.14044
27. Cheng D., Xue Z., Yi L., Shi H., Zhang K., Huo X., Bonser L.R., Zhao J., Xu Y., Erle D.J., Zhen G. Epithelial interleukin-25 is a key mediator in Th2-high, corticosteroid-responsive asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190: 639-48. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201403-0505OC
28. Zhou X., Wei T., Cox C.W., Jiang Y., Roche W.R., Walls A.F. Mast cell chymase impairs bronchial epithelium integrity by degrading cell junction molecules of epithelial cells. Allergy. 2019; 74: 1266-76. DOI: https:// doi.org/10.1111/all.13666
29. Patel N.N., Kohanski M.A., Maina I.W., Workman A.D., Herbert D.R., Cohen N.A. Sentinels at the wall: epithelial-derived cytokines serve as triggers of upper airway type 2 inflammation. Int Forum Allergy Rhinol. 2019; 9: 93-9. DOI: https://doi.org/10.1002/alr.22206
30. Nikonova A., Shilovskiy I., Galitskaya M., Sokolova A., Sundu-kova M., Dmitrieva-Posocco O., Mitin A., Komogorova V., Litvina M., Sharova N., Zhernov Y., Kudlay D., Dvornikov A., Kurbacheva O., Khaitov R., Khaitov M. Respiratory syncytial virus upregulates IL-33 expression in mouse model of virus-induced inflammation exacerbation in OVA-sensitized mice and in asthmatic subjects. Cytokine. 2021; 138: 1-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155349
31. Iinuma T., Okamoto Y., Morimoto Y., Arai T., Sakurai T., Yone-kura S., Sakurai D., Hirahara K., Nakayama T. Pathogenicity of memory Th2 cells is linked to stage of allergic rhinitis. Allergy. 2018; 73: 479-89. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13295
32. Perkins T.N., Oczypok E.A., Milutinovic P.S., Dutz R.E., Oury T.D. RAGE-dependent VCAM-1 expression in the lung endothelium mediates IL-33-induced allergic airway inflammation. Allergy. 2019; 74: 89-99. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13500
33. Carriere V., Roussel L., Ortega N., Lacorre D.A., Americh L., Aguilar L., Bouche G., Girard P.-J. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo. 2007; 104 (1): 282-7. DOI: 10.1073/pnas.0606854104
34. Drake L.Y., Kita H. IL-33: biological properties, functions, and roles in airway disease. Immunol Rev. 2017; 278: 173-84. DOI: https:// doi.org/10.1111/imr.12552
35. Khaitov M.R., Gaisina A.R., Shilovskiy I.P., Smirnov V.V., Ramenskaia G.V., Nikonova A.A., Khaitov R.M. The role of inter-leukin-33 in pathogenesis of bronchial asthma. New experimental data. Biochemistry (Moscow). 2018; 83: 13-25. DOI: https://doi.org/10.1134/ S0006297918010029
36. Uchida M., Anderson E.L., Squillace D.L., Patil N., Maniak P.J., Iijima K., Kita H., O'Grady S.M. Oxidative stress serves as a key checkpoint for IL-33 release by airway epithelium. Allergy. 2017; 72: 1521-31. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13158
37. Anderson E.L., Kobayashi T., Iijima K., Bartemes K.R., Chen C.C., Kita H. IL-33 mediates reactive eosinophilopoiesis in response to airborne allergen exposure. Allergy. 2016; 71: 977-88. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.12861
38. Hesse L., van Ieperen N., Habraken C., Petersen A.H., Korn S., Smilda T., Goedewaagen B., Ruiters M.H., van der Graaf A.C., Nawijn M.C. Subcutaneous immunotherapy with purified Der p1 and 2 suppresses type
2 immunity in a murine asthma model. Allergy. 2018; 73: 862-74. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13382
39. Wu Y.H., Lai A.C.Y, Chi P.Y., Thio C.L.P., Chen W.Y., Tsai C.H., Lee Y.L., Lukacs N.W., Chang Y.-J. Pulmonary IL-33 orchestrates innate immune cells to mediate respiratory syncytial virus-evoked airway hyperreactivity and eosinophilia. Allergy. 2020; 75: 818-30. DOI: https://doi. org/10.1111/all.14091
40. Kim E.H., Kim J.H., Samivel R., Bae J.S., Chung Y.J., Chung P.S., Lee S.E., Mo J.-H. Intralymphatic treatment offlagellin-ovalbumin mixture reduced allergic inflammation in murine model of allergic rhinitis. Allergy. 2016; 71: 629-39. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12839
41. Takai T. TSLP Expression: Cellular Sources, Triggers, and Regulatory Mechanisms. Allergol Int. 2012; 61 (1): 3-17. DOI: https://doi. org/10.2332/allergolint.11-RAI-0395
42. Chen X., Deng R., Chi W., Hua X., Lu F., Bian F., Gao N., Li Z., Pflugfelder S.C., de Paiva C.S., Li D.-Q. IL-27 signaling deficiency develops Th17-enhanced Th2-dominant inflammation in murine allergic conjunctivitis model. Allergy. 2019; 74: 910-21. DOI: https://doi. org/10.1111/all.13691
43. Christenson S.A., Steiling K., Van Den Berge M., Hijazi K., Hiemstra P.S., Postma D.S., Lenburg M.E., Spira A., Woodruff P.G. Asthma-COPD overlap: Clinical relevance of genomic signatures of type 2 inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191: 758-66. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201408-1458OC
44. Maruyama N, Takai T, Kamijo S, Suchiva P, Ohba M, Take-shige T, Suzuki M., Hara M., Matsuno K., Harada S., Harada N., Na-kae S., Sudo K., Okuno T., Yokomizo T., Ogawa H., Okumura K., Ike-da S. Cyclooxygenase inhibition in mice heightens adaptive- and innate-type responses against inhaled protease allergen and IL-33. Allergy. 2019; 74: 2237-40. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13831
45. Froidure A., Shen C., Gras D., Van Snick J., Chanez P., Pilette C. Myeloid dendritic cells are primed in allergic asthma for thymic stromal lymphopoietin-mediated induction of Th2 and Th9 responses. Allergy. 2014; 69: 1068-76. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12435
46. Ziegler S.F. The role of thymic stromal lymphopoietin (TSLP) in allergic disorders. Curr Opin Immunol. 2010; 22: 795-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.coi.2010.10.020
47. Kabata H., Moro K., Fukunaga K., Suzuki Y., Miyata J., Masaki K., Betsuyaku T., Koyasu S., Asano K. Thymic stromal lymphopoietin induces corticosteroid resistance in natural helper cells during airway inflammation. Nat Commun. 2013; 4: 1-10. DOI: https://doi.org/10.1038/ NCOMMS3675
48. Liu S., Verma M., Michalec L., Liu W., Sripada A., Rollins D., Good J., Ito Y., Chu H., Gorska M.M., Martin R.J., Alam R. Steroid Resistance of Airway Type 2 Innate Lymphoid Cells (ILC2s) from Severe Asthma: The Role of Thymic Stromal cell Lymphopoietin (TSLP). J Allergy Clin Immunol. 2018; 141: 257. DOI: https://doi.org/10.1016/J. JACI.2017.03.032
49. Hirahara K., Mato N., Hagiwara K., Nakayama T. The pathoge-nicity of IL-33 on steroid-resistant eosinophilic inflammation via the activation of memory-type ST2 + CD4 + T cells. J Leukoc Biol. 2018; 104: 895-901. DOI: https://doi.org/10.1002/JLB.MR1117-456R
50. Roan F., Obata-Ninomiya K., Ziegler S.F. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019; 129: 1441-51. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI124606
51. Petersen B.C., Budelsky A.L., Baptist A.P., Schaller M.A., Lu-kacs N.W. IL-25 induces type 2 cytokine production in a novel, steroid resistant IL-17RB+ myeloid population that exacerbates asthmatic pathology. Nat Med. 2012; 18: 751. DOI: https://doi.org/10.1038/NM.2735
52. An G., Wang W., Zhang X., Huang Q., Li Q., Chen S., Du X., Corrigan C.J., Huang K., Wang W., Chen Y., Yin S. Combined blockade of IL-25, IL-33 and TSLP mediates amplified inhibition of airway inflammation and remodelling in a murine model of asthma. Respirology. 2020; 25: 603-12. DOI: https://doi.org/10.1111/resp.13711
53. Verma M., Liu S., Michalec L., Sripada A., Gorska M.M., Alam R. Experimental asthma persists in IL-33 receptor knockout mice because of the emergence of thymic stromal lymphopoietin-driven IL-9 + and IL-13 + type 2 innate lymphoid cell subpopulations. J Allergy Clin Immunol. 2018; 142: 793-803. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2017.10.020
54. Gauvreau G.M., O'Byrne P.M., Boulet L.-P., Wang Y., Cockcroft D., Bigler J., FitzGerald J.M., Boedigheimer M., Davis B.E., Dias C., Gorki K.S., Smith L., Bautista E., Comeau M.R., Leigh R., Parnes J.R. Effects
of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses. N Engl J Med. 2014; 370: 2102-10. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM oa1402895
55. Corren J., Parnes J.R., Wang L., Mo M., Roseti S.L., Griffiths J.M., van der Merwe R. Tezepelumab in Adults with Uncontrol-
led Asthma. N Engl J Med. 2017; 377: 936-46. DOI: https://doi. org/10.1056/nejmoa1704064
56. Khaitov M.R., Shilovsky I.P. Anticytokine therapy of allergic diseases: molecular immunologic mechanisms and clinical bases. Moscow: Media Sfera Publishing House, 2021. 328 p. ISBN 978-5-89084-059-2.
Сведения об авторах
Шиловский Игорь Петрович - д-р биол. наук, зам. директора по науке и инновациям ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: ip.shilovsky@nrcii.ru https://orcid.org/0000-0001-5343-4230
Тимотиевич Екатерина Драгановна - мл. науч. сотр. лаб. противовирусного иммунитета ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация
E-mail: ed0594@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9407-7054
Каганова Мария Михайловна - мл. науч. сотр. лаб. противовирусного иммунитета, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: mariya.kaganova.99@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2596-5779
Пасихов Георгий Борисович - мл. науч. сотр. лаб. противовирусного иммунитета, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: george.pasikhov@yandex.ru https://orcid.org/0009-0007-8916-3322
Таганович Анатолий Дмитриевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. биологической химии УО «БГМУ» Минздрава Беларуси, Минск, Республика Беларусь E-mail: taganovich@bsmu.by https://orcid.org/0000-0002-0668-2888
Кадушкин Алексей Геннадьевич - канд. мед. наук, доц. каф. биологической химии УО «БГМУ» Минздрава Беларуси, Минск, Республика Беларусь E-mail: kadushkyn@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1620-8477
Гудима Георгий Олегович - д-р биол. наук, проф., зав. лаб. физиологии иммунитета и аллергии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; проф. каф. иммунопатологии и иммунодиагностики Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: goudima@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2864-6949
Хаитов Муса Рахимович - член-корр. РАН, д-р мед. наук, проф., директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; зав. каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: mr.khaitov@nrcii.ru https://orcid.org/0000-0003-4961-9640
Authors' information
Igor P. Shilovskiy - Dr.Sci, PhD, Deputy Director on Science and Innovation, NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: ip.shilovsky@nrcii.ru https://orcid.org/0000-0001-5343-4230
Ekaterina D. Timotievich - Junior Researcher of the Antiviral Immunity Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: ed0594@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9407-7054
Mariya M. Kaganova - Junior Researcher of the Antiviral Immunity Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: mariya.kaganova.99@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2596-5779
George B. Pasikhov - Junior Researcher of the Antiviral Immunity Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: george.pasikhov@yandex.ru https://orcid.org/0009-0007-8916-3322
Anatoli D. Tahanovich - MD, PhD, Prof., Head of the Biological Chemistry Chair, BSMU of the MOH of Belarus, Minsk, Republic of Belarus E-mail: taganovich@bsmu.by https://orcid.org/0000-0002-0668-2888
Aliaksei G. Kadushkin - PhD, Assoc. Prof. of the Biological Chemistry Chair, BSMU of the MOH of Belarus, Minsk, Republic of Belarus E-mail: kadushkyn@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1620-8477
Georgii O. Gudima - Dr. Sci., Prof., Head of Physiology of Immunity and Allergy Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia; Prof. of Immunopathology and Immunodiag-nostics Chair, APE FRCC FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: goudima@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2864-6949
Musa R. Khaitov - Corr. Member of RAS, MD, PhD, Prof., Director, NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia; Head of Immunology Chair, MBF of N.I. Pirogov RNRMU, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: mr.khaitov@nrcii.ru https://orcid.org/0000-0003-4961-9640
