CC BY
18
I
SCIENCE TIME
I
РОЛЬ СТРЕССА В РАЗВИТИИ РАКА
Оразымбет Несибели Жасузаккызы, Лескен Досжан Серикулы, Байтурсинов Габит Алимханулы, Баймуратова Замира Рустамкызы, НАО Медицинский Университет Караганды, г. Караганда, Республика Казахстан
E-mail: turlibek.ernur@mail.ru
Аннотация. В настоящее время находится в стрессовых ситуациях под влиянием различных социальных факторов внутри общества. Эта статья посвящена роли стресса в развитии рака. Это связано с тем, что по результатам проведенного исследования в 2020 году мировой индекс стресса показал самый высокий результат - 32. В связи с высоким результатом возросла и частота возникновения заболеваний [1-3]. Был проведен обзор исследований, проведенных в мире, и показаны основные проблемы и механизмы, возникающие в организме человека.
Ключевые слова: рак, стресс, метастазирование, адреналин, норадреналин, кортикостероиды, катехоламин.
Материалы и методы исследования: учебники, электронная библиотека, сеть интернет.
Результаты исследования и обсуждения: Люди всегда испытывали периоды чрезмерного стресса из-за глобальных проблем, таких как бедность, войны и эпидемии 8]. Стресс можно разделить на острый стресс и хронический стресс. Острый стресс обычно возникает в чрезвычайных ситуациях, таких как драка или побег. Изменения в структуре и функции определенных молекул и тканей в мозге активируют эмоционально-когнитивную систему, и мы принимаем решения в соответствии с механизмами преодоления стресса [9]. В то же время организм временно вырабатывает катехоламины и кортикостероиды для улучшения подвижности и реакции. Поэтому острый стресс часто полезен для организма. Однако хронический стресс в значительной степени связан с ухудшением здоровья, и сегодня считается, что он охватывает профессиональный стресс, а также необычные невзгоды. Его потенциальные негативные последствия включают не только бессонницу, желудочно-кишечные расстройства [10; 11], беспокойство и депрессию [12; 13], но и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, психических расстройств и рака. Исследования показали, что каждый год среди молодых людей в возрасте 20-39 лет происходит примерно миллион новых случаев рака [14], и они частично объясняются стрессом. Взаимосвязь между хроническим стрессом и раковыми заболеваниями вызывает все более широкий интерес и озабоченность в
1 SCIENCE TIME ■
медицинском сообществе. Многие ученые проводили исследования взаимосвязи между стрессом и такими видами рака, как простата [15-16], молочная железа [17], желудок, легкие и рак кожи [18], и нашли доказательства, указывающие на то, что хронический стресс может индуцировать онкогенез и способствовать развитию рака. Нейроэндокринные пути являются наиболее широко и всесторонне изученными возможными медиаторами этих ассоциаций. Нейроэндокринные пути, составляющие ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и симпатическую нервную систему были первыми
системами, которые, как было показано, тесно связаны со стрессом [Рисунок 1]. При хроническом стрессе нервные импульсы мозга могут непрерывно активировать гипоталамус для выработки кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF). CRF транспортируется через кровь в гипофиз, тем самым стимулируя клетки к высвобождению адренокортикотропного гормона (АКТГ), который поступает через кровь в кору надпочечников и способствует синтезу кортикостероидов. Хронический стресс также активирует SNS, тем самым стимулируя высвобождение важных нейромедиаторов, таких как норадреналин (NA) и адреналин (Ad). NA и Ad также являются гормонами, выделяемыми мозговым веществом надпочечников и известными как катехоламины, поскольку они содержат катехоловые и аминогруппы. Кортикостероиды и катехоламины, вырабатываемые HPA и SNS, могут вызывать снижение функций префронтальной коры [10] и гиппокампа и может усиливать активацию SNS и HPA путем регуляции экспрессии глюкокортикоидных рецепторов.
Adrenat gland Corticosteroids Catecholamines
Рис. 1 Нейроэндокринные механизмы хронического стресса
Кортикостероиды включают глюкокортикоиды и кортикостероны. Повышенные уровни глюкокортикоидов повышают активность отрицательного регулятора мышиной двойной минуты 2 (MDM2) за счет индукции регулируемой сывороткой и глюкокортикоидами киназы (SGK1) и опосредуют ингибирование р53. Р53 может инициировать репарацию ДНК, остановку клеточного цикла, старение и апоптоз, которые связаны со способностью организма ингибировать образование опухоли и реагировать на различные виды лечения рака. Следовательно, потеря или ухудшение функции р53, опосредуемой кортикостероидами, может значительно способствовать онкогенезу. Обрадович и другие обнаружили, что увеличение количества глюкокортикоидов во время прогрессирования рака молочной железы было связано с более низким показателем выживаемости. Повышенный уровень гормонов может привести к активации глюкокортикоидных рецепторов, которые участвуют в активации
SCIENCE TIME
I
множества процессов при метастазировании и усилении регуляции киназного рецептора-сироты 1 (ROR1) в отдаленных местах метастазирования. Ингибирование экспрессии ROR1 может уменьшить метастазирование и продлить выживаемость пациентов с раком молочной железы. Катехоламины могут регулировать микроокружение опухоли [18]. При раке предстательной железы катехоламины в местных симпатических нервных волокнах (КА) и циркулирующей крови (Аё) могут активировать Р-адренергические рецепторы (рАЯ) на эндотелиальных клетках, изменяя клеточный метаболизм, тем самым ингибируя их окислительное фосфорилирование и индуцируя ангиогенез . Они также могут активировать pARs в раковых клетках поджелудочной железы и стромальных клетках для увеличения экспрессии инвазивных генов, тем самым способствуя росту первичных опухолей и распространению опухолевых клеток в соседние ткани. Стимулирующий опухоль эффект катехоламинов в основном опосредуется р2-адренергическим рецептором (кодируемым ADRB2), активирующим сигнальный путь цАМФ-протеинкиназы А (РКА), который является основным механизмом усиления ангиогенеза опухоли в организме и стимулирования роста злокачественных клеток [Рисунок 2]. Нижестоящие механизмы включают фосфорилирование Src, повреждение ДНК, деградацию р53 и повышающую регуляцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9). Катехоламины также опосредуют фосфорилирование Src через pARs-cAMP-PKA, активируют Ras-связанный белок 1 ^ар1) и ингибируют внеклеточные киназы, регулируемые сигналом (ERKs), тем самым усиливая миграцию, инвазию и рост опухолевых клеток. Src представляет собой нерецепторную цитозольную тирозинкиназу, которая участвует в выработке VEGF и интерлейкина (^-6) в адипоцитах и раковых клетках, соответственно [12]. Катехоламины могут стимулировать G-белки (Gs)-PKA-опосредованные сигнальные пути, вызывая повреждение ДНК, и Р-аррестин (ARRB1)-опосредованные сигнальные пути, вызывая Акт-опосредованную активацию MDM2, которая способствует связыванию и деградации MDM2 и р53 путем связывания с М53. Синергия этих двух путей приводит к накоплению повреждений ДНК.
Рис. 2 Сигнальные пути, активируемые катехоламинами
1 SCIENCE TIME 1
Ангиогенез является важной частью развития опухоли и метастазирования. Исследования обнаружили значительно повышенное образование опухолевых кровеносных сосудов у животных, подвергшихся стрессу, и механизм, возможно, ßARs-цАМФ-PKA-IL-6-зависимая активация передачи сигнала и активатор транскрипции (STAT3). Активированный STAT3 транспортируется в ядро и связывается со специфическими участками ДНК в форме гомо- или гетеродимеров, стимулируя транскрипцию реактивных генов VEGF, MMP2 и MMP9. VEGF играет центральную роль в патогенезе различных видов рака как наиболее известный стимулятор ангиогенеза. В сочетании со своими рецепторами VEGF на эндотелиальных клетках сосудов VEGF может способствовать неоваскуляризации опухоли. ММП могут разрушать многочисленные белковые компоненты внеклеточного матрикса, разрушать гистологический барьер инвазии опухолевых клеток и играть ключевую роль в инвазии опухоли и метастазировании [20]. Другие исследования показали, что норадреналин стимулирует опухолевые клетки производить два соединения (матриксные металлопротеиназы MMP-2 и MMP-9), которые разрушают ткани вокруг раковых клеток и позволяют им проникать в кровоток. Они легко проникают в другие органы и ткани, образуя дополнительные опухоли (процесс метастазирования). Норадреналин активирует высвобождение химического вещества (фактора роста эндотелия сосудов), которое способствует росту кровеносных сосудов, насыщая раковые клетки питательными веществами. Адреналин вызывает изменения в клетках рака простаты и груди, в результате чего злокачественные клетки становятся более устойчивыми к смерти. Это означает, что эмоциональные потрясения распространяют болезнь и снижают эффективность терапии[2].
Выводы. Из результатов конкретных исследований было обнаружено, что стресс оказывает большое влияние на развитие рака. Однако из-за небольшого количества приведенных примеров и исследований и того факта, что они еще не полностью изучены в науке, мы не можем точно сказать, что существует реальное влияние.
Литература:
1. Jackson M. The stress of life: a modern complaint? // Lancet. - (2014). - 383.
- 300-1.
2. Сташ О.Ю., Джаримова Д.С., Шадже Д.А. Стресс и онкологические патологии.
3. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://vz.ru/ news/2021/7/20/1109939.html
4. Levin T., Kissane W.D. Психоонкология: состояние на 2006 г.
5. Holmes Т.Н., Rahe R.H. The Social Readjustment Rating Scale // Journal of Psychosomatic Research.
6. Розен В.Б. Память и адаптация. - Изд-во «Наука», 1979.
7. Розен В.Б. Основы эндокринологии. - Изд-во «Высшая школа», 1984.
8. Jackson M. The stress of life: a modern complaint? // Lancet. - (2014). - 383.
- 300-1.
1 SCIENCE TIME 1
9. Sandi C., Haller J. Stress and the social brain: behavioural effects and neurobiological mechanisms // Nat Rev Neurosci. - (2015).
10. Alonso C., Guilarte M., Vicario M., Ramos L., Ramadan Z., Antolin M., et al. Maladaptive intestinal epithelial responses to life stress may predispose healthy women to gut mucosal inflammation // Gastroenterology. - (2008). - 135. - 163-72.e1
11. Santos J, Perdue MH. Stress and neuroimmune regulation of gut mucosal function // Gut. - (2000). - 47. - 49-52.
12. Zhou Q.G., Zhu L.J., Chen C., Wu H.Y., Luo C.X., Chang L., et al. Hippocampal neuronal nitric oxide synthase mediates the stress-related depressive behaviors of glucocorticoids by downregulating glucocorticoid receptor // J Neurosci. - (2011). - 31. - 7579-90.
13. Menard C., Pfau M.L., Hodes G.E., Kana V., Wang V.X., Bouchard S., et al. Social stress induces neurovascular pathology promoting depression // Nat Neurosci. -(2017). - 20. - 1752-60.
14. Fidler M.M., Gupta S., Soerjomataram I., Ferlay J., Steliarova-Foucher E., Bray F. Cancer incidence and mortality among young adults aged 20-39 years worldwide in 2012: a population-based study // Lancet Oncol. - (2017). - 18. - 157989.
15. Cui B., Luo Y., Tian P., Peng F., Lu J., Yang Y., et al. Stress-induced epinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancer stem-like cells // J Clin Invest. - (2019). - 129. - 1030-46. - doi: 10.1172/JCI121685.
16. Chang A., Le C.P., Walker A.K., Creed S.J., Pon C.K., Albold S., et al. 02-Adrenoceptors on tumor cells play a critical role in stress-enhanced metastasis in a mouse model of breast cancer // Brain Behav Immun. - (2016). - 57. - 106-15.
17. Androulidaki A., Dermitzaki E., Venihaki M., Karagianni E., Rassouli O., Andreakou E., et al. Corticotropin releasing factor promotes breast cancer cell motility and invasiveness // Mol Cancer. - (2009). - 8. - 30.
18. Feng Z., Liu L., Zhang C., Zheng T., Wang J., Lin M., et al. Chronic restraint stress attenuates p53 function and promotes tumorigenesis // Proc Natl Acad Sci USA. - (2012). - 109. - 7013-8.
19. Cole S.W., Nagaraja A.S., Lutgendorf S.K., Green P.A., Sood A.K. Sympathetic nervous system regulation of the tumour microenvironment // Nat Rev Cancer. - (2015). - 15. - 563-72.
20. Hirui Dai, Yongzhen Mo, Yumin Wang, Bo Xiang, Qianjin Liao, Ming Zhou, «Chronic Stress Promotes Cancer Development» // Front. Oncol., Molecular and Cellular Oncology. - Volume 10. - 2020.
