CC BY
10РОЛЬ СТАТИНОВ В ЛЕЧЕНИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ
БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Агабабян И.Р.1, Ким Г.С.2
гАгабабян Ирина Рубеновна - кандидат медицинских наук, доцент,
заведующая кафедрой, кафедра внутренних болезней факультета последипломного образования Самаркандский государственный медицинский университет, г.
Самарканд, Республика Узбекистан 2Ким Галина Сафроновна - аспирант, Ижевская медицинская академия, г. Ижевск
Аннотация: гиполипидемические препараты и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)/неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), патологии, связанные с липидами, имеют сложную взаимосвязь, которая приводит к повреждению печени. В настоящее время нет стандартов лечения неалкогольной жировой болезни печени, но гиполипидемическая терапия присутствует практически у многих больных. Вопрос о плейотропных свойствах статинов в последнее время часто поднимается, особенно в связи с ростом заболеваний гриппом $>ат$-Соу2. Исследование, о котором идет речь, было направлено на определение эффективности статинов при НАЖБП/НАСГ, в лечении и профилактике связанных с ними неблагоприятных исходов, таких как тяжелый фиброз, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Было проведено достаточно исследований, оценивающих влияние статинов на НАЖБП/НАСГ, а затем проведен анализ, для установления их влияния на снижение стеатогепапита.
Ключевые слова: НАЖБП, НАСГ, стеатоз, окисление жирных кислот, цитокины, 8ЛЯБ-СОУ-2, статины.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - ведущая причина заболеваний печени во всем мире становится наиболее частым показанием к трансплантации печени из-за прогрессирования неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). От него страдают 25% взрослых во всем мире [1].
НАЖБП характеризуется накоплением жира (> 5%) в гепатоцитах, называемый стеатозом печени, без других причин заболевания печени, таких как вирусный гепатит, увеличенное употребление алкоголя или любое хроническое заболевание печени [2, 30]. Но он может прогрессировать до НАСГ или стеатогепатита, который представляет собой стеатоз печени с тяжелым повреждением печени (баллонная дегенерация гепатоцитов), воспаление печени и фиброз. Дальнейшее прогрессирование может привести к поражению печени, циррозу печени, терминальной стадии заболевания печени, портальной гипертензии (ПГ) и,
в редких случаях, гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). НАЖБП/НАСГ также ассоциируется с другими заболеваниями, такими как метаболический синдром (МС), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), сахарный диабет (СД) и ожирение [3, 20, 34]. Будучи тесно связанным с инсулинорезистентностью (ИР) и центральным ожирением, НЖБП рассматривается как повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, особенно атеросклероза. Фактически, НАЖБП/НАСГ имеет самый высокий риск смерти у пациентов с НАЖБП/НАСГ в коморбидности с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем только заболевание печени. Развитие НАЖБП и ее прогрессирование до НАСГ не очень хорошо изучено. Различные факторы, влияющие на развитие стеатоза печени и его прогрессирования до НАСГ может быть связано с наличием свободных жирных кислот (СЖК) из-за ИР и усиление периферического липолиза, усиления синтеза и снижения экспорта триглицеридов через липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), воспалительные цитокины и адипокины, окислительный стресс печени, митохондриальной и пероксисомной дисфункций, а также за счет кишечной микробиоты [4, 19, 31]. Внутрипеченочный фиброз - установленный фактор риска цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и опасная для жизни печеночная недостаточность.
В настоящее время основное лечение НАЖБП/НАСГ сводится к изменению образа жизни со снижением калорийности рациона, снижением веса и физическим упражнениям. Никакое фармакологическое лечение не было одобрено в настоящее время и до сих пор нет стандартов лечения НЖБП, но использование инсулино-стабилизирующих препаратов, гиполипидемических и антиоксидантов на практике применяются [9]. Необходимо найти фармакотерапию, нацеленную на лежащую в основе патофизиологии этого все более распространенного заболевания и может остановить его прогрессирование с летальным исходом. Статины могут оказаться сильным кандидатом с этой точки зрения, поскольку это препараты, снижающие уровень липидов и общего холестерина, представляют собой 3-гидроксиметилглутарил-кофермент A (ИИО CoA) ингибиторы редуктазы, фермента, ограничивающего скорость синтеза холестерина, также обладают плейотропным действием. Плейотропные эффекты статинов включают противовоспалительные,
антипролиферативные, антиоксидантные, а также антитромботические, противораковые и иммуномодулирующие, что снижает воспаление и фиброз у пациентов с НАЖБП [10, 29, 35]. Согласно различным исследованиям, статины снижают печеночный стеатоз за счет снижения окислительного стресса и за счет повышения уровня печеночного антиоксиданта параоксоназы1 (PON1) [11] и увеличивают митохондриальное и пероксисомальное окисление и индукцию рецептора альфа, активируемого геном пероксисомным пролифератором (PPARa),
окисление жирных кислот [12, 33]. Они также уменьшают воспаление печени, уменьшая экспрессию провоспалительных цитокиов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ГОТ-а), интерлейкин 6 (ГЬ-6) и трансформирующий фактор роста бета1 (ТСЕ-р1) [13, 28]. Кроме того, статины уменьшают фиброгенез при НАСГ за счет улучшения эндотелиальной дисфункции с восстановлением синусоидального пространства печени и стабилизации звездчатых клеток, также увеличение содержания эндотелиального оксида азота и активность его синтазы (еШБ) [14, 16, 28, 34].
Считается, что статины защищают от ГЦК, поскольку они снижают экспрессию в печени ангионкогенных факторов, таких как рецептор фактора роста эндотелия сосудов (УЕОБЯ), рецептор эпидермального фактора роста (ЕОБЯ) и фактор роста тромбоцитов (РБОБ) [13]. В дополнение к этому статины также снижают уровень изопреноидов [17, 28] и устраняют кристаллы холестерина, короноподобные структуры (СЬ8) [18] и инактивируют «звездчатые клетки» печени [19, 28], которые предотвращают воспаление и фиброз при НАЖБП. Исходя из вышеизложенного, статины могут играть важную роль в предотвращении, задержке и преобразовании стеатоза печени в НАСГ. Кроме того, были сообщения о том, что лечение статинами снижает риск атеросклероза и смертность от ССЗ, связанных с НАЖБП. Иначе говоря, они являются единственным классом антигиперлипидемических средств, снижающих ССЗ при НАЖБП [21, 35].
Статины в основном считаются антигиперлипидемическими, и их плейотропные свойства недостаточно изучены. Это исследование направлено на обзор медицинской литературы для выявления различных патогенных микроорганизмов, пути НАЖБП и ее прогрессирования до НАСГ, а также выяснения эффективности статинов в таких случаях. Возможно, это поможет оправдать более многопрофильное использование статинов и в последующем повысить нашу осведомленность об их использовании при НАЖБП и НАСГ. Поскольку НАЖБ становится растущей проблемой общественного здравоохранения, для предотвращения и эффективного лечения статинами использование может быть прорывом, поскольку НАСГ имеет самый высокий риск сердечнососудистых заболеваний, но и дислипидемии тоже остаются недостаточно изученными для лечения. В последний год выходит достаточно много научных статей по применению статинов в комплексном лечении ЗЛЯБ-СОУ-2. 8ЛЯ8-СоУ-2 связывается с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ЛСЕ2), который присутствует на пневмоцитах II типа в легких и на клеточных поверхностях в эндотелии сердца и сосудов. Попаданию вируса способствует взаимодействие рецепторно-связывающего домена в его эктодомене гликопротеина вирусного шипа с
рецепторами ACE2 [13, 25]. Внутри клеток вирус подвергается репликации с последующим экзоцитозом и высвобождением зрелых вирусов [15, 35].
Эндоцитарная активность, участвующая в проникновении вируса в клетки, активируют активность домена 17 дезинтегрина и металлопротеиназы (ADAM17), который отщепляет ACE2 от клеточной мембраны. ACE2 отвечает за преобразование ангиотензина II в ангиотензин 1-7, который имеет несколько полезных свойств включая сосудорасширяющее, противовоспалительное и антифибротическое действие [9, 18, 31]. Следовательно, сниженная доступность ACE2 на поверхности клеток приводит к потере ACE2-опосредованной защиты от вредного воздействия тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. SARS-CoV-2 также может вызывать мультисистемное воспалительное заболевание, каскад из-за цитокинового шторма путем активации ^-6, ^-8, TNF-a. Запускается каскад воспалительного процесса, ведущий к увеличению производства провоспалительных агентов, таких как интерлейкин-1 (ГЬ-1), ^-2, ^-3, ^-4, ГЬ-6, которые вызывают увеличение проницаемости сосудов, альвеолярных повреждений эпителия и др., приводящее к острому респираторному дистресс-синдрому [16, 22, 29].
Инфекция COVID-19 также приводит к коагулопатии и тромбоэмболическим осложнениям, таким как системный венозный тромбоз и легочная эмболия. Статины обладают несколькими различными эффектами, относящимися к COVID-19. В качестве противовоспалительных средств статины подавляют синтез изопреноидов, что играет важную роль в возникновении воспаления. Статины ингибируют адгезию лейкоцитов, активацию молекулы Т-клеток [17, 29].
Статины снижают экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как ^-6, ГЬ-8 и хемотаксисный белок-1 моноцитов, тем самым изменяя воспалительный путь повреждения клеток-хозяина [11, 12, 17].
Статины, как известно, увеличивают выработку оксида азота, улучшают функцию эндотелия сосудов и обладают антитромботическим действием за счет ингибирования агрегации тромбоцитов и минимизации производства медиаторов прокоагулянтов [21, 30].
Было предложено несколько различных теорий для описания потенциальных эффектов статинов на проникновение SARS-CoV-2 в клетки человека. Были предложены как благоприятные, так и неблагоприятные эффекты. Шипы связывания рецептора SARS-CoV-2 с рецепторами ACE2, присутствующими на поверхности клеток способствуют наличие липидных рафтов на клеточные мембраны. Было показано, что истощение холестерина содержание клеточных мембран с такими агентами, как циклодекстрин препятствует этому процессу и препятствует проникновению вируса в клетки. И наоборот, обогащение
клеточных мембран холестерином может способствовать проникновению вируса [19, 22, 32].
Влияние статинов на содержание холестерина в клеточных мембранах уже известны. Некоторые исследователи считают, что статины, уменьшая эндогенный синтез холестерина, приводят к истощению клеточных мембран и содержание в них холестерина уменьшается [30]. Напротив, другие исследователи предположили, что снижение циркулирующего холестерина повышает регуляцию рецепторов липопротеинов низкой плотности на поверхности клеток, тем самым увеличивая поглощение холестерина из крови [14, 17, 33]. Статины также ингибируют ацилСоА: холестерин-ацилтрансферазу (ACAT), присутствующую в эндоплазматическом ретикулуме, который также отвечает за удаление холестерина из клеточных мембран. А недавнее исследование показало, что SARS-CoV-2 вызывает один из интерферон-стимулированные гены холестерин-25-гидроксилаза (CH25H) in vitro и у пациентов с COVID-19. CH25H превращает холестерин в 25-гидрохолестрол (25HC), который активирует ACT, тем самым предотвращая слияние SARS-CoV-2 с клеточными мембранами и проникновение вируса в клетки. Влияние 25HC на предотвращение попадания в легкие эпителиальные клетки были специально продемонстрированы [20, 30]. Тем не менее, исследования с использованием клеток респираторного эпителия человека культуры продемонстрировали, что статины, такие как флувастатин, успешно ингибируют проникновение SARS-CoV-2 в клетки [20, 32].
Статины, как и ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина, как известно, повышают регуляцию ACE2 экспрессируя на клетках человека [5, 6, 32]. Было высказано предположение, что этот эффект может повысить восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2. И наоборот, повышенная экспрессия ACE2, как предполагается, может быть полезным эффектом, а не вредным [10, 23, 34]. ACE2-опосредованное превращение ангиотензина II в ангиотензин [12, 19, 35] имеет место, как было показано, и тем самым минимизирует повреждение легких у пациентов, инфицированных коронавирусом [15, 20].
Другие механизмы. Недавние исследования предположили, что статины ингибируют основную протеазу SARS-CoV-2, т.е. ключевой фермент коронавируса [26, 33]. Нарушение этой протеазной активности может влиять на вирусную инфекцию путем ингибирования вирусного гликопротеина. Однако неясно, наблюдается ли этот эффект также при концентрации статинов, в дозах, используемых в клинических условиях.
Эпидемиологические исследования показали, что пациенты с ранее существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием подвергаются большему риску заражения, а также развития тяжелого заболевания COVID-19 [17, 18, 32]. В то же время заболевание COVID-19 само по себе может привести к ряду сердечно-сосудистых осложнений. Статины
обладают хорошо известной эффективностью по снижению риска сердечно-сосудистой смерти: у самых разных групп пациентов [19,22]. Следовательно, помимо любых потенциальных прямых влияний статинов на COVID-19, статины как таковые помогают уменьшить риск сердечнососудистых осложнений у этих пациентов и улучшить клиническое течение болезни и исход. Несколько обсервационных исследований оценили потенциально положительную роль статинов при COVID-19 [21, 30].
Zhang et al. провели большое ретроспективное когортное исследование 13.981 пациентов с COVID-19 в провинции Хубэй в Китае, из них 1219 получали статины [11, 33]. Они наблюдали значительно более низкую 28-дневную смертность в группе статинов (летальность 5,5%) по сравнению с группой, не принимающей статины (уровень смертности 6,8%, P = 0,046). Исследования Кокса после сопоставления показателей обнаружила, что риск 28-дневная смертность от всех причин составила 5,2% в группе статинов и 9,4% в группе, не принимающая статины, с скорректированным отношением рисков 0,58. У пациентов, принимающих статины, также был обнаружен более низкий уровень С-реактивного белка и ИЛ-6 [23, 34]. Daniels et al. недавно опубликовал ретроспективное единое центровое исследование, в котором изучались все пациенты, госпитализированные в их центр в период с 10 февраля 2020 г. по 17 июня 2020 г. [22]. Всего у 170 пациентов был обнаружен SARS-CoV-2, из которых 53% развилось тяжелое заболевание. Было отмечено, что использование статинов до госпитализации было связано со значительно более низким риском развития тяжелой болезни COVID (скорректированное отношение шансов 0,29, 95 доверительный интервал от 0,11 до 0,71, p <0,01). Статины также были связаны с более быстрым временем восстановления у тех, у кого нет тяжелого заболевания после контроля коморбидности. Благотворное влияние использования статинов на снижение риска развития тяжелого заболевания также наблюдалось у пациентов с отрицательным COVID-статусом в стационаре (n = 5281), но эта ассоциация была намного слабее, чем у пациентов с коронавирусом [24].
Можно сделать вывод, что те больные с вирусной инфекцией, которые получали статины, значительно легче переносили пневмонию, несмотря на возраст и выписка из стационаров была раньше на 3-4 дня. Практически все больные не были подвержены цитокиновому шторму.
Выводы. В настоящее время статины твердо занимают свою нишу в лечении НЖБП, имея высокую эффективность за счет их плейотропного и антигиперлипидемического действия против НАЖБП/НАСГ-ассоциированных воспаления и фиброза. Статины достигают этой цели с помощью действий на разных точках-мишенях, ингибируя его RhoA и Ras, увеличивая экспрессию PPARa, снижая уровень PON1, предотвращая дифференцировку купферовских клеток и активацию звездчатых клеток.
Более того, они также улучшают неблагоприятные исходы, связанные с НАСГ, такие как рассеянный склероз, заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и профилактика ГЦК, признаны безопасными. Эти результаты исследования приблизили лекарство к решению вопроса, установив курс на будущее исследователи должны следить и поощрять клиницистов использовать статины в качестве рутинной помощи НАЖБП/НАСГ. Если это будет подтверждено более крупными клиническими испытаниями на людях, это может оказаться перспективными препаратами для лечения НАСГ, что до сих пор остается нерешенной загадкой.
Список литературы
1. Абдуллаева Н.Н. Постинсультная эпилепсия у пожилых //Аспирант и соискатель. - 2011. - №. 3. - С. 94-95.
2. Агабабян И.Р. Хроническая сердечная недостаточность новые аспекты патогенеза и лечения //Монография. Ташкент Узбекистан. - 2019. 160 с.
3. Агабабян И.Р., Зиядуллаев Ш.Х., Исмаилов Ж.А. Изучение состояния сердечно-сосудистой системы и риска развития сердечной недостаточности при ХОБЛ //Central Asian journal of medical and natural sciences. - 2021. - Т. 2. - №. 5. - С. 92-96.
4. Агабабян И.Р., Солеева С.Ш. Место статинов в комплексном лечении SARS-COV-2 //Вопросы науки и образования. - 2021. - №. 14 (139). - С. 70-81.
5. Азизова Р.Б., Гафурова Х.Х., Абдуллаева Н.Н. Характеристика когнитивных нарушений посттравматической эпилепсии //Биология ва тиббиет муаммоари" Халкаро илмий журнал. - 2019. - Т. 2. - С. 109.
6. Азизова Р.Б., Гафурова Х.Х., Абдуллаева Н.Н. Характеристика когнитивных нарушений посттравматической эпилепсии //Проблемы биологии и медицины. - 2019. - №. 2. - Том 109. - С. 13-14.
7. Давлатов С. Гнойный холангит: частота и причины их возникновения, классификация, диагностика и хирургическая тактика //Журнал проблемы биологии и медицины. - 2012. - №. 2 (69). - С. 144-154.
8. Давлатов С. Гнойный холангит: этиология, патогенез, классификация, диагностика и особенности хирургической тактики (обзор литературы) //Журнал вестник врача. - 2012. - Т. 1. - №. 03. - С. 45-51.
9. Давлатов С.С. Новый метод детоксикации плазмы путем плазмафереза в лечении холемического эндотоксикоза //Бюллетень северного государственного медицинского университета. - 2013. - Т. 1. - С. 6-7.
10.Давлатов С.С., Касымов Ш.З., Курбаниязов З.Б. Экстракорпоральные методы гемокоррекции в хирургической практике (текст): Монография //Ташкент: ИПТД «Узбекистан. - 2018. 160 с.
11. Курбаниязов З.Б. и др. Хирургический подход к лечению больных со" свежими" повреждениями магистральных желчных протоков //Академический журнал Западной Сибири. - 2013. - Т. 9. - №. 2. - С. 14-15.
12. Мухамедова М.Г. и др. Предикторная значимость ЭХОКГ и определение концентрации мозгового натрийуретического пептида у пациентов пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза с сохранной систолической функцией левого желудочка //Наука и инновации-современные концепции. - 2019. - С. 80-82.
13. Назыров Ф.Г. и др. Пути улучшения результатов хирургического лечения эхинококкоза печени //Неонатолопя, хiрургiя та перинатальна медицина. - 2018. - №. 8. - № 3. - С. 39-43.
14. Рахманов К.Э., Давлатов С.С. Анализ результатов хирургического лечения эхинококкоза печени //Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной хирургии. - 2017. - С. 226-227.
15. Ризаев Ж.А. и др. Значение коморбидных состояний в развитии хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста //Достижения науки и образования. - 2022. - №. 1 (81). - С. 75-79.
16. Саидмурадов К.Б. и др. Хирургическое лечение больных с посттравматическими рубцовыми стриктурами магистральных желчных протоков //Академический журнал Западной Сибири. - 2013. - Т. 9. - №. 1. - С. 27-28.
17. Убайдова Д.С. Особенности течения инфаркта миокарда у женщин фертильного возраста с эндокринными нарушениями. Проблемы биологии и медицины. - 2022. №4(135). - С. 126-129.
18. Ургентные заболевания органов брюшной полости [Текст]: учебное пособие / З.Б. Курбаниязов, С.С. Давлатов, К.Э. Рахманов, А.Ф. Зайниев.-Бухара: "Sadriddin Salim Buxoriy" Durdona, 2022. - 416 с.
19.Хамидова Н.К., Давлатов С.С. Коррекция гиперлипидемии при различных клинических формах хронического гломерулонефрита (текст): Монография // «Tibbiyot ko'zgusi». Самарканд. - 2021. - 102 с.
20. Шамсиев А.М. и др. Балльная оценка в выборе тактики хирургического лечения эхинококкоза печени //Проблемы современной науки и образования. - 2017. - №. 37 (119). - С. 75-79.
21. Шамсиев А. М. и др. Дифференцированная лечебная тактика в хирургии эхинококкоза печени //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - №. 5 (177). - С. 72-77.
22. Шамсиев А.М. и др. Эхинококкоз печени: частота встречаемости, патогенез, классификация, диагностика и лечение (Обзор литературы) //Т. - 2018. - Т. 17. - С. 126.
23. Шамсиев Ж.А. и др. Результаты хирургического лечения эхинококкоза печени //European science. - 2017. - №. 7 (29). - С. 49-54.
24. Agababyan I.R., Ruzieva A.A. Dynamics of the state of endothelial function in patients with CHF against the background of the main treatment // Journal" Achievements of Science and Education. - 2020. - №. 2. - P. 56-59.
25. Agababyan I., Soliyeva S., Ismoilova Y. Condition of Coronary Arteries and Change of Lipid Profile in Coronary Heart Disease // Annals of the Romanian Society for Cell Biology. - 2021. - P. 207-213.
26. Agababyan Irina Rubenovna and Sadykova Shakhboza Shahobiddinovna.Pleiotropic Effects of Statins in the of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Non-Alcoholic Steatohepatitis effects of the statins. Indian J Endocrinol Metab. 2015, 19:554-62.
27. Bahodirovich N.B. et al. Assessment of behavior and biochemical parameters of blood in experimental animals under conditions of a technogenic rotating electric field // Bulletin of science and education. - 2020. - №. 23-2 (101). - P. 6-10.
28. Djalilova Z.О., Davlatov S.S. Physical activity and its impact on human health and longevity // Achievements of science and education. - 2022. - Р. 120-126.
29. Hamidova N.K., Davlatov S.S. Correction of hyperlipidemia in different clinical forms of chrong glomerulonephritis (text): Monograph // «Tibbiyot ko'zgusi». Samarkand. 2021. - 88 p.
30. Idiev O.E. Evaluation of Electromyographic studies of masticatory muscles in Children with Cerebral Palsy. - 2021. -Р. 46-48.
31. Idiev O.E. Morpho-functional state of the maxillofacial region in children with cerebral palsy // Middle European Scientific Bulletin. - 2020. - Т. 7. - Р. 47-50.
32. Shoira I. et al. Clinical-neurological and vegetative dysfunctions in adolescents with metabolic syndrome //International Journal of Pharmaceutical Research. - 2020. - Т. 12. - №. 3. - С. 1782-1787.
33. Sivkov I.I., Agababyan I.R., Abdullaev N.A. Acute test with nephedipine in congested insufficiency //Sovetskaya meditsina. - 1989. - №. 8. - С. 56-58.
34. Sivkov I.I., Mukharlyamov N.M., Agababyan I.R. The effect of peripheral vasodilating agents on the microcirculatory channel in congestive circulatory insufficiency //Sovetskaya meditsina. - 1987. - №. 1. - С. 3-9.
35. Ubaydova D.S. Clinical aspects of liver damage in covid-19. Asian journal of Pharmaceutical and biological research. - 2022. - Volume 11. - Issue 2. - P. 69-75.
