CC BY
133
УДК 612.518
РОЛЬ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ “НПО “ВИРИОН”
Т.Г. Золотарева
Филиал ФГУП "НПО "Микроген" Минздравсоцразвития России в г. Томск "НПО "Вирион"
E-mail: t.g.zolotareva@virion.tomsknet.ru
THE ROLE OF THE TECHNOLOGICAL SERVICE/SECTOR IN MEDICAL DRUGS MANUFACTURE BY “VIRION”
T.G. Zolotareva
"Virion" - Tomsk Branch of the Federal State Unitary Company "Microgen" Scientific Industrial Company for Immunobiological Medicines" of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
В статье отражено развитие Филиала ФГУП “НПО “Микроген” Минздравсоцразвития России в г. Томск “НПО “Вирион” в период 2000-2010 гг. Освещены аспекты усовершенствования препаратов с позиции повышения качества и снижения себестоимости; регистрации новых и перерегистрации ранее выпускаемых препаратов.
Ключевые слова: технологический отдел, стандарты GMP, нормы расхода сырья и материалов, технико-экономические показатели, регистрация лекарственных средств.
This paper shows the development of the Scientific Industrial Company for Immunobiological Medicines “Virion” over the period from 2000 to 2010. It reveals the aspects of increasing the drugs efficiency through improving their quality and lowering cost price and registering newly emerging drugs and re-registering already existing ones.
Key words: technological department, GMP standards, rate of raw materials consumption, technical and economical performance, registration of medical drugs.
Технологический отдел был основан 1 ноября 1973 г Свою деятельность отдел осуществляет во взаимодействии с другими службами и структурными подразделениями предприятия. С течением времени на отдел помимо основных функций: разработка нормативной документации (НД), курирование технологических процессов на соответствие требованиям НД, - были возложены дополнительные функции: составление графиков ритмичности производства и курирование их выполнения; регистрация и перерегистрация продукции, выпускаемой филиалом, как в России, так и за рубежом; разработка и утверждение стандартов первичной и вторичной упаковки; оформление норм расхода сырья и материалов (НРСиМ) и технико-экономических показателей (ТЭП). Дополнительные функции значительно изменили целевое направление отдела, потребовали нового подхода к организации работ. Сотрудник отдела должен знать и хорошо ориентироваться в нормативной документации (НД), грамотно разрабатывать НД, знать технологию производства лекарственных средств филиала, основное технологическое оборудование и принципы его работы; требования, предъявляемые к качеству сырья, материалов, готовой продукции, нормативы расхода сырья, иметь склонность к систематизации и анализу, постоянно заниматься самообразованием, уметь принимать решения в новых ситуациях с охватом возможных проблем в будущем и многое другое. Выполнение возложенных на отдел должностных обязанностей требует от сотрудников технологического отдела высокой квалификации и каждодневной мобилизации.
Согласно требованиям GMP, технологическим отделом ведется большая работа по разработке и внедрению в производство и документооборот протоколов производства (ПП), стандартных инструкций (СИ), стандартных операционных процедур (СОП) и промышленных регламентов (ПР) нового формата (ОСТ 64-02-003-2002).
С 2000 г производственными отделениями совместно с отделом обеспечения качества (ООК) и технологическим отделом разработаны инструкции практически на все стадии (СИ) и операционные процедуры (СОП). Инструкции составлены с полной детализацией описываемого процесса, что позволяет правильно рассчитать и подготовить сырье и материалы, а так же стандартно провести тот или иной процесс [4].
В 2006 г протокол производства на серию претерпевает значительные преобразования: в нем отражаются расчеты навесок ингредиентов, спецификация на сырье, подготовка оборудования и рабочих мест к работе, время начала и окончания процесса основных стадий, отбор проб для внутрипроизводственного и выпускающего контролей, а также нормы и фактический выход на основных этапах и в конце всего технологического процесса. Таким образом, протокол производства перестает быть формальным и четко отражает ход всего технологического процесса. Закрепление протокола за препаратом позволяет опосредованно корректировать действия персонала в ходе технологического процесса и контролировать соблюдение требований НД по производству и контролю качества конкретного лекарственного средства.
Сотрудниками отдела регулярно проводится анализ
и систематизация данных по производству лекарственных средств, что находит свое отражение в нормативной документации. Ежегодно в технологическом отделе пересматривается более 10 регламентов на предмет их актуализации, качество написания промышленных регламентов неуклонно растет.
Все вышеперечисленное благоприятно отражается на качестве и безопасности выпускаемой продукции.
Для обеспечения производства препаратов крови сырьем на филиале имеется донорский пункт, который в последние годы пополнился современным оборудованием для забора крови с помощью автоматического плаз-мафереза; созданы склады для карантинизации плазмы и частично реконструирована производственная часть [1]. В последние годы на филиале проведена большая работа по вопросу вирусной безопасности: введена стадия ка-рантинизации, контроль вирусной безопасности с использованием ИФА и ПЦР-диагностики на стадиях заготовки, производства и выпуска препаратов, ультра- и стерилизующая фильтрация. В настоящее время ведется разработка вирусной инактивации сольвент-детергентным методом и методом кислых рН для иммуноголобулинов [6].
Невозможно переоценить значимость препаратов крови, выпускаемых филиалом: “Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита”, “Иммуноглобулин человека антистафилококковый”, “Иммуноглобулин человека нормальный”, “Иммуноглобулин человека проти-вооспенный”. Учитывая актуальность проблемы герпесвирусного заболевания (ВПГ) и цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) в 2003 г. специалистами отделения биологического и технологического контроля (ОБТК) проведена работа по изучению готовых серий иммуноглобулина человека нормального на наличие антител к гер-песвирусам, ЦМВ. По полученным результатам работы видно, что степени концентрации титров антиЦМВ, ан-тиВПГ антител превышают минимально допустимую степень концентрирования антител в гипериммунном препарате и свидетельствуют о возможном использовании иммуноглобулина человека нормального производства НПО “Вирион” с повышенным содержанием антител к ВПГ и ЦМВ для лечения этих инфекций.
Хорошо зарекомендовал себя в практике здравоохранения и пользуется большим спросом препарат Альбумин. С 2001 г. в препарате Альбумин метод спиртового осаждения по Кону заменен ультрафильтрацией в тангенциальном потоке на патронных фильтрах с пределом задержания 15000 Да (Никитина Л.Н.), что позволило не только увеличить выход целевого продукта, сократить длительность технологического процесса, но и улучшить качественные характеристики препарата.
В филиале ведется работа по расширению номенклатуры препаратов крови, так как потребность страны в препаратах плазмы обеспечена на 10% от мирового уровня [11, 12], особенно в антигемофильных препаратах и внутривенных иммуноглобулинах. С этой целью в филиале была проведена научная работа, отработана технология, разработаны проекты НД, получены опытно-промышленные серии препарата “АнтигемоВир” фактор свертывания крови VIII, которые в настоящее время на-
ходятся на доклинических исследованиях [10]; в разработке находится “Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения” [5].
Препарат Интерферон благодаря своим уникальным биологическим свойствам широко используются в практике здравоохранения для лечения многих вирусных заболеваний. За последние годы на филиале проведена большая работа по стандартизации технологического процесса, освоено реакторное культивирование (Пономарева О.Д.), что позволило повысить качество препарата и увеличить выход готового продукта с единицы полуфабриката.
Группа пробиотиков в филиале представлена лекарственными средствами “Бифидумбактерин сухой”, “Лак-тобактерин сухой”, БАД Наринэ ТНСи и др. Биологический потенциал пробиотиков объясняется многочисленными метаболическими эффектами нормальной микрофлоры, прежде всего кишечника, включая синтез витаминов В и К, короткоцепочечных жирных кислот, инактивацию пищевых канцерогенов, бактериальную ферментацию некоторых лекарственных препаратов, синтез сигнальных молекул и др. Открытие нормофлоры кишечника и создание на их основе продуктов для борьбы с дисбактериозами относят к выдающимся достижениям конца XX века в концепции “пробиотики и функциональное питание”. Перспективным в развитии данной группы является выпуск кишечнорастворимых форм - капсул [2]. Положительным в усовершенствовании технологии производства зарегистрированных препаратов “Би-фидумбактерин сухой”, “Лактобактерин сухой” является запуск в эксплуатацию в 2002-2003 гг. единого разливосублимационного комплекса (РСК), расположенного в помещениях, реконструированных и аттестованных в соответствии с требованиями GMP. Комплекс РСК состоит из машины для мойки флаконов, туннеля для стерилизации флаконов, машины для мойки и стерилизации резиновых пробок, разливо-укупорочной машины, сублимационной установки BOC EDWARDS, закаточной машины.
Данная линия предусматривает использование инсулиновых флаконов ФИ-1-5, что в свою очередь потребовало проведения работ по отработке состава препарата и режима сублимационного высушивания с целью улучшения внешнего вида препаратов [2]. Усовершенствование технологического процесса позволило улучшить потребительские свойства препаратов (выпуск во флаконах), свести к минимуму вероятность контаминации, а также увеличить объем товарной серии и производства готовой продукции в год за счет использования более мощного оборудования и сокращения производственного цикла за счет оптимизации процесса сублимационного высушивания.
Достаточное внимание в филиале уделяется изучению методов очистки органопрепаратов от балластных белков с помощью современных ультрафильтрационных и хроматографических установок. Применение данных технологий позволит конкурировать органопрепаратам филиала с зарубежными аналогами. В настоящее время ведется регистрация препарата Апротинин - аналога зарегистрированного ранее препарата Ингитрил 15 ЕД
(10 000 АТрЕ), но с более стандартной методикой очистки и содержанием активного вещества 30 000 АТрЕ и 100 000 АТрЕ, что значительно улучшит качественные и потребительские свойства препарата [9].
В 2001 г. начат промышленный выпуск препарата Эн-цеВир®, который является хроматографически очищенным и концентрированным вариантом Вакцины против клещевого энцефалита, выпускаемой филиалом ранее [7].
Хроматографическая очистка позволила получать целевой продукт с минимальным содержанием примесей, концентрирование позволило выпускать вакцину в уменьшенной дозировке. В 2007 г. в производственном отделении проведена реконструкция с позиции соблюдения требований GMP по поточности процесса и организации помещений. В рамках усовершенствования вакцины ЭнцеВир® было проведено масштабирование процесса производства за счет оптимизации всего технологического процесса, что увеличило объем выпуска вакцины с 400 тыс. до 3 000 тыс. доз в год.
В 2005 г. была проведена большая работа по внедрению в производство ампул с кольцом излома на всю выпускаемую филиалом продукцию. Производственная практика показала преимущество использования ампул с кольцом излома как зарубежного, так и отечественного производства ОАО “Курскмедстекло”: ампулы более стандартны, упрощена стадия комплектации лекарственного средства (не вкладывается скарификатор ампульный), ампула удобна в использовании для потребителя. В ходе освоения была перестроена работа разливо-запаечного и маркировочного оборудования, изучена стабильность препаратов в данном виде первичной упаковки и внесены изменения во все НД на производство и выпуск лекарственных средств и изделий медицинского назначения.
В 2008 г. с привлечением специалистов технологического отдела была проведена большая работа по снижению расхода на Филиале воды очищенной и воды для инъекций путем перераспределения потребности по технологическим стадиям, сокращения точек разбора и нормированием потребления. Однако, несмотря на это, имеющееся оборудование и система распределения воды с трудом обеспечивают производственную потребность филиала. В этой связи руководством предприятия запланирована полная замена оборудования на более производительное с обязательной заменой системы распределения и хранения воды.
Технология оказывает значительное влияние на экономические показатели производства, поэтому требует разработки малооперационных, ресурсосберегающих процессов, их максимальной механизации, автоматизации и компьютеризации. Внедрение в практику современных реакторов с мешалками, мерниками, рубашками (при необходимости) позволит филиалу сохранять качество производимого препарат на неизменно высоком уровне, еще более стандартизовать процесс, уменьшить количество контролей на этапах производства и, как следствие, снизить себестоимость продукции.
Сотрудниками отдела совместно с производственными отделениями и ПЭО постоянно ведется работа по повышению технико-экономической эффективности пред-
приятия с позиции снижения себестоимости препаратов за счет оптимизации технологических процессов и снижения норм расхода сырья и материалов на единицу продукции, а также за счет снижения технологических потерь. Так, за период 2002-2011 гг. потери на производство препаратов снижены в среднем на 6,2%, что нашло свое отражение в ежегодно пересматриваемых нормах расхода сырья и материалов (НРСиМ) и технико-экономических показателях (ТЭП). С 2006 г. оформление ТЭП и НРСиМ было передано в технологический отдел, что оказало положительный эффект в систематизации работы многих отделов: во-первых, в данные формы были внесены практически все позиции по сырью и материалам; во-вторых, на каждую позицию был указан НД, по которому его нужно закупать, в-третьих, стандартизированы названия и единицы измерения, а также систематизирована схема снятия потерь при плановых расчетах. Изменение подхода к оформлению норм расхода сырья и материалов повысило требования к закупаемому сырью и, как следствие, положительно сказалось на качестве препаратов. В 2007-2008 гг. была проведена большая работа по систематизации и нормированию потребления газов, моющих, чистящих, дезинфицирующих средств и питательных сред. В 2008 г. НРСиМ и ТЭП введены в документооборот, что систематизирует внесение в них изменений.
В связи с изменением в 2007 г. подхода к процедуре регистрации на многих предприятиях были выделены самостоятельные отделы по регистрации; на нашем филиале данной работой занимается технологический отдел. Согласно Административному регламенту [8], для (пере)регистрации препарата необходимо предоставлять Регистрационное Досье, которое включает всю информацию о лекарственном средстве: фармацевтические свойства, данные о производстве, материальный баланс, данные по контролю качества, сведения о результатах доклинических и клинических исследований. За период 2007-2010 гг. сотрудниками технологического отдела было создано 41 Регистрационное Досье. Большинство препаратов были успешно зарегистрированы и получили бессрочное Регистрационное удостоверение, некоторые находятся в стадии (пере)регистрации.
В настоящее время на Филиал в г. Томске зарегистрировано 50 наименований продукции, в состав которой входят медицинские иммунобиологические препараты, лекарственные препараты, изделия медицинского назначения, субстанции и биологически активные добавки. Из 50 позиций 38 имеют неограниченный срок действия регистрационного удостоверения. В настоящее время работа по перерегистрации ведется по 18 позициям, 9 из которых филиал ранее не выпускал. За период 20042010 гг. впервые была зарегистрирована следующая продукция:
- вакцина ОспаВир® лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения;
- иммуноглобулин человека противооспенный раствор для внутримышечного введения;
- плазма для фракционирования, субстанция;
- алюминия гидроксид, субстанция;
- набор реагентов “РубиВир-^” Тест-система иммуно-ферментная для определения ^ к вирусу краснухи;
- никотиновая кислота раствор для инъекций 10 мг/мл;
- диклофенак раствор для внутримышечного введения 25 мг/мл;
- фито Ново-Сед® экстракт жидкий для приема внутрь;
- хондролон® лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 100 мг.
Большая работа проведена и по регистрации препаратов филиала за рубежом. Первыми партнерами стали Казахстан и Украина, в дальнейшем наши препараты были зарегистрированы в Республиках Беларусь, Кыргызстан, Туркменистан, Азербайджан и др.
Гордостью технологического отдела является упаковочная продукция филиала. В 2000 г. с целью улучшения потребительских свойств был разработан дизайн упаковки в цветовом решении, текст маркировки и инструкций приведен в соответствие с требованиями НД. В настоящее время упаковка нашей продукции отвечает всем требованиям и может быть поставлена в один ряд с упаковкой ведущих производителей на фармацевтическом рынке. Однако начало пути было непростым, сотрудникам отдела пришлось освоить новые компьютерные программы, организовать работу с типографиями по четкости исполнения разработанных стандартов, урегулированию взаимодействий, в том числе и путем аудита поставщика. Сегодня упаковка филиала - это строгое исполнение стандарта, как по цветовой гамме и дизайну, так и по четкости нанесения текста маркировки.
Из вышеизложенного видно, что за период 20002010 гг. в филиале проделана большая работа по приближению к стандартам GMP: проведена реконструкция ряда помещений под стандарты GMP, закуплено современное оборудование, оптимизированы и стандартизированы технологические процессы, изменен подход к написанию технологических инструкций и нормативно-технической документации, поставлена работа по внутреннему и внешнему обучению сотрудников филиала [3].
В перспективных планах развития филиала стоит повышение уровня технологической подготовки персонала, техническое перевооружение производства и строительство новых производственных модулей, сокращение расходов сырья и материалов, улучшение качества продукции за счет внедрения современных технологий и рост производительности труда. Фармацевтическая промышленность как одна из самых высокотехнологичных и наукоемких отраслей промышленности может стать одним из локомотивов инновационного развития России, в том числе благодаря государственным программам.
Обеспечение населения России препаратами отечественного производства с высокой терапевтической эффективностью и минимальными побочными действиями является главной задачей филиала.
Литература
1. Веснина О.Н., Колтунов А.А., Домнин Ю.Б. Опыт работы донорского отделения филиала ФГУП “НПО “Микроген” МЗ РФ в г. Томск “НПО “Вирион” // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2009. - № 2, Вып. 2. - С. 91-94.
2. Демешева М.И. Опыт производства пробиотиков и перспективы развития в НПО “Вирион” г. Томск // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2004. - № 2. - С. 100-102.
3. Дьяконова Е.В., Радченко Т.В., Шкуратова О.В. Непрерывная система обучения как неотъемлемый элемент GMP // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2004. - № 2. -С. 94-97.
4. Дьяконова Е.В., Рубан Т.И., Ставицкая Н.Х. Внутренние контролируемые документы. Порядок создания, оформления, учета и хранения // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2004. - № 2. - С. 90-93.
5. Епанчинцев А.А., Стронин О.В., Никитина Л.Н. и другие Высокоактивный препарат иммуноглобулина для внутривенного введения // Вакцинология 2008. Совершенствование иммунобиологических средства профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней : тезисы Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2008. -С. 52.
6. Епанчинцев А.А., Стронин О.В., Ямкин А.В. Технология получения иммуноглобулина для внутримышечного введения с применением стадии вирусной инактивации методом кислого рН // Проблемы современной эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики актуальных инфекций : труды конференции. - СПб., 2009. - С. 126.
7. Ильченко Т.Э., Билалова Г.П., Ставицкая Н.Х. и другие Вакцина “ЭнцеВир” - современный препарат для профилактики клещевого энцефалита // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2009. - № 2, Вып. 2. - С. 50-56.
8. Приказ Минздравсоцразвития России № 736 от 30.10.2006 г. “Об утверждении Административного регламента Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по государственной регистрации лекарственных средств”. - (Зарегистрировано в Минюсте РФ 30.11.2006 г. № 8543).
9. Шкуратова О.В., Наприенко Е.Е., Шарова О.В. и др. Сравнительная оценка количественного определения апротини-на разными методами // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2009. - № 2, Вып. 2. - С. 25-29.
10. Ямкин А.В., Стронин О.В., Никитина Л.Н. и др. Способ получения и свойства препарата VIII фактора свертывания плазмы крови человека // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2009. - № 2, Вып. 2. - С. 17-20.
11. В Архангельской области разрабатывают программу по развитию “Службы крови” [Электронный ресурс]. - иИЬ: http://www.regnum.ru/news/976998.html.
12. Комитет РАСО по социальному развитию участвует в программе донорства Минздравсоцразвития России [Электронный ресурс]. - http://blood.ru/index.php?option =com_content&task=view&id=1097&Itemid=77.
Поступила 12.05.2011
