CC BY
96
Russian clinical laboratory diagnostics. 2016; 61(2)
DOI 10.18821/0869-2084-2016-61-2-103-106
IMMUNOLOGY
© коллектив авторов, 2016
УДК 616-018.2-055.5/.7-092
Рудой А.С., Москалев А.в., Сбойчаков в.Б
РОЛЬ ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО РОСТОВОГО ФАКТОРА В В ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, кафедра микробиологии, 194044, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Недавние исследования молекулярной физиологии фибриллина и патофизиологии наследственных нарушений структуры и функции соединительной ткани, таких как диссекция и аневризма аорты, миксоматозно измененные створки и пролапс митрального клапана, синдром гипермобильности суставов, продемонстрировали, что большую роль в появлении этих пороков развития играют изменения передачи сигналов ростовыми факторами и матрично-клеточного взаимодействия. Эти состояния при манифестирующем синдроме Марфана могут быть следствием аномалий фибриллина-1, при дефиците которого растормаживается процесс активации трансформирующего ростового фактора в (TGFP). Участие TGFfi в патогенезе синдрома Марфана позволяет рассматривать антагонистов ангиотензин-превращающих ферментов как потенциальных лекарственных препаратов в терапии этого заболевания. В статье проведен анализ данных литературы по этой проблеме.
Ключевые слова: наследственные нарушения соединительной ткани; синдром Марфана; аневризма аорты;
фибробласт; фибриллин; коллаген; трансформирующий ростовой фактор в; ангиотензин-превращающий фермент; обзор. Для цитирования: Рудой А.С., Москалев А.В., Сбойчаков В.Б. Роль трансформирующего ростового фактора в в имму-нопатогенезе заболеваний соединительной ткани. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61 (2): 103-106. DOI 10.18821/0869-2084-2016-61-2-103-106. RudoiA.S., MoskalevA.V., Sboitchakov V.B.
THE ROLE OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR-B IN IMMUNOPATHOGENESIS OF DISEASES OF CONNECTIVE TISSUE
The S.M. Kirov military medical academy, 194044 St. Petersburg, Russia
The recent studies of molecular physiology of fibrillin and pathophysiology of inherent disorders of .structure and function of connective tissue such as dissection and aneurysm of aorta, myxomatously altered cusps and prolapses of mitral valve, syndrome of hyper-mobility of joints, demonstrated that important role in development of these malformations play alterations of transfer of signals by growth factors and matrix cellular interaction. These conditions under manifesting Marfan's syndrome can be a consequence of anomalies of fibrillin-1 which deficiency unbrakes process of activation of transforming growth factor-в (TGFfi). The involvement of TGFe in pathogenesis of Marfan's syndrome permits consider antagonists of angiotensin-transforming enzymes as potential pharmaceuticals in therapy of this disease. The article presents analysis ofpublications' data related to this problem.
Keywords: inherent disorders of connective tissue; fibroblast; fibrillin; collagen; transforming growth factor-в; angiotensin-transforming enzyme; review.
For citation: Rudoi A.S., Moskalev A.V., Sboitchakov V.B. The role of transforming growth factor в in immunopathogenesis of diseases of connective tissue. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2016; 61 (2): 103-106. (in Russ.)
DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-2-103-106.
For correspondence: MoskalevA.V. e-mail: sofiarm@yandex.ru
Conflict of interests. The authors declare absence of conflict of interests.
financing. The study had no sponsor support.
Received 27.05.15 Accepted 15.12.15
Введение. По современным представлениям в основе патологии соединительной ткани лежат мультисистемные, плейотропные изменения иммунного гомеостаза, приводящие к широкой вариабельности клинической картины: чрезмерный рост длинных костей, другие скелетные аномалии, уменьшение костно-мышечной массы, пролапс митрального клапана (ПМК), расширение корня аорты и др. [32].
Так, среди всех наследственных нарушений структуры соединительной ткани (ННСТ) аневризма восходящей аор-
Для корреспонденции: Москалев Александр Витальевич: e-mail: sofiarm@yandex.ru
ты, кроме синдрома Марфана, характерна для сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса и синдрома Loeys-Dietz, а риск диссекции и разрыва аорты при этих заболеваниях составляет 1-2% от всех смертельных исходов в промышленно развитых странах [24].
В иммунопатогенезе заболеваний соединительной ткани исследователями [1, 2, 7, 21] выявлена значимая роль трансформирующего фактора роста бета (ТОР). ТОрр принадлежит к семейству димерных полипептидов с мол. массой 25 кДа, которые широко распространены в тканях и синтезируются многими типами клеток [3, 4, 25]. У млекопитающих обнаружены три изоформы ТОрр (ТОрр1, ТОрр2, ТОррз). Эти белки играют важнейшую роль в регуляции
ИММУНОЛОГИЯ
роста и развития организма. Каждая изоформа кодируется своим уникальным геном, расположенным на разных хромосомах. Все эти три фактора роста секретируются в неактивной форме и требуют обязательной активации для превращения в биологически активные белки. ТОрр проявляют три основных типа биологической активности: ингибируют пролиферацию большинства клеток, но могут стимулировать рост некоторых мезенхимальных клеток; оказывают иммуносупрессорный эффект; усиливают формирование межклеточного матрикса. Показано, что ТОрр участвует в сигнальной трансдукции при нейродегенерации [25, 26, 33], поэтому определение ТОрр целесообразно при болезни Альцгеймера, синдроме Дауна, СПИДе, болезни Паркин-сона и заболеваниях соединительной ткани. Определение уровня ТОрр в сыворотке и СМЖ при множественном склерозе имеет большое значение для мониторинга ремиссии и активной фазы заболевания [36, 37].
ТОрр1 играет большую роль в метаболизме костного мозга [18, 19], обсуждается его участие как регулятора в остеокласт-остеобластном взаимодействии. Таким образом, он может рассматриваться и как маркер остеопороза [4, 6, 19]. ТОрр1 участвует в патогенезе гломерулярных заболеваний, таких как нефропатия при диабете или гломерулосклерозе [9, 18, 25]. Описана функциональная связь ТОрр1 с основными поражениями иммунной системы, такими как аутоиммунные заболевания (например, системная волчанка) [31, 33]. Показана корреляция сывороточного уровня ТОрр1 с активностью заболевания при аутоиммунном гепатите [3, 4].
Повышенный уровень ТОрр1 выявляется при синдроме хронической усталости [7, 24] и у пациентов при синдроме Гийена-Барре-Штроля [28, 34]. Обратная корреляция уровня ТОрр1 с активностью заболевания описана при болезни Кавасаки [4] и у пациентов с дефицитом ^А [5, 8].
Доказано, что ТОрр1 способствует фиброзным процессам, его определение целесообразно при миелофиброзе и миелоидной метаплазии [6, 8, 12]. Повышение сывороточного уровня ТОрр1 у пациентов, страдающих тромбоцитопе-нической пурпурой, позволяет предположить его участие в гемопоэзе [10, 13, 18]. Определение циркулирующего ТОрр1 может отражать различные стадии опухолевого процесса при солидных опухолях, как это было показано для рака шейки матки [25, 28]. Повышение уровня ТОрр1 отмечено при раке простаты [38], раке мочевого пузыря [3], раке печени [10].
Снижение уровня ТОрр1 в сыворотке крови при сепсисе и инсульте [22, 28] может отражать изменение активности им-муновоспалительного процесса у этих пациентов.
В отличие от ТОрр1 ТОрр2 не синтезируется тромбоцитами. ТОрр2 - цитокин, который модулирует эмбриональное развитие, формирование кости, развитие молочных желез, заживление ран, гемопоэз, последовательность клеточного цикла и синтез экстрацеллюлярного матрикса. У мышей с отсутствием ТОрр2 отмечалась перинатальная смертность и описано множество аномалий развития (связанных с одним геном), включающих пороки сердца, легких, дефекты лицевой части черепа, конечностей, позвоночника, глаз, внутреннего уха и урогенитальной сферы [2, 5, 9, 12].
Показано, что ТОрр2 - мощный ингибирующий фактор роста увеальных меланоцитов [19]. В работе [25] он был описан как фактор, регулирующий пролиферацию постнаталь-ных мозжечковых нейронов и нейробластов.
ТОрр2 был обнаружен в слезной жидкости [21]. Уровни ТОрр2 повышены в стекловидном теле у пациентов с проли-феративной диабетической ретинопатией [25, 27]. У пациентов с диссеминированной злокачественной меланомой [36] определялись высокие концентрации ТОрр2 в плазме. Кроме того, концентрация ТОрр2 в спинно-мозговой жидкости повышается при болезни Паркинсона [26].
У лабораторных животных TGFP2 уменьшает количество половых клеток, активируя апоптоз [27, 29].
Таким образом, TGFp участвует в самых различных им-муновоспалительных процессах. Однако результаты исследований его роли в заболеваниях соединительной ткани нуждаются в анализе и систематизации.
Цель исследования. Анализ современных литературных данных о молекулярной физиологии TGp, его роли в патофизиологии синдрома Марфана и родственных ему наследственных нарушений структуры и функции соединительной ткани; оценка продукции и изменения сигнальной активности TGFp у больных с марфаноподобным фенотипом.
В основе СМ лежит биомеханическая недостаточность структурных элементов соединительной ткани вследствие количественной и/или качественной аномалии микрофибриллярных волокон в культуре фибробластов [15]. Описаны несколько типов фибриллина (fibrillin, FBN), представляющих собой внеклеточные матричные макромолекулы. Они являются компонентами ультраструктурно различающихся микрофибрилл, обнаруженных в самых разных тканях и органах [8]. К 2002 г было открыто более 337 мутаций фибриллина-1 (FBN1), что может объяснять вариабельность клинических проявлений болезни [32].
В дальнейших исследованиях молекулярной физиологии фибриллина и патофизиологии СМ показана взаимосвязь соединительнотканных изменений с нарушением активности ростовых факторов и межклеточного взаимодействия в основном веществе [5, 12, 31]. Как выяснилось, FBN1, кроме основной структурообразующей функции в качестве микрофибриллярного компонента внеклеточного матрикса, регулирует активацию сигнальных молекул, в частности секрецию, пространственную и временную активацию TGFp [21]. Практически каждая клетка в организме продуцирует TGFp и рецептор для него [4] (рис. 1, см. обложку). Во внеклеточном матриксе TGFp связывается непосредственно с TGFp-рецептором II типа (RII) или с рецептором III типа (RIII), который представляет его RII на мембране клетки. Это приводит к связыванию с комплексом рецептора I типа (RI) и его фосфорилированию (см. рис. 1 - мелкие сферы на рецепторах I, II, III типов для TGFP). Фосфорилирование RI активизирует белок киназу, который затем катализирует передачу фосфатных групп на транскрипционные факторы Smad2 или Smad3.
Фосфорилированные Smad2 или Smad3 связываются со Smad4 с образованием Smad-комплекса, который перемещается из цитоплазмы в ядро (см. рис. 1). В ядре Smad-комплекс взаимодействует с другими специфическими факторами транскрипции, регулируя транскрипцию TGFp-зависимых генов и опосредуя эффект TGFp на клеточном уровне. Дефицит ингибирующих Smad6 и Smad7 приводит к недостаточному фосфорилированнию RI, тем самым препятствуя фосфорилированию Smad2 или Smad3. Изучение увеличения концентрации ядерных белков Smad2 и Smad3 как маркеров активации TGFp используется в клинических испытаниях для оценки эффективности антагонистов TGFp [14]. Исследование полиморфизма в гене TGF@1 позволяет прогнозировать восприимчивость к некоторым заболеваниям. Нарушения функции TGFp связаны с множеством патологических состояний и рассматриваются в двух ключевых аспектах. Повышенная сывороточная продукция TGFp отмечается в случае прогрессирования роста клеточной опухоли, при фиброзе, артериальной гипертензии [18], остеопорозе [33] и аутоиммунных болезнях [4]. Пониженная продукция TGFp отмечается на ранних стадиях канцерогенеза, при наследственной геморрагической телеангиоэктазии, репаративных процессах и атеросклерозе [13].
Активность TGFp регулируется путем преобразования
RussIAN CLINICAL LABORATORY diagnostics. 2016; 61(2) DOI 10.18821/0869-2084-2016-61-2-103-106
скрытого TGFp-комплекса в активную клеточную молекулу - TGFp. Этот процесс опосредуется FBN1 и белком, связывающим TGFp (Latent transforming growth factor - binding protein 1, LTBP-1), выполняющих как структурную, так и другие функции во внеклеточном матриксе (рис. 2, см. обложку). TGFp-пропептид или скрытый ассоциированный белок (latency-associated peptide, LAP) и TGFp составляют малый скрытый комплекс (small latent complex, SLC). Структурно фибриллин и белок LTBP представлены довольно схожими доменами, состоящими из повторяющихся цистеин-богатых структурных модулей, в том числе и нескольких копий эпи-дермального фактора роста. Белок LTBP-1 связывается с эпидермальным фактором роста, а область 8-цистеин-3 белка LTBP-1 связывается с малым скрытым TGF-p-комплексом, образуя большой скрытый (неактивный) комплекс (см. рис. 2, см. обложку).
Таким образом, малый скрытый TGFp-комплекс (SLC) рассматривается как внеклеточный сенсор, в котором TGFp-пропептид (LAp) функционирует как датчик, а белок, связывающий TGFp (LTBP), функционирует как локализатор и TGFp - как исполнительный элемент [3].
В настоящее время рассматриваются две модели взаимодействия между TGFp и внеклеточным матриксом. Малые скрытые TGFp-комплексы внутриклеточно присоединяются к LTBps и формируют большие скрытые комплексы, которые секретируются во внеклеточную среду, где связывают фибриллин в микрофибриллы (рис. 3, см. обложку). Снижение содержания фибриллина-1 или его аномалии, которые наблюдаются при многих ННСТ, приводят к накоплению LLc, не способного взаимодействовать с микрофибриллами фибриллина-1. Таким образом, аномальный фибриллин слабо связывается с большим скрытым TGFp-комплексом (LLC). Свободный комплекс LLC, содержащий TGFp, начинает взаимодействовать со скрытыми активаторами TGFp, находящимися во внеклеточной среде, что приводит к рас-тормаживанию процесса активации и соответственно повреждающему действию TGFp [29]. Затем TGFp связывается с рецепторами на поверхности клетки. Следовательно, дефекты в структурных белках, таких как фибриллин-1, изменяют активацию фактора роста, а этиология определенных коллагенозов и ННСТ может зависеть не от архитектурных функций аномальных белков, а от неспособности контролировать активацию молекулы TGFp.
На рис. 3 представлен альтернативный механизм взаимодействия между TGFp и внеклеточным матриксом, когда малые скрытые TGFp-комплексы могут непосредственно (без участия LTBps) связывать фибриллин, включаясь в структуры внеклеточного основного вещества. Освобождение TGFp из скрытых малых комплексов, прикрепленных к микрофибриллам, происходит под действием протеаз. Скрытый TGFp-комплекс приобретает устойчивость ко многим активаторам (протеазы, инте-грины, изменения pH) [3], взаимодействуя с FBN1 и другими компонентами внеклеточного матрикса [21, 30] (см. рис. 3).
Следует отметить, что способность скрытых малых TGFp-комплексов к непосредственному связыванию с фибрилли-ном зависит от области 8-цистеин-3 LTBP-1 и фибриллина (рис. 4, см. обложку).
Увеличение поверхностной доступности области 8-цистеин-3 фибрилл-ассоциированного белка LTBP-1 повышает реакционную способность 2-6 дисульфидных мостиков и усиливает ковалентное связывание с TGFp-пропептидом в сравнении с областью 8-цистеин фибриллина (рис. 4, см. обложку). Кроме аномалий фибриллина, лежащих в основе растормаживания процесса активации TGFp, большую роль играют и типы белков, связывающих TGFp (LTBPs). В экспериментах коэкспрессии на мышиной модели синдрома Марфана установлена более частая встречаемость LTBP 4-го
immunology
типа, у которого область 8-цистеин-3 в отличие от LTBP-1 и LTBP-3 слабо связывается со всеми изоформами TGFp [38].
Хотя аномалии FBN1 ответственны за развитие марфано-идного фенотипа приблизительно у 80% пациентов, появление сходных заболеваний может быть вызвано мутациями и инактивацией рецепторов TGFp [20]. В 2005 г Loeys и Dietz с коллегами описали новый аутосомно-доминантный синдром, схожий с СМ (фенотип Loeys-Dietz). В основе синдрома лежат мутации в рецепторах TGFp I и II типа (TGFPR1, TGFPR2), которые приводят к таким нарушениям, как ги-пертелоризм (ненормальное увеличение расстояния между двумя парными органами, например глазами), краниосино-стоз (преждевременная оссификация черепа и облитерация швов), расщепленное небо ("волчья пасть"), расщепленное или широкое мягкое небо (язычок) и генерализованная артериальная извилистость [19]. У пациентов с синдромом Марфана 2-го типа (OMIM 154705) и семейной аневризмой грудной аорты идентифицированы миссенс-мутации (хромосомные точечные разрывы на локусе 3p25-p24.2), нарушающие генетическое кодирование TGFBR2 и приводящие к утрате функции инактивации TGFp при формировании внеклеточного матрикса [20, 23].
Рассмотренные выше данные о физиологическом механизме регулирования активации TGFp позволяют заново оценить его функцию.
Так, в свете недавних исследований произошла переоценка данных о влиянии TGFp на эндотелий [25]. Ранее рассматривался кардиопротективный эффект высокого сывороточного уровня TGFp, который может функционировать как ингибитор атеросклероза. Высокие уровни аполипопротеина A и его гомолога плазминогена являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Экспрессия аполипопротеина A, запрещая трансформацию плазминогена в плазмин, ингибирует протеолитическую активацию TGFP1, стимулируя пролиферацию гладкомышечных и эндотелиаль-ных клеток. Как считалось, это приводило к последующему развитию жирового повреждения аорты. Было подтверждено увеличение продукции TGFp у пациентов с ННСТ (марфа-ноподобной внешностью и первичным ПМК) в 1,2-3 раза по сравнению со здоровыми [12, 15, 17, 20].
В работе [9] показано, что повышенная активность TGF-P может быть фактором риска артериальной гипертензии в контексте дисрегуляции метаболизма глюкозы. Если это подтвердится, то анти-TGFp терапевтические средства могут быть перспективны в лечении приобретенных сосудистых болезней, например ангиопатий, связанных с сахарным диабетом [18].
Заключение. Таким образом, изучение ННСТ методами молекулярной физиологии показало, что большую роль в развитии таких заболеваний играет нарушение функции TGFp и других семейств цитокинов. Это обусловило пересмотр иммунопатогенеза ННСТ и позволило предложить новые лекарственные средства для их лечения - антагонисты TGF-P [16].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 2-38 см. REFERENCES)
1. Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы и диспластическое сердце. Аналитический обзор. СПб.: Ольга; 2007.
Поступила 27.05.15
REFERENCES
1. Zemtsovskiy E.V. Dysplastic andDysplasticHeartPhenotypes. Analytical Review [Displasticheskie fenotipy i displasticheskoe serdtse. Analiticheskiy obzor]. St. Petersburg: Ol'ga; 2007. (in Russian)
2. Ades L., CSANZ Cardiovascular Genetics Working Group. Guide-
ИММУНОЛОГИЯ
lines for the diagnosis and management of Marfan syndrome. Heart Lung Circ. 2007; 16 (1): 28-30.
3. Annes J.P., Munger J.S., Rifkin D.B. Making sense of latent TGF-beta activation. J. Cell. Sci. 2003; 116 (Pt. 2): 217-24.
4. Beighton P. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Ville-franche, 1997. Am. J. Med. Genet. 1998; 77 (1): 31-7.
5. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 1350-8.
6. Byers P.H. Determination of the molecular basis of Marfan syndrome: a growth industry. J. Clin. Invest. 2004; 114: 161-3.
7. Chung A.W., Yang H.H., Radomski M.W., van Breemen C. Long-term doxycycline is more effective than atenolol to prevent thoracic aortic aneurysm in Marfan syndrome through the inhibition of matrix metalloproteinase-2 and -9. Circ. Res. 2008; 102 (8): 73-85.
8. Collod-Béroud G., Le Bourdelles S., Ades L. Ala-Kokko L., Booms P., Boxer M. et al. Update of the UMD-FBN1 mutation database and creation of an FBN1 polymorphism database. Hum. Mutat. 2003; 22 (3): 199-208.
9. Corson G.M., Charbonneau N.L., Keene D.R., Sakai L.Y. Differential expression of fibrillin-3 adds to microfibril variety in human and avian, but not rodent, connective tissues. Genomics. 2004; 83 (3): 461-72.
10. Coucke P.J., Willaert A., Wessels M.W., Callewaert B., Zoppi N., De Backer J. et al. Mutations in the facilitative glucose transporter GLUT10 alter angiogenesis and cause arterial tortuosity syndrome. Nat. Genet. 2006; 38 (4): 452-7.
11. Cushing M.C., Mariner P.D., Liao J.T., Sims E.A., Anseth K.S. Fibroblast growth factor represses Smad-mediated myofibroblast activation in aortic valvular interstitial cells. FASEB J. 2008; 22 (6): 1769-77.
12. De Paepe A., Devereux R.B., Dietz H.C., Hennekam R.C., Pyeritz R.E. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am. J. Med. Genet. 1996; 62 (4): 417-26.
13. Freed L.A., Benjamin E.J., Levy D., Larson M.G., Evans J.C., Fuller D.L. et al. Mitral valve prolapse in the general populationthe benign nature of echocardiographic features in the Framingham Heart Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40 (7): 1298-304.
14. Gelb B.D. Marfan's syndrome and related disorders - more tightly connected than we thought. N. Engl. J. Med. 2006; 355 (8): 841-4.
15. Grainger D.J., Witchell C.M., Metcalfe J.C. Tamoxifen elevates transforming growth factor-ß and suppresses diet-induced formation of lipid lesions in mouse aorta. Nat. Med. 1995; 1 (10): 1067-73.
16. Grahame R., Bird H.A., Child А. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS). J. Rheumatol. 2000; 27 (7): 1777-9.
17. Habashi J.P., Judge D.P., Holm T.M., Cohn R.D., Loeys B.L., Cooper T.K. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006; 312 (5770): 117- 21.
18. Hollister D.W., Godfrey M., Sakai L.Y., Pyeritz R.E. Immunohistologic abnormalities of the microfibrillar-fiber system in the Marfan syndrome. N. Engl. J. Med. 1990; 323 (3): 152-9.
19. Judge D.P., Dietz Н.С. Marfan's syndrome. Lancet. 2005; 366: 1965-76.
20. Lee B., Godfrey M., Vitale E., Hori H., Mattei M.G., Sarfarazi M. et al. Linkage of Marfan syndrome and a phenotypically related disorder to two different fibrillin genes. Nature. 1991; 352 (6333): 330-4.
21. Li B., Khanna A., Sharma V., Singh T., Suthanthiran M., August P. TGF-ß1, DNA polymorphisms, protein levels, and blood pressure. Hypertension. 1999; 33 (1 Pt. 2): 271-5.
22. Loeys B.L., Chen J., Neptune E.R., Judge D.P., Podowski M., Holm T. et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGF-ßR1 or TGF-ßR2. Nat. Genet. 2005; 37 (3): 275-81.
23. Mizuguchi T., Collod-Beroud G., Akiyama T., Abifadel M., Harada N., Morisaki T. et al. Heterozygous TGF-ßR2 mutations in Marfan syndrome. Nat. Genet. 2004; 36 (8): 855-60.
24. Neptune E.R., Frischmeyer P.A., Arking D.E., Myers L., Bunton T.E., Gayraud B. et al. Dysregulation of TGF-ß activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat. Genet. 2003; 33 (3): 407-11.
25. Ng C.M., Cheng A., Myers L.A., Martinez-Murillo F., Jie C., Bedja D. et al. TGF-beta-dependent pathogenesis of mitral valve prolapse in a mouse model of Marfan syndrome. J. Clin. Invest. 2004; 114 (11): 1586-92.
26. Pannu H., Fadulu V.T., Chang J., Lafont A., Hasham S.N., Sparks E. et al. Mutations in transforming growth factor-beta receptor type II cause familial thoracic aortic aneurysms and dissections. Circulation. 2005; 112 (4): 513-20.
27. Pearson G.D., Devereux R., Loeys B., Maslen C., Milewicz D., Pyeritz R. et al. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute and National Marfan Foundation Working Group on Research in Marfan syndrome and Related Disorders. Circulation. 2008; 118 (7): 785-91.
28. Pepper M.S. Transforming growth factor-ß: vasculogenesis, angiogenesis, and vessel wall integrity. Cytokine Growth Factor Rev. 1997; 8 (1): 21-43.
29. Putnam E.A., Zhang H., Ramirez F., Milewicz D.M. Fibrillin-2 (FBN2) mutations result in the Marfan-like disorder, congenital contractural arachnodactyly. Nat. Genet. 1995; 11 (4): 456-8.
30. Pyeritz R.E. Marfan syndrome: 30 years of research equals 30 years of additional life expectancy.Heart. 2009; 95 (3): 173-5.
31. Pyeritz R.E. Small molecule for a large disease. N. Engl. J. Med. 2008; 358 (26): 2829-31.
32. Pyeritz R.E. The Marfan syndrome. Annu. Rev. Med. 2000; 51: 481510.
33. Rifkin D.B. Latent transforming growth factor-ß (TGF-ß) binding proteins: orchestrators of TGF-ß availability. J. Biol. Chem. 2005; 280 (9): 7409-12.
34. Robinson P.N., Booms P., Katzke S., Ladewig M., Neumann L., Palz M. et al. Mutations of FBN1 and genotype-phenotype correlations in Marfan syndrome and related fibrillinopathies. Hum. Mutat. 2002; 20 (3): 153-61.
35. Robinson P.N., Arteaga-Solis E., Baldock C., Collod-Beroud G, Booms P., De Paepe A. et al. The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders. J. Med. Genet. 2006; 43 (10): 769-87.
36. Roman M.J., Devereux R.B., Kramer-Fox R., O'Loughlin J. Two dimensional aortic root dimensions in normal children and adults. Am. J. Cardiol. 1989; 64 (8): 507-12.
37. Saharinen J., Keski-Oja J. Specific sequence motif of 8-Cys repeats of TGF-beta binding proteins, LTBPs, creates a hydrophobic interaction surface for binding of small latent TGF-beta. Mol. Biol. Cell. 2000; 11 (8): 2691-704.
38. Yamada Y., Miyauchi A., Goto J., Takagi Y., Okuizumi H., Kanematsu M. et al. Association of a polymorphism of the transforming growth factor-beta1 gene with genetic susceptibility to osteoporosis in postmenopausal Japanese women. J. Bone Miner. Res. 1998; 13 (10): 1569-76.
Received 27.05.15
