CC BY
31
Раздел - обзоры
Роль стволовых опухолевых клеток в канцерогенезе и прогнозе меланомы
12 1 1 1 12 ' Чулкова С.В., Маркина И.Г., Антипова А.С., Грищенко Н.В., ' Пустынский И.В.,
2 1 3
Егорова А.В., Рябчиков Д.А., Синельников И.Е.
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478, Москва, ул. Каширское шоссе, д. 24
о
2ФГБУ ВО РНИМУ им. И.М. Пирогова Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1а
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 Информация об авторах
Чулкова С.В. - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Маркина И.Г. - кандидат медицинских наук, научный сотрудник хирургического отделения биотерапии опухолей №10 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Антипова А.С. - кандидат медицинских наук, врач-онколог отделения химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Грищенко Н.В. - кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Пустынский И.Н. - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник хирургического отделения опухолей головы и шеи №4 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Егорова А.В. - кандидат медицинских наук, профессор кафедры онкологии и лучевой терапии ФГБУ ВО РНИМУ им. И.М. Пирогова Минздрава России
Рябчиков Д.А. - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник хирургического отделения опухолей молочной железы №5 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России
Синельников И.Е. - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры онкологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Контактное лицо: Светлана Васильевна Чулкова, e-mail: chulkova@mail.ru Резюме
Несмотря на существенные достижения современной медицины в ранней диагностике онкологических заболеваний, меланома кожи остается одной из ведущих причин смертности во всем мире: каждый 3-й случай меланомы заканчивается быстрым летальным исходом. Высокая частота прогрессирования является одной из основных проблем в лечении меланомы, поскольку она резистентна к традиционным видам лекарственного лечения. Исследованиями последних лет установлено, что рост и прогрессирование многих видов злокачественных опухолей, в том числе и меланомы, обусловлены небольшими субпопуляциями клеток, которые называют опухолевыми стволовыми клетками (ОСК). ОСК на своей поверхности несут специфические маркеры, экспрессия которых может быть непостоянной и зависеть от факторов микроокружения, поэтому изучение особенностей фенотипа ОСК и их микросреды позволяет понять процессы меланомогенеза и найти возможные пути влияния на ОСК с целью преодоления лекарственной устойчивости меланомы.
Данная статья посвящена обзору теоретических предпосылок и практических результатов исследований роли опухолевых стволовых клеток в канцерогенезе меланомы кожи. Проведен анализ современных литературных данных значимости опухолевых
стволовых клеток как прогностического фактора и как потенциальной мишени таргентной терапии при меланоме.
Ключевые слова: опухолевые стволовые клетки, маркеры опухолевых стволовых клеток,
меланома, лекарственная резистентность, таргентная терапия, CD271, ABCB5, CD133,
CD20, CD133, НМВ45, экспрессия стволовоклеточных маркеров
The role of stem tumor cells in caricogenesis and the forecast of melanoma
1,2Chulkova S.V., 1Markina I.G., 1Antipova A.S., 1Grishchenko N.V., 12Pustynsky I.V., 2Egorova
A.V., 1Ryabchikov D.A., 3Sinelnikov I.E.
1N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia
Pirogov Russian National Research Medical University; 1 Ostrovitianov st., Moscow, 117997, Russia
"3
First Sechenov MGMU Ministry of Health of Russia; Russia, 119991, Moscow, Trubetskaya st., 8, p. 2 Summary
Despite the significant advances in modern medicine in the early diagnosis of cancer, melanoma of the skin remains one of the leading causes of death worldwide: every third case of melanoma ends with a rapid fatal outcome. The high frequency of progression is one of the main problems in the treatment of melanoma, since it is resistant to traditional types of drug treatment. Recent studies have found that the growth and progression of many types of malignant tumors, including melanomas, is due to small subpopulations of cells called cancer stem cells (CSC). CSCs on their surface carry specific markers, the expression of which may be non-permanent and depends on factors of the microenvironment. Therefore, the study of the peculiarities of the CSCs phenotype and their microenvironment allows us to understand the processes of melanogenesis and to find possible ways of influencing the CSCs in order to overcome the drug resistance of melanoma.
This article is devoted to a review of the theoretical background and practical results of research on the role of tumor stem cells in the carcinogenesis of skin melanoma. The analysis of current literature data on the significance of tumor stem cells as a prognostic factor and as a potential target of therapy for melanoma has been carried out.
^y words: tumor stem cells, tumor stem cell markers, melanoma, drug resistance, targeted therapy, CD271, ABCB5, CD133, CD20, CD133, HMB45, stem cell marker expression
Введение
Меланома кожи - агрессивная злокачественная неэпителиальная опухоль, составляющая от 1 до 4% от всех онкологических заболеваний. На ее долю приходится около 4% от всех форм опухолей кожи, однако 80% смертей в группе злокачественных новообразований кожи обусловлено именно меланомой. Хотя выживаемость пациентов с диагнозом меланома значительно улучшилась за последние десятилетия, современные эпидемиологические исследования четко установили стремительный рост заболеваемости меланомой кожи [21]. В 2005 году этот показатель составлял 38 больных на 100000 населения, а в 2015 году - 57 больных на 100000 населения. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости меланомой в различных странах мира в среднем на 10% в год [20], что позволяет рассматривать этот факт как общемировую тенденцию.
Своевременная диагностика на ранних стадиях заболевания и удаление очага в полном объеме - определяющие факторы, которые позволяют сделать лечение меланомы максимально успешным. Тем не менее, высокая частота прогрессирования является одной из основных проблем, с которой сталкивается врач при лечении больных меланомой. К сожалению, даже при современном уровне развития медицины, каждый 3-й случай меланомы заканчивается быстрым летальным исходом. У 40% больных меланомой кожи
через 5 и более лет после радикального хирургического лечения развиваются отдаленные метастазы [38].
Риск прогрессирования для пациентов с ранней меланомой и отрицательными сторожевыми лимфатическими узлами составляет 10%, причем у подавляющего большинства из них обнаруживается поражение внутренних органов без вовлечения регионарных зон [49]. Несмотря на совершенствование адъювантного лечения меланомы, приблизительно у 75% больных, относящихся к группе высокого (11С, ШБ и ШС стадии) риска прогрессирования, метастазы развиваются в первые 2 года [2]. Эти данные свидетельствуют о том, что меланома представляет собой опухоль с разнообразным клиническим поведением и имеет различный злокачественный потенциал. Более того, метастатическая меланома прогностически крайне неблагоприятна, поскольку резистентна к традиционным видам лекарственного лечения. Средняя выживаемость пациентов с метастазами составляет немногим более года, а 10-летний рубеж переживают не более 10% больных [5, 47]. Развитие резистентности меланомы к системной лекарственной терапии связывают с особой популяцией опухолевых стволовых клеток (ОСК). ОСК отличают специфические поверхностные маркеры, экспрессия которых может быть непостоянной и зависеть от факторов микроокружения, поэтому изучение особенностей фенотипа ОСК и их микросреды позволяет понять процессы меланомогенеза и найти возможные пути влияния на ОСК с целью преодоления лекарственной устойчивости меланомы. Опухолевые стволовые клетки
Экспериментальные данные последних нескольких лет подтверждают и углубляют хорошо известное положение о том, что опухоли представляют собой гетерогенную популяцию клеток с различными биологическими свойствами [1, 11, 37, 43]. Эта гетерогенность обусловлена не только мутациями, которые постепенно приобретаются и усиливаются в новых клонах опухолевых клеток, но и зависит от процессов, связанных с
изменением микроокружения опухоли. Для объяснения опухолевой гетерогенности были предложены две концепции: теория раковых стволовых клеток, также названная иерархической моделью, и стохастическая модель. В стохастической модели раковые клетки либо гетерогенные, либо обладают сходными свойствами. Предполагается, что рак возникает после ряда генетических и эпигенетических событий, приводящих к последовательным волнам клональных селекций. Иерархическая модель раковых стволовых клеток предполагает, что рост и прогрессирование многих видов рака обусловлены небольшими субпопуляциями клеток, которые называют опухолевыми стволовыми клетками. ОСК обладают способностями к самообновлению и дифференцировке, а также к стимулированию роста и метастазирования опухолей, тогда как большинство опухолевых клеток имеют ограниченный пролиферативный потенциал [14, 48]. По сравнению с доминирующим клоном опухолевых клеток и нормальными стволовыми клетками, ОСК имеют нарушение регуляции сигнальных путей и аберрантные фенотипы. Отличительный репертуар маркеров клеточной поверхности позволяет проводить идентификацию и выделение ОСК из популяции опухолевых клеток. Маркеры стволовых клеток меланомы
В ходе многочисленных исследований было установлено, что меланомы состоят из гетерогенных популяций клеток, которые экспрессируют различные маркеры [13, 34]. Известно, что меланома является высоко агрессивной опухолью и рано метастазирует. Формирование метастазов подразумевает, что опухолевые клетки должные обладать инвазивным потенциалом, который позволяет им мигрировать из первичной опухоли, достигать кровотока и, в конечном итоге, отдаленных органов, где они могут создавать вторичные опухоли. При многих солидных опухолях приобретение инвазивного поведения клеток частично связано с процессом, называемым эпителиально-мезенхимным переходом (ЕМТ). При меланоме также было описано очень похожее явление, то есть динамический и обратимый переход от пролиферативного в инвазивное состояние, и
известно, как «переключение фенотипа». Согласно модели «переключения фенотипов» агрессивный характер клеток меланомы обусловлен их внутренним потенциалом для динамического перехода от высоко пролиферативного / низкоинвазивного к низко пролиферативному / высокоинвазивному состоянию [18, 22, 42].
Фенотип меланомы описан как пластический и мультипотентный, аналогичный во многих отношениях фенотипу эмбриональных стволовых клеток [46]. Однако, для ОСК характерна абберантная активация сигнальных путей, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток, а также поддерживает их пластичность [15]. Некоторые агрессивные клоны меланомы демонстрируют эндотелиальный фенотип, экспрессируя CD144 - сосудистый эндотелиальный кадхерин. В своих исследованиях Hendrix MJC и соавт. установили, что только субпопуляции клеток меланомы экспрессировали маркер CD144, что приводило к образованию новых сосудистых сетей опухоли in vitro и in vivo [10, 16, 17].
Субпопуляции СК меланомы могут быть причиной резистентности данной опухоли к лекарственной терапии [11, 12, 29], поэтому понимание популяционного состава меланомы на основании экспрессии различных маркеров является важной задачей на пути поиска новых методов лекарственной терапии этой опухоли.
Известно, что меланома обладает широким спектром гистологических признаков, которые могут имитировать многие эпителиальные, гематологические, мезенхимальные и нейроэпителиальные опухоли. НМВ45, маркер цитоплазматического премелацитарного гликопротеина gp100, был один из первых обнаруженных маркеров меланомы с высокой чувствительностью (до 93%) и специфичностью (до 100%) [3, 27, 30].
Моноклональное антитело НМВ45 идентифицирует продукт гена PMEL, нарушение фукционирования которого приводит к нарушению характерной пигментации [24]. Белковый продукт gp100 (также обозначаемый как SILV, МЕ20 и PMEL17), кодируемый геном PMEL, - гомолог белка silver мышей, представляет собой
трансмембранный гликопротеин I типа с молекулярной массой 100 кДа. Он классифицируется как антиген дифференцировки меланоцитов, экспрессируется на низких уровнях в нормальных клеточных линиях и тканях, сверхэкспрессируется в размножающихся меланоцитах, клетках и метастазах меланомы и отсутствует в опухолях немеланоцитарного происхождения. Хотя белок gp100 преимущественно изучается как антиген меланомы, он играет важную роль в структурной организации меланосом и в морфогенезе премеланосом, а также в биосинтезе интермедиата меланина - 5,6-дегидроксииндол-2-карбоксикислоты [4, 7].
В разных исследованиях сообщается также о таких маркерах как CD271, ABCB5, CD133, CD20, Nodal, BMP4, экспрессия которых стволовыми клетками наблюдается при меланоме. Стволовоклеточный маркер CD133 первоначально был классифицирован как маркер гемопоэтических предшественников и нервных стволовых клеток. Однако экспериментальные данные последних лет показали, что CD133 является важным маркером ОСК при ряде типов опухолей, включая меланому [9, 31, 37, 44].
Итальянские исследователи установили, что CD133-экспрессирующие клетки из первичной опухолевой ткани меланомы обладают выраженной способностью образовывать опухоли у мышей NOD / SCID [29]. Кроме того, выделена клеточная линия меланомы (WM115), которая характеризуется способностью образовывать множественные фенотипы, с выраженной экспрессией CD133, а также способна образовывать сфероиды в среде стволовых клеток. В ряде других исследований установлено, что и CD133-экспрессирующие, и не экспрессирующие данный маркер опухолевые клетки могут инициировать развитие опухоли [34]. Описана связь данного маркера с формированием сосудистой сети опухоли [25, 35]. Кроме того, установлена взаимосвязь экспрессии CD 133 с развитием лекарственной резистентности. Экспрессия CD133 связана с увеличением прогрессирования заболевания, в то время как ингибирование CD133 приводит к торможению роста опухолевых клеток и
метастазирования. В ходе исследований in vitro и in vivo американские ученые пришли к выводу, что CD133, кроме того, что является маркером ОСК, может выполнять роль важной терапевтической мишени для метастатической меланомы и, потенциально, для других типов рака, экспрессирующих CD133 [23, 35].
Выраженная экспрессия маркера клеточной поверхности нормальных В-клеток CD20 отмечена и для клеток меланомы [11, 26]. Однако установлено, что антиген CD20 присутствует на поверхности только небольшого количества опухолевых клеток. Частота CD20 позитивных клеток меланомы первоначально составляет около 2%, а основная часть опухолевых клеток не экспрессирует CD20. Несмотря на это, использование ритуксимаба вызывало длительную ремиссию у больных, резистентных к стандартной иммунотерапии и терапии дакарбазином [41]. В мировой литературе описан уникальный клинический случай использования антиCD20 антитела для лечения пациента с диссеминированной меланомой, на опухолевых клетках которой была выявлена экспрессия маркера CD20, и резистентной к нескольким линиям системной противоопухолевой терапии. Ритуксимаб (антитело к антигену CD20) вызвал полную регрессию всех, кроме одного из метастазов меланомы. Оставшаяся опухоль показала частичную и стабильную регрессию, что сопровождалось снижением уровня сывороточного маркера S-100 меланомы до физиологических уровней [41]. Впоследствии ритуксимаб в терапии меланомы также использовался австрийскими учеными. У девяти пациентов c высоким риском развития рецидива меланомы, без признаков остаточной опухоли после стандартной терапии была достигнута стойкая ремиссия: 5/9 пациентов прожили без прогрессирования более 42 месяцев [32].
CD271 - маркер, экспрессируемый стволовыми клетками меланомы, известный как рецептор фактора роста с низкой аффиностью (NGFR) или p75NTR, был идентифицирован как маркер клеток нервного гребня [45]. Экспрессия CD271 связана с периневральной инвазией и миграцией при меланоме [19]. Субпопуляция клеток
меланомы, экспрессирующая CD271 составляет приблизительно от 2,5% до 41% от общей популяции опухолевых клеток [6]. Установлено, что высокие уровни экспрессии CD271 СК меланомы у пациентов коррелируют с высоким метастатическим потенциалом опухоли и худшим прогнозом [6, 8]. Restivo G. с соавт. в своем исследовании показали, что CD271 является ключевым эффектором в переключения фенотипа клеток меланомы [36]. CD271 играет двоякую роль в этом процессе, уменьшая распространение, одновременно способствуя инвазивности опухоли. Динамическая модификация экспрессии CD271 позволяет опухолевым клеткам пролиферировать при низких уровнях экспрессии CD271. Торможение опухолевого роста происходит при выраженной экспрессии данного маркера. Возобновление пролиферации ОСК на удаленном участке возможно после уменьшения экспрессии CD271. Механически расщепленный внутриклеточный домен CD271 контролирует пролиферацию, тогда как взаимодействие CD271 с рецептором нейротрофина Trk-A модулирует клеточную адгезию и инвазивность. Сообщается, что инактивация CD271 не только приводит к уменьшению выживаемости клеток меланомы, но также и к повышенной чувствительности к терапии BRAF-ингибиторами, что указывает на то, что СК экспрессирующие CD271 устойчивы к лекарственной терапии [28]. Кроме того, к эффекту противопухолевых препаратов будут резистентны популяции ОСК меланомы, имеющие выраженную экспрессию медиатора химико-резистентности ABCB5, которая описана в нескольких исследованиях [12, 39, 40]. ABCB5 - белок-переносчик, который коэкспрессируется в перекрывающейся, но не идентичной, структуре с CD 133 в клеточной линии меланомы G3361 и образцах первичной опухоли меланомы, а также субпопуляции клеток, экспрессирующих CD271 [12].
Таким образом, обнаруженная гетерогенность опухоли, повышенная опухолегенность субпопуляций меланомы с эмбриональноподобной пластичностью дифференцировки свидетельствуют о наличии и участии стволовых клеток меланомы в
процессах инициации опухолевого роста, а также распространении опухоли [40] (Рисунок 1).
Рисунок 1 . Схематическая модель потенциальной взаимосвязи между стволовыми клетками меланоцитов ^С) и опухолевыми стволовыми клетками меланомы (ММБС) в отношении физиологического или злокачественного микроокружений (Адаптировано из [40]).
Различные изменения в микроокружении могут способствовать формированию ОСК и последующему канцерогенезу. Вместе с тем ОСК, влияя на окружающую микросреду с помощью секретируемых факторов (Nodal или BMP), поддерживает тем самым нишу, благоприятную для возникновения и роста опухоли. Заключение
Идентификация и выделение СК меланомы основывается на отличительном антигенном репертуаре этих клеток. Ранее ценность этих и некоторых других маркеров при идентификации ОСК были предметом споров, поскольку Quintana с соавт. [33] показали замечательную фенотипическую пластичность СК меланомы. Согласно его исследованию экспрессия определенных маркеров клетками, индуцирующими развитие опухоли, может быть непостоянной и скорее будет результатом воздействия различных факторов микроокружения. Определение маркеров ОСК при меланоме является сложной задачей, решение которой позволит лучше понять антигенный ландшафт разных клонов меланомы, их роль в образовании и распространении опухолей, и устойчивости к иммунному ответу. Для стимуляции цитотоксического ответа против ОСК могут потребоваться комбинации нескольких препаратов.
В настоящее время изучаются лекарства к сигнальным путям ОСК, включая сигнальный путь Notch, Hedgehog и Wnt. Полученный полный ответ химиорезистентной меланомы на терапию антителами против ряда маркеров в нескольких исследованиях подчеркивает эффективность селективного устранения популяции ОСК, поддерживающих опухоль, и требует проведения дальнейших исследований большей когорты пациентов. Конфликт интересов
Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003. V. 100. No. P. 3983-3988.
2. Balch C.M., Soong S.J., Gershenwald J.E., et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol. 2001. V. 19. No. 16. P. 3622-3634.
3. Bergman R., Dromi R., Trau H., et al. The pattern of HMB-45 antibody staining in compound Spitz nevi. Am J Dermatopathol. 1995. V. 17. No. 6. P. 542-546.
4. Berson J.F., Harper D.C., Tenza D., et al. Pmel17 initiates premelanosome morphogenesis within multivesicular bodies. Mol Biol Cell. 2001. V. 12. P. 3451-3464.
5. Bhatia S., Tykodi S.S., Thompson J.A. Treatment of metastatic melanoma: an overview. Oncology (Williston Park). 2009. V. 23. No. 6. P. 488-496.
6. Boiko A.D., Razorenova O.V., van de Rijn M., et al. Human melanoma-initiating cells express neural crest nerve growth factor receptor CD271. Nature. 2010. V. 466. No. 7302. P. 133-137.
7. Chakraborty A.K., Platt J.T., Kim K.K., et al. Polymerization of 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid to melanin by the pmel 17/silver locus protein. Eur J Biochem. 1996. V. 236. No. 1. P. 180-188.
8. Civenni G., Walter A., Kobert N., et al. Human CD271-positive melanoma stem cells associated with metastasis establish tumor heterogeneity and long-term growth. Cancer Res. 2011. V. 71. No. 8. P. 3098-3109.
9. Collins A.T., Berry P.A., Hyde C., et al. Prospective identification of tumorigenic prostate cancer stem cells. Cancer Res. 2005. V. 65. No. 23. P. 10946-10951.
10. Demou Z.N., Hendrix M.J. Microgenomics profile the endogenous angiogenic phenotype in subpopulations of aggressive melanoma. J Cell Biochem. 2008. V. 105. No. 2. P. 562-573.
11. Fang D., Nguyen T.K., Lishear K., et al. A tumorigenic subpopulation with stem cell property in melanomas. Cancer Res. 2005. V. 65. No. 20. P. 9228-9237.
12. Frank N.Y., Margaryan A., Huang Y., et al. ABCB5-mediated doxorubicin transport and chemoresistance in human malignant melanoma. Cancer Res. 2005. V. 65. No. 10. P. 43204333.
13. Fukunaga-Kalabis M., Roesch A., Herlyn M. From cancer stem cells to tumor maintenance in melanoma. J Invest Dermatol. 2011. V. 131. No. 8. P. 1600-1604.
14. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011. V. 144. No. 5. P. 646-674.
15. Hendrix M.J., Seftor E.A., Hess A.R., Seftor R.E. Vasculogenic mimicry and tumour-cell plasticity: Lessons from melanoma. Nature Rev Cancer. 2003. V. 3. No. 6. P. 411-421.
16. Hendrix M.J., Seftor E.A., Meltzer P.S., et al. Expression and functional significance of VE-cadherin in aggressive human melanoma cells: Role in vasculogenic mimicry. Proc Natl Acad Sci US A. 2001. V. 98. No. 14. P. 8018-8023.
17. Hendrix M.J., Seftor R.E., Seftor E.A., et al. Transendothelial function of human metastatic melanoma cells: Role of the microenvironment in cell-fate determination. Cancer Res. 2002. V. 62. No. P. 665-668.
18. Hoek K.S., Eichhoff O.M., Schlegen N.C., et al. In vivo switching of human melanoma cells between proliferative and invasive states. Cancer Res. 2008. V. 68. No. 3. P. 650-656.
19. Iwamoto S., Odland P.B., Piepkorn M., Bothwell M. Evidence that the p75 neurotrophin receptor mediates perineural spread of desmoplastic melanoma. J Am Acad Dermatol. 1996. V. 35. No. 5 (Pt 1). P. 725-731.
20. Jain D., Singh T., Kumar N. Daga M.K. Metastatic malignant melanoma in bone marrow with occult primary site--a case report with review of literature. Diagn Pathol. 2007. V. 2. P. 38.
21. Karimkhani C., Green A.C., Nijsten T., et al. The global burden of melanoma: results from the Global Burden of Disease study 2015. Br J Dermatol. 2017. V. 177. No. 1. P. 134-140.
22. Kemper K., De Goeje P.L., Peeper D.S., Van Amerongen R. Phenotype switching: tumor cell plasticity as a resistance mechanism and target for therapy. Cancer Res. 2014. V. 74. No. 21. P. 5937-5941.
23. Klein W.M., Wu B.P., Zhao S., et al. Increased expression of stem cell markers in malignant melanoma. Mod Pathol. 2007. V. 20. No. 1. P. 102-107.
24. Kwon B.S., Halaban R., Ponnazhagan S., et al. Mouse silver mutation is caused by a single base insertion in the putative cytoplasmic domain of Pmel 17. Nucleic Acids Res. 1995. V. 23. No. 1. P. 154-158.
25. Lai C.Y., Schwartz B.E., Shu M.Y. CD133+ melanoma subpopulations contribute to perivascular niche morphogenesis and tumorigenicity through vasculogenic mimicry. Cancer Res. 2012. V. 72. No. 19. P. 5111-5118.
26. Lang D., Masatolcarenhas J.B., Shea C.R. Melanocytes, melanocyte stem cells, and melanoma stem cells. Clin Dermatol. 2013. V. 31. No. 2. P. 166-178.
27. Lazzaro B., Elder D.E., Rebers A., et al. Immunophenotyping of compound and spitz nevi and vertical growth-phase melanomas using a panel of monoclonal antibodies reactive in paraffin sections. J Invest Dermatol. 1993. V. 100. No. 3. P. 313S-317S.
28. Lehraiki A., Cerezo M., Rouaud F., et al. Increased CD271 expression by the NF-kB pathway promotes melanoma cell survival and drives acquired resistance to BRAF inhibitor vemurafenib. Cell Discov. 2015. V. 1. Article ID 15030.
29. Monzani E., Facchetti.F, Galmozzi E., et al. Melanoma contains CD133 and ABCG2 positive cells with enhanced tumourigenic potential. Eur J Cancer. 2007. V. 43. No. 5. P. 935-946.
30. Niezabitowski A., Czajecki K., Rys J., et al. Prognostic evaluation of cutaneous malignant melanoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study. J Surg Oncol. 1999. V. 70. No. 3. P. 150-160.
31. O'Brien C.A., Pollett A., Gallinger S., Dick J.E. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. Nature. 2007. V. 445. No. 7123. P. 106110.
32. Pinc A., Somasundaram R., Wagner C., et al. Targeting CD20 in Melanoma Patients at High Risk of Disease Recurrence. Mol Ther. 2012. V. 20. No. 5. P. 1056-1062.
33. Quintana E., Shackleton M., Foster H.R., et al. Phenotypic heterogeneity among tumorigenic melanoma cells from patients that is reversible and not hierarchically organized. Cancer Cell. 2010. V. 18. No. 5. P. 510-523.
34. Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., et al. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008. V. 456. No. 7222. P. 593-598.
35. Rappa G., Fodstad O., Lorico A. The stem cell-associated antigen CD133 (Prominin-1) is a molecular therapeutic target for metastatic melanoma. Stem Cells. 2008. V. 26. No. 12. P. 3008-3017.
36. Restivo G., Diener J., Cheng P.F., et al. Publisher correction: The low affinity neurotrophin receptor CD271 regulates phenotype switching in melanoma. Nat Commun. 2017. V. 9. No. 1. P. 314.
37. Ricci-Vitiani L., Lombardi D.G., Pilozzi E., et al. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells. Nature. 2007. V. 445. No. 7123. P. 111-115.
38. Rocken M. Early tumor dissemination, but late metastasis: insights into tumor dormancy. J Clin Invest. 2010. V. 120. No. 6. P. 1800-1803.
39. Schatton T., Murphy G.F., Frank N.Y., et al. Identification of cells initiating human melanomas. Nature. 2008. V. 451. No. 7176. P. 345-349.
40. Schatton T., Frank M.H. Cancer stem cells and human malignant melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2008. V. 21. No. 1. P. 39-55.
41. SchlaakM., Schmidt P., Bangard C., et al. Regression of metastatic melanoma in a patient by antibody targeting of cancer stem cells. Oncotarget. 2012. V. 3. No.1. P. 22-30.
42. Schlegel N.C., von Planta A., Widmer D.S., et al. PI3K signalling is required for a TGFß-induced epithelial-mesenchymal-like transition (EMT-like) in human melanoma cells. Exp Dermatol. 2015. V. 24. No. 1. P. 22-28.
43. Singh S.K., Hawkins C., Clarke I.D., et al. Identification of human brain tumour initiating cell. Nature. 2004. V. 432. No. 7015. P. 396-401.
44. Singh S.K., Clarke I.D., Terasaki M., et al. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res. 2003.V. 63. No. 18. P. 5821-5828.
45. Stemple D.L., Anderson D.J. Isolation of a stem cell for neurons and glia from the mammalian neural crest. Cell. 1992. V. 71. No. 6. P. 973-985.
46. Strizzi L., Hardy K.M., Kirsammer G.T., et al. Embryonic signaling in melanoma: potential for diagnosis and therapy. Lab Invest. 2011. V. 91. No. 6. P. 819-824.
47. Trotter S.C., Sroa N., Winkelmann R.R., et al. A Global Review of Melanoma Follow-up Guidelines. J Clin Aesthet Dermatol. 2013. V. 6. No. 9. P. 18-26.
48. Wang Z., Ouyang G. Periostin: a bridge between cancer stem cells and their metastatic niche. Cells Stem Cells. 2012. V. 10. No. 2. P.111-112.
49. Yee V.S., Thompson J.F., McKinnon J.G., et al. Outcome in 846 cutaneous melanoma patients from a single center after a negative sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol. 2005. V. 12. No. 6. P. 429-439.
