CC BY
197
Роль стволовых клеток в иммунной системе (обзор литературы)
1 2
Раимкулова А. Х. , Укбаева Т. Д.
Фаимкулова Алия Хамзаевна /Raimkulova Aliya Khamzaevna - магистрант, специальность «Биология»;
2Укбаева Тамара Данагуловна / Ukbaeva Tamara Danagulovna - профессор, доктор медицинских наук, кафедра общей биологии и геномики,
Евразийский Национальный университет имени Л. Гумилева, г. Астана
Аннотация: в последние десятилетия появились доказательства того, что физиологическое обновление и регенерация тканей в течение всей жизни животного и человека происходят благодаря стволовым клеткам. В настоящем обзоре суммированы опубликованные данные о роли стволовых клеток в иммунной системе и в иммунной толерантности. По нашим представлениям, стволовые клетки выполняют функцию сопряжения кровеносной, иммунной, гормональной и нервной систем с тканеспецифичными стволовыми клетками.
Ключевые слова: стволовые клетки, дифференциация, иммунологическая толерантность, иммунная система, иммуносупрессия.
Стволовая клетка обладает способностью к размножению и дифференцировке в различные специализированные клетки под влиянием эпигенетических факторов. Она является универсальным источником для регенеративных и репаративных процессов организма, так как ей принадлежит роль замены погибшей клетки.
Исходя из теории истощения стволовых пространств организма количество стволовых клеток в органах и тканях ограничено и детерминировано генетически. Поэтому с годами в организме происходят нарушения, которые сам он не в состоянии исправить [3].
Способности стволовых клеток мигрировать в область повреждения тканевых зон организма, встраиваться в них и дифференцироваться в различные специализированные клетки позволяют использовать их в клинической практике, открывая перспективу излечения таких тяжелейших заболеваний, как гипертоническая болезнь, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, заболевания крови, иммунной системы и многих других. Кроме этого, стволовая клетка может стать тем орудием, с помощью которого человечеству откроется возможность увеличения продолжительности жизни [3, 8].
Пластический потенциал стволовых клеток изучен еще не до конца. Сегодня уже известны многие факторы, влияющие на дифференцировку стволовой клетки в ту или иную клеточную линию. Изменение микроокружения ведет к активации новой генетической программы клетки и обеспечивает изменение ее специализации. Опыты на животных показывают возможность использования гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, которые могут дифференцироваться в миоциты и сосудистые структуры, для лечения инфарктов и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Но благоприятный эффект наблюдался только при их трансплантации сублетально облученным животным, или животным, чья иммунная система подверглась другим изменениям. Есть сведения о возможности мышечных клеток-сателлитов, представляющих собой мышечную популяцию стволовых клеток, и выделенных из скелетной мышцы миобластов трансформироваться в кардиомиоциты [2].
Имеются также данные о возможности дифференцировки соматических клеток в плюрипотентные стволовые клетки. Так предшественники олигодендроцитов оптического нерва в определенных условиях in vitro приобретают характеристики нейральных стволовых клеток [10,13]
Сегодня нам известно о существовании эмбриональных и региональных стволовых клеток. По способности давать начало клеточным линиям, стволовые клетки классифицируют на тоти-, плюри-, мульти-, поли-, би- и унипотентные [3].
Использование того или иного типа стволовых клеток обусловлено их возможностью репарации поврежденной ткани.
Самой первой и самой примитивной стволовой клеткой организма является оплодотворенная яйцеклетка и ее потомки, которые перетерпели два деления. Эти клетки являются тотипотентными и они способны формировать эмбрион и трофобласт. Спустя 4 дня после оплодотворения образуется бластоциста, имеющая клетки внутренней клеточной массы, которые способны дифференцироваться во все типы клеток трех зародышевых листков, и клетки наружной клеточной массы, образующие трофобласт [6,11].
Также эмбриональные стволовые клетки могут быть получены путем дифференцировки in vitro первичных половых клеток постимплантационного эмбриона. Они обладают способностью воссоздать запрограммированный генетически организм в целом [9,3,12].
Стволовые клетки соматических тканей могут длительное время пребывать в покоящемся состоянии и под действием специфического тканевого окружения дифференцироваться в специализированные, поддерживая таким образом клеточные компартменты, типичные для ткани, в которой они располагаются. В регенеративно-пластической медицине используются гемопоэтические, мезенхимальные, нейральные, миогенные, половые, эпидермальные, стволовые клетки печени, стволовые клетки экскреторного отдела поджелудочной железы и др. [9].
В клеточной терапии чаще всего используют аллогенные клетки. В процессе дифференцировки стволовых клеток происходит экспрессия антигенов МНС (Major Histocompatibility Complex — главный комплекс гистосовместимости). Молекулы этого комплекса были обнаружены благодаря способности вызывать сильную реакцию отторжения трансплантата при пересадке ткани в пределах одного вида животных. Комплекс генов МНС присутствует у позвоночных всех видов. Спектр этих молекул уникален для каждого организма и определяет его биологическую индивидуальность. У человека гены МНС расположены в коротком плече шестой хромосомы и названы HLA (Human Leukocyte Antigens — система лейкоцитарных антигенов). Их роль заключается в связывании антигена и представлении его на поверхности клетки. Только в таком виде Т-лимфоцит его узнает [4].
Существует три класса молекул МНС: МНС класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C), которые экспрессирует большинство ядерных клеток, МНС класса II (HLA-D, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR), которые экспрессируют антигенпрезентирующие клетки (В-лифоциты, активированные макрофаги, дендритные клетки), и МНС класса III. Распознавание молекул МНС класса II способствует образованию эффекторов, специфичных в отношении молекул МНС класса I. Кроме этого, неиммунокомпетентные соматические клетки могут аномально экспрессировать белки МНС класса И. Это могут спровоцировать некоторые цитокины [4,5].
В результате различий по антигенам главного комплекса гистосовместимости возникает несовместимость клеток донора с клетками реципиента. Таким образом, при трансплантации аллогенных клеток необходимо преодолеть барьер гистонесовместимости [9,4].
Понятно, что обеспечить полную совместимость по всем известным антигенам HLA невозможно. Необходимо подобрать донора и реципиента совместимых по 3-4 антигенам системы HLA. Максимальной совместимости удастся достичь, подобрав пару донор-реципиент, идентичную по МНС класса II (особенно, если это антигены HLA-DR) [1,5,6].
В последнее время активно ведутся исследования применения клеток ксеногенного происхождения при трансплантации. Сначала ксеногенный материал применяли в экспериментальных исследованиях для изучения иммунных реакций организма. С развитием технологий использования стволовых клеток и расширением представлений об иммунной системе его начали использовать и в терапевтических целях.
Следует заметить, что организм — это функциональная система. На протяжении всей жизни его клетки подвергаются изменениям, обусловленными как внешними, так и внутренними факторами, которые впоследствии выражаются в их антигенной структуре.
Известно, что при определенных условиях некоторые гены не экспрессируются. Изменение условий может привести к активации «молчавших» генов и репрессии активно работающих. Теоретически, это может привести к серьезным перестройкам организма. Особенно важными окажутся какие-либо изменения в молекулах главного комплекса гистосовместимости, т.к. именно эти изменения приведут к несовместимости трансплантируемого материала с тканями реципиента [7,4].
При применении аллогенных гемопоэтических клеток совместимых по антигенам HLA часто возникают иммуногематологические и трансфузионные осложнения. Они связаны с несовместимостью донора и реципиента по группам крови, т.к. антигены HLA наследуются независимо от группы крови. При этом выделяют «большую» несовместимость, для которой характерно предсуществование у реципиента антител против антигенов эритроцитов донора, и «малую», когда у донора есть антитела против антигенов эритроцитов реципиента. В некоторых случаях эти две формы могут сочетаться [8].
Обеспечить иммунологическую толерантность можно за счет непосредственного воздействия на эффекторные клетки иммунной системы.
В медицинском центре университета Стэнфорд нашли новый подход к решению проблемы отторжения трансплантируемого материала. Сразу после операции пациент получает несколько сеансов лучевой терапии и небольшую дозу иммунодепрессантов. Одновременно в костный мозг ему вводят гемопоэтические стволовые клетки донора. Эти клетки контактируют с клетками иммунной и кроветворной системы реципиента. Таким образом, создается химерный костный мозг и развивается иммунологическая толерантность к трансплантируемому материалу донора.
В строме костного мозга человека и других млекопитающих были обнаружены стволовые клетки, способные к дифференцировке в производные всех трех зародышевых листков. Эти мультипотентные клетки представлены во взрослом организме. При инъекции в раннюю бластоцисту такая клетка обеспечивает образование практически всех типов соматических клеток. Важным является их свойство не отторгаться, а даже дифференцироваться после трансплантации необлученным мышам. Исследования показали, что in vitro под действием селективных индукторов эти клетки могут дифференцироваться в клетки эндотелия, остеобласты, хондроциты, адипоциты, скелетные миобласты и другие типы клеток [13].
Интересно отметить, что реципиенты с антигеном DRw6 плохо воспринимают не содержащие DRw6 трансплантаты, но их собственные органы приживаются у других доноров. Таким образом, ген, кодирующий DRw6 реципиента, обуславливает высокую иммунореактивность на антигены МНС класса 2 донора, в то время как у донора он служит индуктором Т-супрессии [4].
Несомненно, существует еще множество других путей, позволяющих использовать клеточную терапию без опасения иммунной несовместимости. Сегодня перед учеными всего мира стоит задача найти такой способ индукции иммунологической толерантности, который обеспечит 100% приживление
трансплантируемого материала и не нанесет вреда здоровью реципиента, при этом обеспечив максимальный терапевтический эффект. Прежде всего, необходимо глубже изучить механизмы иммунного ответа организма, как в норме, так и при патологии. Перспективным является использование таких механизмов генной инженерии, как трансфекция генов и регуляция их экспрессии. Таким образом, для решения проблемы индукции иммунологической толерантности при клеточной трансплантации необходимо объединение усилий ученых различных областей науки.
Литература
1. Вершигора А.Е. Основы иммунологии. - 1980. - 503 с.
2. Дыбан А.П., Дыбан П.А. Стволовые клетки в экспериментальной и клинической медицине // Мед.акад.журн. - 2002. - Т.2, № 3. - С.3-25.
3. Кухарчук А.Л., Радченко В.В., Сирман В.М. Стволовые клетки: эксперимент, теория, клиника. - 2004. -
504 с.
4. Ройт А. Основы иммунологии. - 1991. - 327 с.
5. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. // Иммунология. - 2000. - 582 с.
6. Садлер Т.В. Медична ембрюлопя за Лангманом. - 2000. - 518 с.
7. Сингер М., Берг П. Гены и геномы. - 1998. - Т.1. - С.115-130.
8. Сирман В.М, Сирман Я.В. Проблемные вопросы клеточной трансплантации // Трансплантология. - 2004. -
Т.7, № 3. - С.58-67.
9. СухихГ.Т. Бюл. экспер. биол. мед. - 2001. - Т.126. - Прил. 1. - С.3-13.
10. Kondo T., RaffM. // Science. - 2000. - Vol.289. - P.1754-1757.
11. PeraM.F., Cooper S., Mills J. et al. //Differentiation. - 1989. - Vol.42. - P.10-23.
12. Reubinoff B.E., Pera M.F., Vajta G., Trounson A.O. Effective cryopreservation of humar embryonic stem cells by the open pulled straw vitrification method // Human reproduction. - 2001. - Vol.16, № 10. - P.2187-2194.
13. Tang D.G., Tokumoto Y.M., Apperly J.A., LloydA.C. et al. // Science. - 2001. - Vol.291. - P.869-871.
