CC BY
33
О.В. Черненко, В.Г. Хоперiя
РОЛЬ ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНУ У ГЕНЕЗ1 РАКУ ЩИТОПОД1БНО1 ЗАЛОЗИ
Украгнський науково-практичний центр ендокринног хгрурги, трансплантаци ендокринних органгв I тканин МОЗ Украгни, Кигв
Останым часом з'являеться дедал1 бшьше свщчень того, що пщвищення концентрацп тиреотропного гормону (ТТГ) у кров1 е незалеж-ним чинником мал^ызацп у пацюнтш ¡з вузло-вим зобом. Кр^ того, показано, що р^ень си-роваткового ТТГ значно вищий у хворих ¡з бшьш агресивними формами раку щитопод¡бноí за-лози (РЩЗ), що наводить на думку про потен-ц¡йну роль цього гормону у розвитку диферен-ц¡йованого раку щитопод¡бноí залози (ДРЩЗ). Отже, пац¡eнти з високим р^нем ТТГ ¡ з сумыв-ними результатами цитолопчних досл¡джень потребують детальышого обстеження та лку-вання пороняно з хворими з низьким р^нем ТТГ. Mехан¡зми п¡двищення р¡вня сироваткового ТТГ у хворих на РЩЗ залишаються невизначеними. У досл¡дженн¡ Fiore Е. ¡ сп¡вавт. [20] проаналюо-вано взаемозв'язок м¡ж р¡внем сироваткового ТТГ ¡ мал¡гн¡зац¡eю вузл¡в у 10 178 пацюнтш ¡з вузловим зобом, яким проводили тонкоголкову астрацмну пункцмну б¡опс¡ю (ТАПБ). Автори виявили значно вищий р^ень ТТГ у кров¡ пацюн-т¡в ¡з РЩЗ пороняно з таким у хворих ¡з добро-як¡сними пухлинами ЩЗ. Кр¡м того, встановле-но, що розвиток авто^унних процес¡в у ЩЗ (ТТГ<0,4 мМО/л) пов'язано з¡ зниженням ризи-ку розвитку пап¡лярного раку РЩЗ (ПРЩЗ).
РЩЗ е найбтьш розповсюдженою ендокрин-ною патолог¡eю, ¡ його частота продовжуе зрос-тати. У перюд 1973-2002 роюв у США зафксова-но збтьшення захворюваност¡ на РЩЗ у 2,4 разу, ¡ зокрема на ПРЩЗ - у 2,9 разу [14]. Зазвичай РЩЗ виявляеться у вигляд¡ солтарного вузла або дом¡нуючого на ™ багатовузлового зоба (БВЗ). За результатами ркзних популяц¡йних досл¡джень, вузловий зоб е найб¡льш розповсюдженим за-хворюванням ЩЗ; вузли, що пальпуються, вияв-ляються у 4-7% дорослого населення [29, 61, 62]. Крм того, ¡з застосуванням ультразвукового до-сл¡дження (УЗД) ¡з високою роздтьною здатню-тю частота виявлення вузлю ЩЗ, переважно у пацютчв жЫочо) стат¡ та л¡тн¡х людей, збтьшу-
еться до 19-67% [30, 41, 52]. Основним завдан-ням клЫщиста п¡д час обстеження пацюнтш ¡з вузловим зобом е диференцмна д¡агностика злояк¡сних пухлин ЩЗ, що вимагають х^урпч-ного втручання (5-15%), ¡ доброяк¡сних, для яких можлива консервативна тактика л¡кування.
Hараз¡ вщомо дек¡лька кл¡н¡чних ознак ма-л^шзацп вузл¡в ЩЗ, серед яких виявлення щшь-ного, ф¡ксованого утворення тд час кл¡н¡чного обстеження, швидкий рют вузла, захрипл¡сть, дисфаг¡я або лмфаденопатт, проте ц¡ ознаки досить зрщка виявляються на час встановлення д^гнозу та майже завжди в¡дпов¡дають розповсюдженим формам РЩЗ [29, 30]. До чинниюв несприятливого прогнозу РЩЗ вщносять також вк пац¡eнта (<20 роюв ¡ >70 рок¡в), чоловну стать [4] ¡ наявн¡сть опромЫення в анамнез¡ [53]. Ос-таным часом низкою досл¡джень встановлено, що тдвищений р¡вень ТТГ, нав¡ть у межах нор-ми, пов'язано з подальшим виявленням РЩЗ у пацюнтш ¡з вузловим зобом [6, 50]. Також показано, що пщвищення р^ня ТТГ асоц¡юeться з агресивними формами РЩЗ [28]. Беруч¡ до уваги вищенаведен дан¡, можна дмти висновку, що ТТГ може в^гравати важливу роль у розвитку та/або прогресуванн РЩЗ.
Доведено роль ТТГ у процес росту кл¡тин ЩЗ, ¡ його пригн¡чення введенням екзогенного гормону ЩЗ викликае гальмування росту та утворення нових вузлю [48]. Крм того, супресивна терапт L-тироксином (Т4) позитивно впливае на результати л¡кування диференц¡йованого раку щитопод^но) залози (ДРЩЗ) [45], а ретроспективы дослщження показали, що недостатня суп-рес¡я ТТГ е незалежним прогностичним чинником рецидиву ДРЩЗ [51]. За результатами не-щодавно проведених проспективних дослщжень встановлено асоц&щю м¡ж агресивною супрес¡eю ТТГ ¡ зменшенням смертност¡ внасл¡док РЩЗ ¡ рецидив¡в, надто у групах високого ризику [33, 35]. На п^с^ цих висновк¡в видаеться ймов^-ним, що п¡двищений ризик злояюсност з¡ збть-
Кл¡н¡чна ендокринолог¡я та ендокринна х^урпя 2(43) 201 3
59
шeнням piвня TTГ вiдoбpaжae йoгo poль y ган^-poгeнeзi ЩЗ. Дeфiцит йoдy пpизвoдить дo зни-жeння piвня циpкyлюючиx гopмoнiв ЩЗ i, як нa-cлiдoк, дo пiдвищeння piвня TTГ, a xpoнiчний йoдoдeфiцит е вcтaнoвлeним чинникoм poзвит-ку зoбa тa фoлiкyляpнoгo pa^ щитoпoдiбнoï зa-лoзи (ФPЩЗ) [4, 17, 21, 39, 46]. Haтoмicть cьoгoднi poль TTГ у кaнцepoгeнeзi ЩЗ пepeкoн-ливo нe дoвeдeнo, тaкoж зaлишaeтьcя нeвизнa-чeнoю пpичинa пiдвищeння piвня TTГ зa нaяв-нocтi злoякicнoгo пpoцecy у ЩЗ.
Aльтepнaтивним пoяcнeнням е тe, LHO пaцieнти з бiльш низьким piвнeм TTГ вжe мaють oдин aбo дeкiлькa aвтoнoмнo фyнкцioнyючиx вyзлiв ЩЗ, a aвтoнoмiю зaлoзи визнaнo opieнтoвним мapкe-poм дoбpoякicнocтi пpoцecy [30, 40]. Зa peзyль-тaтaми дeякиx дocлiджeнь, якi вивчaли зв'язoк мiж aвтoiмyнними зaxвopювaннями тa ^ЩЗ, ви-явлeнo пiдвищeний pизик poзвиткy pai<y у пa-цieнтiв з aвтoiмyнним тиpeoïдитoм (AIT), пoв'язa-ний зi збiльшeнням piвня TTГ [12, 38, 47, 59].
Oпиcaнo знaчнy, пoв'язaнy з вiкoм чacтoтy poзвиткy aвтoiмyнниx пpoцeciв cepeд xвopиx нa вyзлoвий зoб тa ïx вiдcyтнicть у пaцieнтiв iз П^ЩЗ. Koнцeнтpaцiя ИГ бyлa знaчнo бiльшoю у xвopиx iз П^ЩЗ, нeзвaжaючи нa нaявнicть ти-peoïдниx aвтoaнтитiл, тoмy aвтopи дiйшли ви^ нoвкy, LO aвтoнoмiя ЩЗ бepe yчacть у зaxиcтi зaлoзи вiд poзвиткy П^ЩЗ, дoки aвтoiмyннi пpo-цecи нe вiдiгpaвaтимyть ocнoвнoï poлi [20].
Peцeптopи ТТГ у дoбpoякicниx i злoякicниx пyxлинax щитoпoдiбнoï зaлoзи
Icнye дeкiлькa дoкaзiв взaeмoзв'язкy мiж TTГ i ^ЩЗ. Дoбpoякicнi тa злoякicнi пyxлини ЩЗ e!-cпpecyють peцeптopи дo "ПГ [34], a дocлiджeння in vitro пoкaзaли, lo ИГ пocилюe aдeнiлaтцик-лaзнy aктивнicть, пoв'язaнy з yтвopeнням цAMФ i pocтoм клiтин, зв^зукни^ iз цими peцeптopa-ми [10, 11]. Д^ЩЗ зaзвичaй збepiгae peaкцiю у вiдпoвiдь нa дiю ИГ, тoмy cyпpecивнi дoзи T4 мoжyть пpигнiчyвaти poзвитoк мeтacтaзiв ^ЩЗ [3, 58], a тaкoж змeншyвaти юлькють peцидивiв пopiвнянo з пaцieнтaми пюля xipypгiчнoгo л^-вaння тa тepaпiï paдioaктивним йoдoм [5, 43, 45]. Peтpocпeктивнi дocлiджeння пoкaзaли, lo низь-кий piвeнь TTГ acoцiюeтьcя з вiдcyтнicтю pe^-дивiв, a cyпpeciя TTГ е нeзaлeжним пpoгнocтич-ним чиннишм peцидивy ^ЩЗ [51]. Бтьою тoгo, cyпpecивнi дoзи T4 пoлiпшyють виживaння пa-цieнтiв гpyпи ви^што pизикy [55]. Hapaзi лiкapi пpидiляють ocoбливy yвaгy poлi cyпpeciï ИГ у вeдeннi xвopиx iз Д^ЩЗ [9, 13].
Poль кoнцeнтpaцiï cиpoвaткoвoгo TTГ зa вуз-лoвoгo зoбa знaчнoю мipoю oцiнeнo в низц дo-cлiджeнь, якi пoкaзaли змeншeння pocтy тa пpи-пинeння фopмyвaння нoвиx вyзлiв у пaцieнтiв пюля cyпpeciï TTГ [22, 48, 63, 68]. Дo тoгo ж юнують дaнi пpo тe, lo cyпpecивнi дoзи T4 мoжyть Ыду-^a™ пoзитивнi цитoлoгiчнi змiни вyзлiв ЩЗ [63].
З ^moro бoкy, юнують дeякi apгyмeнти пpo-ти poлi TTГ у poзвиткy aбo пpoгpecyвaннi ^ЩЗ. Пo-пepшe, мyтaцiï peцeптopiв ИГ у дiлянкax, фyнкцioнaльнo acoцiйoвaниx iз пocилeнням ^г-нaльнoï тpaнcдyкцiï, нe зaвжди пoв'язaнo з ^ЩЗ [42]. Пo-дpyгe, дocлiджeння in vitro пoкaзaли, ùo iнcyлiнoпoдiбний чинник pocтy 1 (I4P-1) мoжe вiдiгpaвaти poль ^yoopa кaнцepoгeнeзy ЩЗ [16, 44], a ИГ для cтимyляцiï пpoлiфepaтивниx пpoцeciв вимaгae acoцiaцiï з I4P-1 [37]. Пo-тpe-те, icнye звopoтний зв'язoк мiж кiлькicтю мPHK peцeптopiв ИГ тa aгpecивнicтю ^ЩЗ [57]. Пo-чeтвepтe, вiдoмo, LO ^ЩЗ виявляeтьcя у cy^ pecoвaнiй ткaнинi зaлoзи, poзтaшoвaнiй пopяд iз гiпepфyнкцioнyючими вyзлaми [56]. I, нapeш-тi, нeщoдaвнi poзшиpeнi дocлiджeння гeнoмy людини пoкaзaли, LO кoнцeнтpaцiя TTГ е ниж-чoю у пaцieнтiв, у якиx виявлeнo oднy з двox aлeлeй, пoв'язaниx iз виcoким pизикoм poзвит-ку як П^ЩЗ, тaк i Ф^ЩЗ [24]. Узaгaльнюючи вищeнaвeдeнe, мoжнa зaзнaчити, LO cтимyля-цiя peцeптopiв TTГ внacлiдoк збiльшeння йoгo кoнцeнтpaцiï у cиpoвaтцi кpoвi мoжe впливaти нa picт як дoбpoякicниx, тaк i злoякicниx пyxлин ЩЗ, пpoтe нe лишe внacлiдoк дiï TTH Taкoж зa-пpoпoнoвaнo гiпoтeзy, LO cпpиятливy дiю cy^ pecивнoï тepaпiï T4 нa клiтиннi пpoцecи пoв'язa-нo з пpямoю дieю тиpeoïдниx гopмoнiв, a нe з TTГ-acoцiйoвaними мexaнiзмaми [7].
Cиpoвaткoвий ТТГ як бioxiмiчний чинник poзвиткy paêy щитoпoдiбнoï зaлoзи
У дeякиx дocлiджeнняx вcтaнoвлeнo гpaнич-ний piвeнь TTГ у cиpoвaтцi кpoвi, який мoжнa ввaжaти пpeдиктopoм мaлiгнiзaцiï у пaцieнтiв iз вyзлoвим зoбoм [6, 20, 28, 36, 50]. Oднe з дocлiджeнь включaлo 1500 пaцieнтiв з eвти-peoïдним cтaнoм i збiльшeнoю ЩЗ, яким пpo-вoдили TAПБ [6]. Pизик мaлiгнiзaцiï acoцiювaв-cя з кoнцeнтpaцieю TTГ, нaдтo у xвopиx iз piвнeм TTГ>0,9 мMO/л пopiвнянo з пaцieнтaми з низькoю кoнцeнтpaцieю TTГ. Aвтopи пpипyc-тили, lo кoнцeнтpaцiя TTГ е нeзaлeжним чиннишм тиpeoïднoï мaлiгнiзaцiï, пoв'язaним iз вi-кoм пaцieнтa aбo йoгo cтaттю. Haймeнший pизик мaлiгнiзaцiï виявлeнo для пaцieнтiв iз có6-
60
Kлiнiчнa eндoкpинoлoгiя тa eндoкpиннa xipypгiя 2(43) 2013
клiнiчним гiпepтиpeoзoм (n=182, piвeнь НГ<0,4 мMO/л), a нaйвищий - для ocí6 iз cyбклiнiчним гiпoтиpeoзoм (n=27, piвeнь TTГ>5,5 мMO/л). Пoдaльший aнaлiз виявив знaчнe пiдвищeння piвня ИГ зa нaявнocтi мaлiгнiзaцiï, пpичoмy ц знaчeння нe виxoдили зa мeжi нopми [6].
Bищeнaвeдeнi peзyльтaти [6] пiдтвepджeнo в iншиx дocлiджeнняx. Haymart M.R. i cпiвaвт. вив-чaли piвeнь cиpoвaткoвoгo ИГ у 843 пaцieнтiв у пepeдoпepaцiйний пepioд i пюля xipypгiчнoгo втpy-чaння [27]. 4aCTma poзвиткy злoякicнoгo пpoцe-cy cклaлa 16% для xвopиx iз piвнeм TTГ мeншим вiд 0,06 мMO/л, 25% для ocí6 iз piвнeм TTГ вiд 0,40 мMO/л до 1,39 мMO/л, 35% для пaцieнтiв iз пoкaзникoм ИГ вiд 1,40 мMO/л до 4,99 мMO/л i 52% для ™x, у кого piвeнь ИГ cклaдaв 5,0 мMO/л i бiльшe [27]. Пoдaльшi дocлiджeння пoкaзaли знaчнo бтьшу чacтoтy мaлiгнiзaцiï cepeд xвopиx, у якиx piвeнь TTГ cклaдae вщ 1,5 мMO/л до 4,0 мMO/л, пopiвнянo з пaцieнтaми, у якиx pi-вeнь ИГ був нижчим [50]. Peзyльтaти дocлiд-жeння iз зaлyчeнням 50 пaцieнтiв, якi пepeнecли тиpeoïдeктoмiю, пiдтвepдили пiдвищeнy чacтo-ту злоякюного пpoцecy у пaцieнтiв iз кoнцeнтpa-цieю TTГ, близькою до вepxньoï мeжi нopми, пopiвнянo з xвopими, у якиx piвeнь ИГ нaбли-жaвcя до нижньoï мeжi нopми. Kpiм того, пa ^енти, в якиx у пoдaльшoмy було виявлeнo РЩЗ, мaли нижчу кoнцeнтpaцiю cиpoвaткoвoгo зaгaль-ного тpийoдтиpoнiнy (T3) [35]. Orne, у poзгля-нyтиx нayкoвиx пpaцяx пpoпoнyeтьcя викopиc-тaння piвня TTГ у cиpoвaтцi кpoвi як дoдaткoвoгo дiaгнocтичнoгo кpитepiю для виявлeння пaцieн-тiв гpyпи ви^кого pизикy poзвиткy злoякicниx пpoцeciв у ЩЗ, якi пoтpeбyють дeтaльнoгo об-cтeжeння тa/aбo xipypгiчнoгo втpyчaння.
Bзaeмoзв'язoк мiж cиpoвaткoвим piвнeм ТТГ i cтaдieю дифepeнцiйoвaнoгo paкy щитoпoдiбнoï зaлoзи
Зa peзyльтaтaми дeякиx дocлiджeнь, ви^-кий piвeнь TTГ у пepeдoпepaцiйний пepioд aco-цiюeтьcя нe лиою з ДРЩЗ, a й iз його бiльш poзпoвcюджeними фopмaми [27]. Ta^ piвeнь cиpoвaткoвoгo TTГ був знaчнo вищим у пaцieн-^в iз III тa IV cтaдiями зaxвopювaння пopiвнянo з xвopими з I-II cтaдiями РЩЗ [27]. Ыол aвтopи тaкoж пiдтвepдили acoцiaцiю бшьш виcoкoгo piвня TTГ у xвopиx iз T3-T4 cтaдiями пyxлини пopiвнянo з пaцieнтaми з пyxлинaми T1-T2 ca-дiï. Kpiм того, cepeднi кoнцeнтpaцiï TTГ були знaчнo вищими у xвopиx iз мeтacтaзaми у лiм-фaтичниx вyзлax [20]. Ha пiдcтaвi циx дaниx
мoжнa дмти виcнoвкy, що TTГ бepe yчacть у пa-тoгeнeзi тa/aбo пpoгpecyвaннi РЩЗ.
Бiльшicть клacифiкaцiйниx cиcтeм для ви-знaчeння cтaдiï РЩЗ вpaxoвyють вiк пaцieнтa як один iз ключoвиx пpoгнocтичниx чинникiв [15, 26]. ^нують дaнi пpo тe, що зa вiдcyтнocтi дeфi-циту йоду [27] piвeнь TTГ зpocтae з вком [28, 60]. Пoдaльший aнaлiз тaкoï пoпyляцiï пiдтвep-див взaeмoзв'язoк мiж зaнeдбaними cтaдiями РЩЗ i п^дви^^ним piвнeм TTГ нeзaлeжнo вщ вiкy пaцieнтa. Kpiм того, виявлeнo кopeляцiю мiж виcoким piвнeм ИГ i poзпoвcюджeнням пyxлин зa мeжi ЩЗ, пpoтe кopeляцiï для пpoгнoc-тичниx чинникiв, як вк пoнaд 45 poкiв, poзмip пyxлини пoнaд 4 cм i нaявнicть вiддaлeниx мe-тacтaзiв, вcтaнoвлeнo нe було. Taкi дaнi викли-шють зaпитaння: чи cтимyлюe виcoкий piвeнь TTГ iнвaзiю РЩЗ.
Piвeнь cиpoвaткoвoгo ТТГ i poзвитoк aвтoнoмiï щитoпoдiбнoï зaлoзи
Biдoмo, що вузли ЩЗ з aвтoнoмним функцю-нyвaнням мeншe cxильнi до мaлiгнiзaцiï [30, 29]. Ta^ у пaцieнтiв iз piвнeм TTГ, нижчим вiд нop-мaльнoгo, тa нaявнicтю aвтoнoмiï ЩЗ визнaчe-но нaйнижчий cтyпiнь мaлiгнiзaцiï [27, 50]. Змeн-шeння чacтoти РЩЗ у тaкиx вyзлax мoжe бути пoяcнeнo тим, що xapaктepнi мyтaцiï peцeптo-piв TTГ пepeвaжнo пpизвoдять до aктивaцiï rac-кaдy I4AMÔ, вiдпoвiдaльнoгo зa aвтoнoмнe фун-кцioнyвaння ЩЗ, i дyжe зpiдкa - Ras-зaлeжнoгo кacкaдy пpoтeïнкiнaз, пoв'язaнoгo з poзвиткoм РЩЗ [64].
Зa peзyльтaтaми дocлiджeння взaeмoзв'яз-ку мiж кoнцeнтpaцieю TTГ тa aвтoнoмним фун-кцioнyвaнням вyзлiв ЩЗ [20] виявлeнo знaчy-щий, зaлeжний вiд вiкy poзвитoк тиpeoïднoï aв-тoнoмiï (TTГ<0,4 мMO/л) у пaцieнтiв iз вузловим зобом, aлe тaкe змeншeння TTГ iз вiкoм нe було вipoгiдним у пaцieнтiв iз ПРЩЗ. Kpiм того, чac-тoтa виявлeння aвтoнoмнo фyнкцioнyючиx вуз-лiв у xвopиx iз БBЗ бyлa вищою, a pизик poз-витку П^ЩЗ - нижчим пopiвнянo з пaцieнтaми iз coлiтapними вyзлaми. Бeзyмoвнo, виявлeнe змeншeння piвня TTГ iз вiкoм вiдpiзняeтьcя вщ дaниx нaцioнaльнoгo дocлiджeння здopoв'я !a xapчyвaння у ^A (NHANES III) [1, 31, 60] i мoжe бути пoдiбним до тaкoгo у йoдoдeфiцитнiй по-пyляцiï. lншi дocлiджeння пoкaзaли виcoкy чac-тоту виявлeння вузлового зoбa тa aвтoнoмнo фyнкцioнyючиx вyзлiв ЩЗ cepeд пaцieнтiв пoxи-лого вiкy з тpивaлим дeфiцитoм йоду [1, 18]. Пoяcнeнням низького piвня TTГ у пaцieнтiв по-
Kлiнiчнa eндoкpинoлoгiя тa eндoкpиннa xipyprá 2(43) 201 3
61
хилого BiKy також може бути те, що дослщжен-ня NHANES III включало nauieHTiB i3 вузловим зобом i без вyзлiв ЩЗ, тодi як nоnyляцiя, обсте-жувана iншими авторами, включала naцieнтiв лише з вузлами ЩЗ. Отже, запропоновано гто-тезу, що вiдносне тдвищення рiвня ТТГ у na-щен^в з РЩЗ бiльше nов'язaно зi зменшенням його вмiстy у кровi naцieнтiв iз вузловим зобом, ыж зi збiльшенням - у naцieнтiв iз ПРЩЗ. Зали-шаеться без nояснення той факт, що розвиток автономно функцюнуючих вyзлiв ЩЗ може упо-вiльнювaти канцерогенез у ЩЗ, а нормальн та niдвищенi значення ТТГ збшьшують ризик ви-никнення РЩЗ.
Авто1мунн1 захворювання та рак щитопод1бно1 залози
Деякi нayковi дослщження nрисвячено вста-новленню взаемозв'язку мiж aвтоiмyнними про-цесами у ЩЗ i ДРЩЗ [2, 32, 65]. Не вс нayковцi одностaйнi у висновках, aнaлiз десяти робiт показав збiльшення у 2,77 разу частоти РЩЗ у naцieнтiв iз тиреоТдитом Xaшiмото nорiвняно з загальною популя^ою [59]. Подiбно до розбiж-ностей у nоглядaх стосовно тиреоТдиту Xarni-мото, продовжуються дискyсiТ стосовно взаемозв'язку хвороби Грейвса та частоти РЩЗ i його агресивност [19, 25, 49, 66]. У зв'язку з тим, що тиреоТдит Хаолмото часто nов'язaно з розвитком гтотиреозу та niдвищенням рiвня ТТГ, а стимуляцю рецеnторiв до ТТГ - iз naTO-генезом хвороби Грейвса, видаеться можливим, що aвтоiмyннi nроцеси у ЩЗ aсоцiйовaно з розвитком РЩЗ через рецеnтори до ТТГ.
Виявлено високу частоту виnaдкiв РЩЗ у naцieнтiв з наявнютю aнтитiл до тиреоТдноТ nер-оксидази nорiвняно з хворими, у яких антитш виявлено не було, але aвтоiмyнний статус не був незалежним прогностичним чинником ма-л^шзацп [6]. Kрiм того, встановлено взае-мозв'язок мiж тиреоТдитом Xaшiмото та висо-ким рiвнем ТТГ, але тиреоТдних aнтитiл у цих хворих виявлено не було [28]. Частота РЩЗ сут-тево не в^д^знялась серед naцieнтiв iз тиреоТд-ними антитшами та без них, а рiвень ТТГ був бiльшим у naцieнтiв iз ПРЩЗ nорiвняно з хворими з доброякюними nyхлинaми ЩЗ незалежно вiд нaявностi тиреоТдних антитш [20]. Отже, не виявлено взаемозв'язку мiж aвтоiмyнними про-цесами i РЩЗ, але встановлено, що мехаызми взаемозв'язку мiж високим рiвнем ТТГ i РЩЗ вiдрiзняються вщ nроцесiв, nов'язaних iз розвитком aвтоiмyнних захворювань ЩЗ i РЩЗ.
висновки
1. Високий рiвень сироваткового ТТГ у хворих на вузловий зоб може бути nредиктором розвитку РЩЗ.
2. Концентра^я ТТГ у межах норми е бшь-шою у naцieнтiв iз бiльш агресивним РЩЗ незалежно вщ вiкy.
3. Визначення рiвня ТТГ може бути корис-ним у встановленн стynеня ризику тиреоТдноТ мал^ызацп у naцieнтiв iз вузловим зобом.
4. ТТГ е чинником росту тиреоТдних ^тин, а сynресiя ТТГ in vitro зanобiгae розвитку РЩЗ.
5. Необхщне nодaльше вивчення ролi ТТГ не лише в Ыщаци, але й у розвитку РЩЗ.
Л1ТЕРАТУРА
1. Aoki Y., Belin R.M., Clickner R., Jeffries R., Phillips L., Mahaffey K.R. Serum TSH and total T4 in the United States population and their association with participant characteristics: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1999-2002) // Thyroid. - 2007. - Vol. 17. -P. 1211-1223.
2. Baker J.R. The immune response to papillary thyroid cancer // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1995. - Vol. 80. - P. 3419-3420.
3. Balme H. W. Metastatic carcinoma of the thyroid successfully treated with thyroxine // Lancet. -1954. - Vol. 266. - P. 812-813.
4. Before A., La Rosa G.L., La Porta G.A., Giuffrida D., Milazzo G., Lupo L., Regalbuto C., Vigneri R. Cancer risk in patients with cold thyroid nodules: relevance of iodine intake, sex, age, and multinodu-larity // American Journal of Medicine. - 1992. -Vol. 93. - P. 363-369.
5. Biondi B., Filetti S., Schlumberger M. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a reassessment. Nature Clinical Practice // Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 1. - P. 32-40.
6. Boelaert K., Horacek J., HolderR.L., Watkinson J.C., Sheppard M.C., Franklyn J.A. Serum thy-rotropin concentration as a novel predictor of malignancy in thyroid nodules investigated by fine-needle aspiration // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol. 91. -P. 4295-4301.
7. Brabant G. Thyrotropin suppressive therapy in thyroid carcinoma: what are the targets? // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -2008. - Vol. 93. - P. 1167-1169.
8. Brewer C., Yeager N., Di C.A. Thyroid-stimulating hormone initiated proliferative signals converge in vivo on the mTOR kinase without activating AKT // Cancer Research. - 2007. - Vol. 67. -P. 8002-8006.
9. British Thyroid Association and Royal College of Physicians // Guidelines for the management of
62
Кл^чна ендокринолопя та ендокринна хiрyргiя 2(43) 2013
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
thyroid cancer. - 2007. - edn 2. [www.british- 22. thyroid-association.org].
Carayon P., Thomas-Morvan C., Castanas E., Tu-biana M. Human thyroid cancer: membrane thy- 23. rotropin binding and adenylate cyclase activity // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -1980. - Vol. 51. - P. 915-920. Chang T.C., Kuo S.H., Liaw K.Y., Chang C.C., Chen F.W. Cell kinetics, DNA content and TSH 24. receptor-adenylate cyclase system in differentiated thyroid cancer // Clinical Endocrinology. -1988. - Vol. 29. - P. 477-484. Cipolla C., Sandonato L., Graceffa G., Fricano S., Torcivia A., Vieni S., Latteri S., Latteri M.A. Hashimoto thyroiditis coexistent with papillary thyroid carcinoma // American Surgeon. - 2005. - 25. Vol. 71. - P. 874-878.
CooperD.S., DohertyG.M., Haugen B.R., KloosR.T., Lee S.L., Mandel S.J., Mazzaferri E.L., McIver B., Sherman S.I., Tuttle R.M. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer // Thyroid. - 2006. - 26. Vol. 16. - P. 1-33.
Davies L., Welch H.G. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002 // 27. Journal of the American Medical Association. -2006. - Vol. 295. - P. 2164-2167. Dean D.S., Hay I.D. Prognostic indicators in differentiated thyroid carcinoma // Cancer Control. -2000. - Vol. 7. - P. 229-239. Derwahl M., Broecker M., Kraiem Z. Clinical review 101: thyrotropin may not be the dominant 28. growth factor in benign and malignant thyroid tumors // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1999. - Vol. 84. - P. 829-834. Feldt-Rasmussen U. Iodine and cancer // Thyroid. - 2001. - Vol. 11. - P. 483-486. 29. Fenzi G.F., Ceccarelli C., Macchia E., Monzani F., Bartalena L., Giani C., Ceccarelli P., Lippi F., Bas-chieri L., Pinchera A. Reciprocal changes of se- 30. rum thyroglobulin and TSH in residents of a moderate endemic goitre area // Clinical Endocrinology. - 1985. - Vol. 23. - P. 115-122. Filetti S., Belfiore A., Amir S.M., Daniels G.H., Ip- 31. polito O., VigneriR., Ingbar S.H. The role of thyroid-stimulating antibodies of Graves' disease in differentiated thyroid cancer // New England Journal of Medicine. - 1988. - Vol. 318. - P. 753-759. Fiore E., Rago T., Provenzale M.A., Scutari M., Ugolini C., Basolo F., Di Coscio G., Berti P., Grasso L., Elisei R., Pinchera A., Vitti P. Lower levels of TSH 32. are associated to a lower risk of papillary thyroid cancer in patients with thyroid nodular disease: thyroid autonomy may play a protective role // Endocrine-Related Cancer. - 2009 - Vol. 16. - 33. P. 1251-1260.
Franceschi S. Iodine intake and thyroid carcinoma - a potential risk factor // Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes. - 1998. -Vol. 106. - P. 38-44.
Gharib H. Changing trends in thyroid practice: understanding nodular thyroid disease // Endocrine Practice. - 2004. - Vol. 10. - P. 31-39. Goldberg R.C., Lindsay S., Nichols C.W.Jr., Cha-ikoff I.L. Induction of neoplasms in thyroid glands of rats by subtotal thyroidectomy and by the injection of one microcurie of I-131 // Cancer Research. - 1964. - Vol. 24. - P. 35-43. Gudmundsson J., Sulem P., Gudbjartsson D.F., Jonasson J.G., Sigurdsson A., Bergthorsson J.T., He H., Blondal T., Geller F., Jakobsdottir M. et al. Common variants on 9q22.33 and 14q13.3 predispose to thyroid cancer in European populations // Nature Genetics. - 2009. - Vol. 41. -P. 460-464.
Hales I.B., McElduff A., Crummer P., Clifton-Bligh P., Delbridge L., Hoschl R., Poole A., Reeve T.S., Wilmshurst E., Wiseman J. Does Graves' disease or thyrotoxicosis affect the prognosis of thyroid cancer // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1992. - Vol. 75. - P. 886-889. Haymart M.R. Understanding the relationship between age and thyroid cancer // Oncologist. -2009. - Vol. 14. - P. 216-221. Haymart M.R., Repplinger D.J., Leverson G.E., Elson D.F., Sippel R.S., Jaume J.C., Chen H. Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2008. - Vol. 93. - P. 809-814. Haymart M.R., Glinberg S.L., Liu J., Sippel R.S., Jaume J.C., Chen H. Higher serum TSH in thyroid cancer patients occurs independent of age and correlates with extrathyroidal extension // Clinical Endocrinology. - 2009. - Vol. 71. - P. 434-439. Hegedus L. Clinical practice. The thyroid nodule / / New England Journal of Medicine. - 2004. -Vol. 351. - P. 1764-1771. Hegedus L., Bonnema S.J., Bennedbaek F.N. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives // Endocrine Reviews. - 2003. - Vol. 24. - P. 102-132. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D., Hannon W.H., GunterE.W., SpencerC.A., Braver-man L.E. Serum TSH T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2002. - Vol. 87. - P. 489-499. Holm L.E., Blomgren H., Lowhagen T. Cancer risks in patients with chronic lymphocytic thyroiditis // New England Journal of Medicine. - 1985. -Vol. 312. - P. 601-604.
Hovens G.C., Stokkel M.P., Kievit J., Corssmit E.P., Pereira A.M., Romijn J.A., Smit J.W. Associations of serum thyrotropin concentrations with recurrence and death in differentiated thyroid cancer // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2007. - Vol. 92. - P. 2610-2615.
eHflOKpHHO^orm Ta eHflOKpuHHa xipyprm 2(43) 201 3
63
34. Ichikawa Y., Saito E., Abe Y., Homma M., Muraki T. Presence of TSH receptor in thyroid neoplasms / / Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1976. - Vol. 42. - P. 395-398.
35. Jonklaas J., Sarlis N.J., Litofsky D., Ain K.B., Bi-gos S.T., Brierley J.D., Cooper D.S., Haugen B.R., Ladenson P.W., Magner J. et al. Outcomes of patients with differentiated thyroid carcinoma following initial therapy // Thyroid. - 2006. -Vol. 16. - P. 1229-1242.
36. Jonklaas J., Nsouli-Maktabi H., Soldin S.J. Endogenous thyrotropin and triiodothyronine concentrations in individuals with thyroid cancer // Thyroid. - 2008. - Vol. 18. - P. 943-952.
37. Kimura T., Van Keymeulen A., Golstein J., Fusco A., Dumont J.E., Roger P.P. Regulation of thyroid cell proliferation by TSH and other factors: a critical evaluation of in vitro models // Endocrine Reviews. - 2001. - Vol. 22. - P. 631-656.
38. Kurukahvecioglu O., Taneri F., Yuksel O., Aydin A., Tezel E., Onuk E. Total thyroidectomy for the treatment of Hashimoto's thyroiditis coexisting with papillary thyroid carcinoma // Advances in Therapy. - 2007. - Vol. 24. - P. 510-516.
39. Lind P., Langsteger W., Molnar M., Gallowitsch H.J., Mikosch P., Gomez I. Epidemiology of thyroid diseases in iodine sufficiency // Thyroid. -1998. - Vol. 8. - P. 1179-1183.
40. Mann K. Evaluation of risk in autonomously functioning thyroid nodules // Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. - 1998. -Vol. 106. - P. 23-26.
41. Marqusee E., Benson C.B., Frates M.C., Doubi-let P.M., Larsen P.R., Cibas E.S., Mandel S.J. Usefulness of ultrasonography in the management of nodular thyroid disease // Annals of Internal Medicine. - 2000. - Vol. 133. - P. 696-700.
42. Matsuo K., Friedman E., Gejman P.V., Fagin J.A. The thyrotropin receptor (TSH-R) is not an oncogene for thyroid tumors: structural studies of the TSH-R and the alpha-subunit of Gs in human thyroid neoplasms // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1993. - Vol. 76. - P. 14461451.
43. Mazzaferri E.L. An overview of the management of papillary and follicular thyroid carcinoma // Thyroid. - 1999. - Vol. 9. - P. 421-427.
44. Mazzaferri E.L. Thyroid cancer and Graves' disease: the controversy ten years later // Endocrine Practice. - 2000. - Vol. 6. - P. 221-225.
45. Mazzaferri E.L., Jhiang S.M. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer // American Journal of Medicine. - 1994. - Vol. 97. - P. 418-428.
46. Nagataki S., Nystrom E. Epidemiology and primary prevention of thyroid cancer // Thyroid. -2002. - Vol. 12. - P. 889-896.
47. Okayasu I., Fujiwara M., Hara Y., Tanaka Y., Rose N.R. Association of chronic lymphocytic thyroidi-tis and thyroid papillary carcinoma. A study of
surgical cases among Japanese, and white and African Americans // Cancer. - 1995. - Vol. 76. -P. 2312-2318.
48. Papini E., Petrucci L., Guglielmi R., Panunzi C., Rinaldi R., Bacci V., Crescenzi A., Nardi F., Fab-brini R., Pacella C.M. Long-term changes in nodular goiter: a 5-year prospective randomized trial of levothyroxine suppressive therapy for benign cold thyroid nodules // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1998. - Vol. 83. - P. 780-783.
49. Pellegriti G., Belfiore A., Giuffrida D., Lupo L., Vigneri R. Outcome of differentiated thyroid cancer in Graves' patients // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1998. - Vol. 83. -P. 2805-2809.
50. Polyzos S.A., Kita M., Efstathiadou Z., Poulakos P., Slavakis A., Sofianou D., Flaris N., Leontsini M., Kourtis A., Avramidis A. Serum thyrotropin concentration as a biochemical predictor of thyroid malignancy in patients presenting with thyroid nodules // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 134. - P. 953-960.
51. Pujol P., Daures J.P., Nsakala N., Baldet L., Bringer J., Jaffiol C. Degree of thyrotropin suppression as a prognostic determinant in differentiated thyroid cancer // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1996. - Vol. 81. - P. 4318-4323.
52. Reiners C., Wegscheider K., Schicha H., Theis-sen P., Vaupel R., Wrbitzky R., Schumm-Drae-ger P.M. Prevalence of thyroid disorders in the working population of Germany: ultrasonography screening in 96,278 unselected employees // Thyroid. - 2004. - Vol. 14. - P. 926-932.
53. Ron E., Lubin J.H., Shore R.E., Mabuchi K., Mo-dan B., Pottern L.M., Schneider A.B., Tucker M.A., Boice J.D. Jr. Thyroid cancer after exposure to external radiation: a pooled analysis of seven studies // Radiation Research. - 1995. - Vol. 141. -P. 259-277.
54. Ross D.S. Predicting thyroid malignancy // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -2006. - Vol. 91. - P. 4253-4255.
55. Sanders L.E., Cady B. Differentiated thyroid cancer: reexamination of risk groups and outcome of treatment // Archives of Surgery. - 1998. -Vol. 133. - P. 419-425.
56. Satta M.A., De R.G., Testa A., Maussier M.L., Valenza V., Rabitti C., Saletnich I., D'Ugo D., Pic-ciocchi A. Thyroid cancer in suppressed contralateral lobe of patients with hot thyroid nodule // European Journal of Cancer. - 1993. - Vol. 29A. -P. 1190-1192.
57. Shi Y., Zou M., Farid N.R. Expression of thyrotropin receptor gene in thyroid carcinoma is associated with a good prognosis // Clinical Endocrinology. - 1993. - Vol. 39. - P. 269-274.
58. Simpson W.J., Panzarella T., Carruthers J.S., Gospodarowicz M.K., Sutcliffe S.B. Papillary and follicular thyroid cancer: impact of treatment in
64
K^iHiHHa eHflOKpHHO^orm Ta eHflOKpMHHa xipyprm 2(43) 2013
1578 patients // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 1988. - Vol. 14. -P. 1063-1075.
59. Singh B., Shaha A.R., Trivedi H., Carew J.F., Po-luri A., Shah J.P. Coexistent Hashimoto's thyroiditis with papillary thyroid carcinoma: impact on presentation, management, and outcome // Surgery. - 1999. - Vol. 126. - P. 1070-1076.
60. Surks M.I., Hollowell J.G. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2007. -Vol. 92. - P. 4575-4582.
61. Tunbridge W.M., Evered D.C., Hall R., Appleton D., Brewis M., Clark F., Evans J.G., Young E., Bird T., Smith P.A. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey // Clinical Endocrinology. - 1977. - Vol. 7. - P. 481493.
62. Vander J.B., Gaston E.A., Dawber T.R. The significance of nontoxic thyroid nodules. Final report of a 15-year study of the incidence of thyroid malignancy // Annals of Internal Medicine. - 1968. -Vol. 69. - P. 537-540.
63. Vermiglio F., Lo P., Violi M.A., Moleti M., Castag-na M.G., Finocchiaro M.D., Mattina F., Mandolfi-no M., Zimbaro G., Trimarchi F. Changes in both size and cytological features of thyroid nodule after levothyroxine treatment // Clinical Endocrinology. -2003. - Vol. 59. - P. 347-353.
64. Du Villard J.A., Wicker R., Crespo P., Russo D., Filetti S., Gutkind J.S., Sarasin A., Suarez H.G. Role of the cAMP and MAPK pathways in the transformation of mouse 3T3 fibroblasts by a TSHR gene constitutively activated by point mutation // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 4896-4905.
65. Walker R.P., Paloyan E. The relationship between Hashimoto's thyroiditis, thyroid neoplasia, and primary hyperparathyroidism // Otolaryngologic Clinics of North America. - 1990. - Vol. 23. -P. 291-302.
66. Yano Y., Shibuya H., Kitagawa W., Nagahama M., Sugino K., Ito K., Ito K. Recent outcome of Graves' disease patients with papillary thyroid cancer // European Journal of Endocrinology. - 2007. -Vol. 157. - P. 325-329.
67. Yeager N., Klein-Szanto A., Kimura S., Di C.A. Pten loss in the mouse thyroid causes goiter and follicular adenomas: insights into thyroid function and Cowden disease pathogenesis // Cancer Research. - 2007. - Vol. 67. - P. 959-966.
68. Zelmanovitz F., Genro S., Gross J.L. Suppressive therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules: a double-blind controlled clinical study and cumulative meta-analyses // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1998. -Vol. 83. - P. 3881-3885.
Дата надходження до редакцп 17.01.2013 p.
РЕЗЮМЕ
Роль тиреотропного гормона в генезе рака
щитовидной железы
О.В. Черненко, В.Г. Хоперия
Согласно последним данным, концентрация сывороточного ТТГ является независимым предиктором в диагностике злокачественных новообразований ЩЖ у пациентов с узловым зобом. Также известно, что уровень ТТГ выше у пациентов с более агрессивными опухолями, что свидетельствует о потенциальной роли ТТГ в прогрессировании рака Ж. Таким образом, для пациентов с более высокими сывороточными концентрациями ТТГ и сомнительными цитологическими результатами может быть применена более агрессивная тактика обследования и лечения по сравнению с теми, у кого уровень ТТГ ниже. Механизмы, лежащие в основе увеличения уровня ТТГ у пациентов с РЩЖ, остаются невыясненными. Установлено значительное повышение уровня ТТГ у пациентов с папиллярным РЩЖ по сравнению с пациентами с доброкачественным опухолями. Также установлено, что развитие автономно функционирующих узлов ЩЖ (ТТГ<0,4 МЕ/мл) связано со снижением риска папиллярного рака. В этой лекции приведены доказательства связи между ТТГ и раком щитовидной железы.
Ключевые слова: рак щитовидной железы, тире-отропный гормон, канцерогенез щитовидной железы.
SUMMARY
The association between serum TSH concentration and thyroid cancer O. Chernenko, V. Khoperiya
There is mounting evidence that the serum concentration of TSH is an independent predictor for the diagnosis of thyroid malignancy in patients with nodular thyroid disease. Furthermore, preoperative serum TSH concentrations are higher in patients with more aggressive tumors, suggesting a potential role for TSH in the progression of differentiated thyroid cancer. Based on these observations, patients with higher serum TSH concentrations and borderline cytological results may require more aggressive investigation and treatment when compared with those with lower baseline TSH levels. The mechanisms underlying the finding of higher serum TSH in patients with thyroid cancer remain unexplained. According to the analysis of the relationship of TSH and frequency of papillary thyroid cancer, found significantly increased levels of TSH in patients with thyroid cancer compared with benign tumors. They found significantly higher TSH concentrations in patients who were subsequently diagnosed with thyroid cancer compared with those with benign disease. In addition, they found that the development of autonomous thyroid function (TSH<0.4 mU/ml) was associated with a reduction in the risk of papillary thyroid carcinoma. In this review we present evidence for an association between TSH and thyroid cancer.
Key words: thyroid cancer, thyroid-stimulating hormone, thyroid carcinogenesis
Кл1ычна ендокринолопя та ендокринна xipyp™ 2(43) 201 3
65
