CC BY
105
78
РОЛЬ TOLL-ПОДОБНЫХ рецепторов в реализации ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ПРОБИОТИКОВ
Бондаренко В.М., Лиходед В.Г.
НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
Бондаренко Виктор Михайлович Тел.: 8 (499) 193 6118 E-mail: bvmz@yandex. ru
РЕЗЮМЕ
Рассмотрены данные о взаимодействии пробиотиков с Toll-подобными рецепторами. Показано, что пробиотическое действие могут оказывать и цельные бактериальные клетки, живые или убитые, и их структурные компоненты. В основе действия поверхностных структур и ДНК пробиотиков лежит способность взаимодействовать с Toll-подобными рецепторами, причем это взаимодействие может приводить к неоднородным последствиям, что в значительной мере зависит от штамма пробиотика. Отсюда очевидна необходимость более детального изучения последствий взаимодействия пробиотических штаммов с Toll-рецепторами. Обоснованы критерии оценки новых пробиотиотиче-ских препаратов и целесообразность применения оптимального пробиотика в конкретном клиническом случае.
Ключевые слова: пробиотики; Toll-подобные рецепторы; микрофлора.
SUMMARY
We considered data on the interaction of probiotics with Toll-like receptors. Is was shown that the probiotic effect may have and intact bacterial cells, living or dead, and their structural components. The basis of the surface structures and the DNA of probiotics is the ability to interact with Toll-like receptors, and this interaction can lead to uneven effects, which greatly depends on the strain of probiotic. Hence the obvious need for a more detailed study of the effects of the interaction of probiotic strains with the Toll-receptors. The criteria for evaluating new drugs probiotioticheskih and feasibility of optimal probiotic in a particular clinical case.
Keywords: probiotics; Toll-like receptors; microflora.
ВВЕДЕНИЕ
Пробиотические препараты в настоящее время широко применяются в медицинской практике как с целью профилактики и лечения дисбиозов, так и в комплексной терапии различных патологических состояний [1; 15; 17; 29]. Тем не менее механизмы действия пробиотиков изучены все еще недостаточно. При назначении определенного пробиотика важны научно обоснованные данные о возможности колонизации слизистой кишечника симбиотическими бактериями; о спектре антагонистической активности жизнеспособных клеток пробиотика и их иммуномодулирующей активности [4].
Позитивное действие симбиотических микроорганизмов на организм может быть связано с конкуренцией за питательные вещества и рецепторы адгезии на эпителии, с подавлением роста патогенов за счет синтеза различных антибиотикоподобных веществ, органических кислот, включая короткоцепочечные жирные кислоты, с ингибированием транслокации микроорганизмов и их токсинов из просвета кишечника в лимфу и системный кровоток [19; 30]. В механизме действия пробиотических препаратов могут принимать участие и метаболиты симбиотических
микроорганизмов [1]. Общепринятым является мнение о том, что пробиотики обладают иммуностимулирующим действием [8; 11]. Обнаружено, что живые нейтрофилы активно формируют во внеклеточном пространстве сетеподобные структуры, состоящие из нуклеиновых кислот и ферментов, — нейтрофильные внеклеточные ловушки. Микроорганизмы попадают в эти ловушки и погибают в них. Показано, что после 30 минут контакта бактерий производственных штаммов B. bifidum, L. plantarum 8P-A3 и E. coli M-17 in vitro нейтрофилы образуют внеклеточные ловушки, хорошо визуализируемые при окраске акридиновым оранжевым. Максимальная стимуляция выброса внеклеточных ловушек была выявлена под действием бифидобактерий [5].
ОБРАЗРАСПОЗНАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ (ОРР)
Установлено, что для реализации иммуностимулирующего действия пробиотиков необходим их контакт с образраспознающими рецепторами, в частности, с Toll-подобными рецепторами (TLR), подробные сведения о которых недавно систематизированы в ряде обзоров [2; 6; 9; 10]. Кратко характеризуя имеющуюся информацию, следует отметить, что в настоящее время известны 3 семейства ОРР: NOD-рецепторы, маннозо-лектиновые рецепторы и TLR. Все эти рецепторы являются сигнальными, они способны распознавать различные образы, так называемые лиганды, принадлежащие главным образом микроорганизмам и вирусам, оповещают об их приходе и запускают каскад реакций, обеспечивающих передачу сигнала к ядру клетки и начало синтеза целого ряда цитокинов и других биоактивных молекул. Передача сигнала от всех этих рецепторов происходит с использованием адаптерной молекулы MyD88 и транскрипционного ядерного фактора NF-kB и приводит к продукции большого спектра различных медиаторов, в том числе провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли (TNF-a), интерферо-нов, катионных противомикробных пептидов, к стимуляции процессов регенерации, апоптоза, то есть к индукции каскада реакций врожденного и адаптивного иммунитета [7; 21].
В настоящее время наиболее изучены Toll-подобные рецепторы. Они обнаружены практически у всех клеток млекопитающих, и прежде всего у клеток эпителия, эндотелия, моноцитов и макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов, дендритных клеток, то есть у клеток, в первую очередь вступающих в контакт с чужеродными агентами. Следует отметить, что эпителиальные клетки кишечника являются компонентом му-козной иммунной системы и участвуют во всех врожденных и адаптивных защитных механизмах, запуская и регулируя врожденный иммунный
ответ, в том числе и на симбиотические микроорганизмы. Они взаимодействуют с дендритными клетками и интерэпителиальными лимфоцитами собственной пластинки, экспрессируют костимулирующие молекулы и компоненты главного комплекса гистосовместимости человека [18; 23]. Известны 11 TLR, десять из которых обнаружены у человека (TLR-1-10). Среди TLR выделяют поверхностные (TLR-1, -2, -4, -5, -6, -10) и эндосомальные (TLR-3, -7, -8, -9) рецепторы. Поверхностные распознают липопро-теины, липотейхоевые кислоты, зимозан, пептидогликан (TLR-1, -2, -6), флагеллин жгутиковых бактерий (TLR-5), ЛПС (TLR-4). Лигандами эндосомальных рецепторов в основном являются нуклеиновые кислоты бактерий и вирусов: двухцепочечная РНК вирусов (TLR-3), одноцепочечная РНК (TLR-7, TLR-8), неметилированные повторы CpG ДНК (TLR-9).
Необходимо отметить, что Toll-подобные рецепторы часто образуют между собой гомо- и гетеродимеры, а также комплексы с другими рецепторами и молекулярными структурами клеточных мембран.
Так, описаны димеры TLR-4 и вспомогательного белка MD-2, TLR-1 и TLR-2, TLR-2 и TLR-6. В распознавании и связывании бактериальных липополисахаридов (ЛПС) участвуют четыре компонента: рецептор TLR-4, белки LBP (LPS binding protein),
CD-14 и MD-2. Связывание ЛПС осуществляет белок MD-2. После связывания ЛПС вызывает олигомеризацию рецептора TLR-4 с последующей активацией сигнального каскада реакций. Димеры TLR-1 и TLR-2, TLR-2 и TLR-6 распознают пептидогликаны, липопротеины и липотейхоевые кислоты грамположительных микроорганизмов, компоненты микобактерий и дрожжей, липопептиды микоплазм. Рецептор TLR-5 распознает флагеллины и грамположитель-ных, и грамотрицательных бактерий. Рецептор TLR-3 распознает вирусную двухцепочечную РНК, а рецептор TLR-9 — бактериальную ДНК, которая отличается от ДНК млекопитающих наличием дезоксиолигонуклеотида CpG. Рецепторы TLR-7 и TLR-8 распознают структуры, похожие на нуклеиновые кислоты. Лиганды TLR-10 изучены мало, возможно, этот рецептор действует как корецептор, подобно тому как ведут себя TLR-1 и TLR-6.
Совокупность TLR и других рецепторов обеспечивает распознавание целого ряда консервативных структур микроорганизмов и вирусов и развитие реакций врожденного и адаптивного иммунитета. Еще несколько лет назад, когда речь шла о функциях Toll-подобных рецепторов, подразумевалась их способность распознавать структуры патогенов. Однако многие лиганды,
ü
I
о
г^.
№03/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
CD
СО
взаимодействующие с То11-подобными рецепторами, характерны не только для патогенных микроорганизмов, но и для условно-патогенных бактерий и представителей нормальной микрофлоры. Тем не менее было широко распространено мнение о том, что макроорганизм не отвечает воспалительной реакцией на нормальную микрофлору кишечника в связи с развитием у новорожденных местной толерантности. Полагали, что клетки кишечного эпителия отличают нормальную микрофлору от чужеродной патогенной в связи с тем, что TLR не реагируют на лиганды нормальной микрофлоры [2; 6; 9]. Поэтому само собой предполагалось, что не распознают лиганды пробио-
тических бактерий, которые в своем большинстве являются представителями нормальной микрофлоры кишечника. Однако сравнительно недавно было показано, что иммунная система кишечника в норме распознает и отвечает на антигены нормальной микрофлоры и микрофлора влияет на экспрессию генов в клетках, презентирующих антигены [19; 23]. Наиболее доказательные данные о том, что лиганды нормальной микрофлоры кишечника взаимодействуют с в физиологических условиях, были приведены в работе S. Бако£1-№Ьоит и соавт. [25]. Было установлено, что распознавание комменсальной микрофлоры То11-подобными рецепторами осуществляется в физиологических условиях и это распознавание необходимо для поддержания кишечного гомеостаза. Авторы вызывали повреждения кишечного эпителия у мышей путем перорального введения декстрансульфата натрия. У животных, дефектных по MyD88, тяжесть поражений кишечного эпителия, потеря веса и смертность были весьма высокими по сравнению с животными дикого типа. Несколько повышенная чувствительность к декстрансульфату натрия была обнаружена также у животных, дефектных по ^Б-4 или ^Б-2. У мышей с дефектным MyD88 гомеостаз кишечного эпителия, синтез протективных цитокинов, а также синтез цитопротективных белков теплового шока были нарушены и до, и после обработки декстрансульфатом. Высокая чувствительность дефектных животных не была связана с избыточным ростом кишечной микрофлоры. Более того, подавление микрофлоры антибиотиками приводило к подавлению синтеза протективных цитокинов и к повышению чувствительности к повреждающему агенту. Введение животным ЛПС или липотейхоевой кислоты в относительно небольших дозах защищало животных от повреждающего действия декстрансульфата [25].
Таким образом, нормальная микрофлора кишечника постоянно взаимодействует с и обеспечивает осуществление важных физиологических функций в организме животного. В связи с этим авторы рассмотренной выше работы полагают, что имеют по крайней мере две функции: защиту от инфекции и поддержание тканевого
гомеостаза. В осуществлении обеих функций очень важная роль принадлежит лигандам нормальной микрофлоры кишечника [2].
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОБИОТИКОВ
Установлено, что лактобациллы в норме активизируют иммунную систему кишечника, взаимодействуя с Toll-подобными рецепторами, в частности с TLR-2, однако в эффектах действия различных видов и штаммов лактобацилл могут наблюдаться отличия [11]. Так, бактерии L. acidophilus, L. casei и L. delbrueckii вызывали повышение содержания фактора некроза опухоли (TNF-a) и интерферона (IFN-y), а заметное повышение интерлейкинов IL-4 и IL-10 обнаруживали главным образом у животных, получавших L. delbrueckii и L. casei, тогда как существенное повышение продукции IL-2 и IL-12 отмечено только при введении L. acidоphilus [22]. Показано также, что при пероральном введении L. casei в основном активизировались клетки врожденной иммунной системы с увеличением содержания рецептора TLR2 и В-клеток, синтезирующих иммуноглобулинов типа IgA, специфичных против L. casei, без повышения популяции Т-клеток, Наблюдали, таким образом, клональное распределение иммунокомпетентных клеток [13]. При изучении первичных культур эпителиальных клеток от животных, получавших с кормом пробиотические лактобациллы и обработанных живыми или убитыми бактериями L. casei или E. coli и сыворотками против TLR-2 или TLR-4, выявлены различия в концентрации интерлейкина IL-6, необходимого для дифференциации В-клеток. На основании полученных результатов сделано заключение о том, что эпителиальные клетки кишечника распознают и отличают пробиотические лактобациллы от патогенов, отвечая различными уровнями продукции цитокинов. С использованием культур первичных эпителиальных клеток ободочной кишки показано также, что пробиотик L. rhamnosus (LGG) и бактерии Bacteroides ovatus и E. coli взаимодействовали с TLR-2 и с TLR-4 соответственно и индуцировали синтез разных цитокинов, причем при совместном культивировании пробиотик LGG подавлял синтез цитокинов, индуцированный B. ovatus или E. coli [18]. По-видимому, противовоспалительное действие LGG in vivo опосредовано его взаимодействием с TLR-2. Это предположение подтверждается данными о том, что терапевтическое противовоспалительное действие пробиотиков при экспериментальном колите опосредовано Toll-подобным рецептором, в частности TLR-9 [24]. Авторы изучали действие пробиотиков VSL#3 при экспериментальном колите, вызванном введением декстрансульфата натрия мышам дикого типа и дефектным по адаптеру MyD88 или одному из рецепторов TLR-2, TLR-4 и TLR-9. Мышам вводили в желудок или под кожу живые, облученные гамма-лучами или обработанные
ДНК-азой бактериальные клетки пробиотика VSL#3, их ДНК (нативную или метилированную), а также ДНК E. coli и тимуса теленка. Введение ДНК пробиотика и E. coli смягчало выраженность течения колитов, в то время как метилированная ДНК пробиотика, ДНК тимуса теленка и клетки пробиотика, обработанные ДНК-азой, такого эффекта не давали. Тяжесть течения колитов снижалась в одинаковой степени при введении живых или убитых облучением пробиотиков. Мыши, дефицитные по MyD88, не реагировали на введение пробиотиков. У мышей, дефицитных по TLR-2 или TLR-4, выраженность течения колита существенно снижалась, тогда как при дефиците TLR-9 терапевтический эффект полностью отсутствовал. Это показывает, что терапевтическое действие пробиотиков обусловлено взаимодействием клеток пробиотика (живых или убитых облучением) или их ДНК с Toll-подобными рецепторами, особенно с TLR-9. Все эти данные свидетельствуют о том, что с Toll-подобными рецепторами могут взаимодействовать и цельные клетки пробиотика, живые или убитые, и их компоненты. Так, пептидогликан лактобацилл активизирует ТоП-подобные рецепторы, индуцирует заметный антиопухолевый эффект в толстой кишке и обусловливает развитие иммунной реакции типа Th1 [12; 24]. Полагают, что антиопухолевое действие лактобацилл обусловлено активацией макрофагов пептидогликаном клеточной стенки бактерий [8; 26].
Супернатанты Bifidobacterium breve индуцируют созревание, активацию и выживаемость дендритных клеток путем воздействия на TLR-2, но не взаимодействуют с TLR-4, TLR-7 и TLR-9 [14]. И в этом случае действующим началом являлся пептидогли-кан клеточной стенки бактерий. Интересно отметить, что супернатант пролонгировал выживаемость дендритных клеток при высокой степени синтеза IL-10 и низком уровне продукции IL-12 в отличие от того, что наблюдали при обработке дендритных клеток ЛПС. Более того, супернатант подавлял влияние ЛПС на дендритные клетки. По мнению авторов, метаболиты бифидобактерий оказывали регуляторное воздействие на профили дендритных клеток, ограничивая чрезмерный ответ по типу ТЬ1 и чрезмерную поляризацию ТЬ2, которая наблюдается у новорожденных детей с атопией [15; 19].
Хорошо известно, что в основе защитных реакций иммунной системы на чужеродные микроорганизмы лежит образование двух различных популяций регуляторных T-клеток хелперов: Th1 и Th2, отвечающих за эффекторные механизмы клеточного и гуморального иммунитета соответственно. Показано, что различные бактерии-комменсалы могут по-разному участвовать в регуляции мукоз-ного и системного иммунитета [16]. Авторы изучали реакцию двух типов антигенпрезентирующих клеток, моноцитов и дендритных клеток, на различные штаммы типичных бактерий кишечной микрофлоры. Очищенные моноциты и дендритные клетки человека, производные моноцитов, стимулировали
УФ-инактивированными грамположитель-ными бактериями L. plantarum и B. adoles-centis и грамотрицательными бактериями E. coli и V. parvula. При этом было установлено, что моноциты продуцировали более высокие уровни IL-12 и TNF-a при стимуляции бактериями L. plantarum, чем при стимуляции бактериями E. coli и V. parvula. В противоположность этому дендритные клетки, производные моноцитов, продуцировали большие количества IL-6, IL-10, IL-12 и TNF-a при стимуляции E. coli и V. parvula, но не реагировали на L. plantarum и B. adolescentis. Слабый ответ на грамположительные бактерии коррелировал с низкой экспрессией на поверхности клеток TLR-2. Таким образом, когда моноциты дифференцируются на дендритных клетках, они становятся неспособными реагировать на грамположительные пробиотические бактерии в связи с низкой экспрессией рецептора TLR-2 [16].
Известно, что пробиотическое действие некоторых штаммов обусловлено наличием в структуре их ДНК иммуностимулирующих олигонуклеотидов. Так, в результате изучения 9 штаммов Lactobacillus и 6 штаммов термофильных стрептококков было установлено, что иммуностимулирующей активностью обладала только ДНК из штамма L. bulgaricus NIAI B6, которая содержала СрG-подобный олигонуклеотид [20]. Сильная иммуностимулирующая активность была выявлена у одного из фрагментов ДНК штамма L. gasseri 2716, который содержал АТ-олигодезоксинуклеотиды с шестиосновной самостабилизирующейся петлей [27]. Последовательность оснований ДНК с иммуностимулирующей активностью была обнаружена также у штамма Bifidobacterium longum BB536. ДНК этого штамма ингибировала образование B-клетками IgE, что может объяснить механизм антиаллер-гического действия бактерий B. longum BB536 [28]. Липотейхоевые кислоты из штаммов Lactobacillus johsonii La1 and Lactobacillus acidophilus La10 подавляли ответ клеток кишечника человека HT29 на эндотоксин грамотрицательных бактерий [31].
На основании рассмотренных материалов можно сделать заключение о том, что симбиотические бактерии, входящие в состав пробиотиков, могут оказывать иммуномодулирующее действие путем регуляции активности как клеток-хелперов Th1, так и Th2. Это действие пробиотиков может быть обусловлено бактериальными клетками, живыми или убитыми, и их структурными компонентами. В основе действия пробиотических препаратов лежит способность их поверхностных структур и ДНК бактериальных клеток взаимодействовать с Toll-подобными рецепторами, причем это взаимодействие может приводить к неоднозначным последствиям, что в значительной мере зависит от штамма пробиотика.
И]
I
№03/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондаренко В. М. Терапевтический потенциал пробиотиков по данным клинических испытаний // БИОпрепараты. — 2007. — № 1. — С. 11 - 15.
2. Бондаренко В.М., Лиходед В. Г. Взаимодействие кишечной микрофлоры с Toll-подобными рецепторами в норме и патологии // Иммунология. — 2009. — № 5. — С. 317 - 320.
3. Бондаренко В. М., Рябиченко Е. В. Роль транслокации кишечной бактериальной аутофлоры и ее токсических биомолекул в патологии человека // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2007. — № 5. —
C. 86 - 93.
4. Бондаренко В. М., Чупринина Р. П., Аладышева Ж. И. и др. Пробиотики и механизмы их лечебного действия // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2004. — № 3. — С. 83 - 87.
5. Долгушин И. И., Андреева Ю. С. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: метод обнаружения и оценка эффективности улавливания бактерий // Журн. микробиол. — 2009. — № 2. — C. 70 - 73.
6. Ковальчук Л. В., Хорева Р. В., Варивода А. С. Врожденные компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме и иммунопатологии // Журн. микробиол. — 2005. — № 4. — C. 96 - 104.
7. Маянский А. Н., Маянский Н. А., Заславская М. И. Нуклеарный фактор-kB и воспаление // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. 6,
№ 2. — С. 61 - 65.
8. Николаева Т. Н., Зорина В. В., Бондаренко В.М. Иммуностимулирующая и антиканцерогенная активность нормальной лактофлоры кишечника // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2004. — № 4. —
С. 39 - 43.
9. Хаитов Р. М., Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Роль паттернраспоз-нающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете // Иммунология. — 2009. — № 1. — C. 66 - 76.
10. Armant M. A., Matthew E. J. Toll-like receptors: a family pattern-recognition receptors in mammals // Genom. Biol. — 2002. — Vol. 3, № 1. — P. 3011 - 3020.
11. Blandino G., Fazio D., Marco R. Probiotics: overview of microbiological and immunological characteristics // Expert Rev. Anti Infect. Ther. — 2008. — Vol. 6, № 4. — P. 497 - 508.
12. Chapman T. M., Plosker G. L., Figgitt D. P. VSL#3 probiotic mixture: a review of its use in chronic inflammatory bowel diseases // Drugs. — 2006. — Vol. 66, № 10. — P. 1371 - 1387.
13. Galdeano C.M., Perdigon G. The probiotic bacterium Lactobacillus casei induces activation of the gut mucosal immune system through innate immunity // Clin. Vaccine Immunol. — 2006. — Vol. 13, № 2. — P. 219 - 226.
14. Hoarau C., Lagaraine C., Martin L. et al. Supernatant of Bifidobacterium breve induced dendritic cell maturation, activation and survival through a Toll-like receptor 2 pathway // J. Allergy Clin. Immunol. — 2006. — Vol. 117, № 3. — P. 69615. Isolauri E., Kirjavainen P. V., Salminen S. Probiotics: role in the treatment of intestinal infection and inflammation // Gut. — 2002. — Vol. 50, Suppl. 3. — P. 154 - 159.
15. Karlsson H., Larsson P., Wold A. et al. Pattern of cytokine responses to gram-positive and gram-negative commensal bacteria is profoundly
changed when monocytes differentiate into dendritic cells // Infect. Immun. — 2004. — Vol. 72, № 5. — P. 2671 - 2678.
16. Kaur I. P., Kuhad A., Garg A. et al. Probiotics: delineation of prophylactic and therapeutic benefits // J. Med. Food. — 2009. — Vol. 12,
№ 2. — P. 219 - 235.
17. Lan J. G., Cruickshank S. M., Singh J. C. et al. Different cytokine response of primary colonic epithelial cells to commensal bacteria // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11, № 22. — P. 3375 - 3384.
18. Lebeer S., Vanderleyden J., De Keersmaaecher S. C. Genes and molecules of lactobacilli supporting probiotic action // Microbiol. Mol. Biol. Rev. — 2008. — Vol. 72, № 4. — P. 728 - 764.
19. Kitazawa H., Watanabe H., Shimosato T. et al. Immunostimulatory oligonucleotide, CpG-like motif exists in Lactobacillus delbrueckii ssp bulgaricus NIAI B6 // Int. J. Food Microbiol. — 2003. — Vol. 85, № 1 - 2. — P. 11 - 21.
20. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity //
Nat. Rev. Immunol. — 2001. — Vol. 1, № 2. — P. 143 - 145.
21. Perdigon G., Galdeano C. M., Valdez J. C. et al. Interaction of lactic acid bacteria with gut immune system // Eur. J. Clin. Nutr. — 2002. — Vol. 56, Suppl. 4. — P. 21 - 28.
22. Pickard K. M., Bremner A. N., Gordon J. N. et al. Microbial-gut interactions in health and disease. Immune responses // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 18, № 2. — P. 271 - 285.
23. Rachmilevitz D., Katakura K., Karmeli F. et al Toll-like receptor 9 signaling mediates the anti-inflammatory effect of probiotics murine experimental colitis // Gastroenterol. — 2004. — Vol. 126, № 2. — P. 520 - 528.
24. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Esmali-Varzaeh F. et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors for intestinal homeostasis // Cell. — 2004. — Vol. 118, № 2. — P. 229 - 241.
25. Sun J., Shi J. H., Le G. W. et al. Distinct immune response induced by peptidoglycan derived from Lactobacillus spp. // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11, № 40. — P. 6330 - 6337.
26. Shimosato T., Kimura T., Tohno M. et al. Strong immunostimulatory activity of AT-oligodesoxynucleotide requires a six-base loop with a selfstabilized 5' — C, G-3'stern structure // Cell Microbiol. — 2006. — Vol. 8, № 3. — P. 485 - 495.
27. Takahashi N., Kitazawa H., Shimosato T. et al. An immunostimulatory DNA sequence from probiotic strain of Bifidobacterium longum inhibits IgE production in vitro // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2006. — Vol. 46, № 3. — P. 461 - 469.
28. Tennyson C. A., Friedman G. Microecology, obesity and probiotics // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. — 2008. — Vol. 15, № 5. — P. 422 - 427.
29. Ulevitch R.J. Therapeutics targeting the innate immune system // Nature Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 4. — P. 512 - 520.
30. Vidal K., Donnet-Hughes A., Granato D. Lipoteichoic acid from Lactobacillus johsonii strain La1 and Lactobacillus acidophilus strain La10 antagonize the responsiveness of human intestinal epithelial HT29 cells to lipopolysaccharide and gram-negative bacteria // Infect. Immun. — 2002. — Vol. 70, № 4. — P. 2057 - 2064.
CN
со
