CC BY
44
Оригинальные исследования
/Original Researches/
ИСМАИЛОВ С.И., ХАЛИМОВА З.Ю., ХОЛОВА Д.Ш.
Специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии Республики Узбекистан, г. Ташкент
РОЛЬ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ВИТАМИНОВ-АНТИОКСИДАНТОВ С КАБЕРГОЛИНОМ В НОРМАЛИЗАЦИИ ПРО- И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С НЕАКТИВНОЙ АДЕНОМОЙ ГИПОФИЗА
Резюме. У обследованных 64 больных неактивной аденомой гипофиза с интраселлярным ростом установлено, что антиоксиданты триовит и аевит повышают фармакотерапевтический эффект каберголина, назначаемого в дозах от 0,25 до 0,5 мг/сут 2 раза в неделю курсом до 60 суток.
Ключевые слова: неактивная аденома гипофиза, каберголин, про- и антиоксидантная система, вита-мины-антиоксиданты.
Введение
Патогенез, ранняя доклиническая диагностика, прогнозирование и лечение неактивной аденомы гипофиза (НАГ) остаются нерешенными проблемами в современной нейроэндокринологии [8, 11]. НАГ чаще встречается у больных с микропролактинемией (МП), которая, по данным ряда авторов, составляет в общей популяции 0,1—0,2 % [4, 20]. При этом у 10 % здоровых людей с МП томографически определяются аденомы гипофиза [5, 13, 17]. Доброкачественные опухоли аденогипофи-за составляют 15 % от всех внутричерепных новообразований. На аутопсии аденомы гипофиза обнаруживают у 10—20 % умерших от не связанных с поражением гипофиза болезней. А диагноз НАГ верифицируется в 25—30 % случаев всех опухолей гипофиза [6, 8].
Важную роль в развитии аденом гипофиза, как показывает литература последних лет, играют такие местные ростовые факторы, как сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (СЭРФ), эпидермальный фактор роста (ЭФР), провоспалительные цитокины — интерлей-кин-1, интерлейкин-6 [13, 17]. Есть мнение, что влияние ростовых факторов на клетки осуществляется через трансмембранные рецепторы [1]. Факторы роста контролируют генную экспрессию, детерминацию и пролиферацию клеток гипофиза. Гиперэкспрессия ростовых факторов может приводить к неконтролируемому размножению кортикотрофов и одновременно снижать продукцию и функциональную активность антипроли-феративных факторов (кортикотропинингибирующий фактор, соматостатин и дофамин) [19].
Важное место СЭРФ занимает в повышении проницаемости сосудов за счет их расширения (активируя
МО-синтазу в эндотелии), способствует миграции клеток и угнетает апоптоз эндотелия [1, 16]. Вместе с тем аналогичными и даже более агрессивными свойствами обладают биологически активные соединения, образующиеся в результате интенсификации свободноради-кального окисления (СРО). С усилением СРО связано повреждение белков, липидов, ДНК, развитие мутагенеза и новообразований, гормональных нарушений и многих эндокринных заболеваний [7, 14]. Интенсификация СРО является важным условием инициации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и связанного с этим повреждения мембран, их проницаемости, снижения чувствительности рецепторных мембран, ферментативной инактивации медиаторов и нарушения способности рецепторов связывать биологически активные вещества и фармакологические препараты, что приводит к развитию толерантности к их лечебному действию [9]. Активация СРО и ПОЛ является следствием усиленного образования активных форм кислорода — супероксидного анион-радикала (О2-) и оксида азота (N0^), а также потенциальных эндогенных прооксидантов (таких как пероксид водорода — Н2О2, гипохлорная кислота — НСС10, пероксинитрит — ОМОО-, гидроперикись липида — ЬООН) и органических свободных радикалов (прежде всего радикалов ненасыщенных липидов — Ь-, ЬО2-, ЬО) [10]. В тканях организма этим процессам противостоит многокомпонентная антиоксидантная система (АОС), ограничивающая возможность их неблагоприятных эффектов [9,10]. К числу наиболее важных звеньев АОС относят ферменты: супероксиддисмутазу (СОД), детоксициру-ющий супероксид-анион, каталазу (КТ) — гемсодержа-щий фермент, катализирующий реакцию разложения
Н2О2, глутатионпероксидазу (ГП), также участвующий в разложении Н2О2 и других гидроперекисей посредством окисления глутатиона (в8И), глутатионредуктазу (ГР) — фермент, который катализирует восстановление ГП [2, 16].
Для повышения антиоксидантной активности назначают витамины-антиоксиданты, чаще всего а-токоферол (витамин Е), р-каротин (провитамин А) и аскорбиновую кислоту (витамин С). В последние годы широкое применение приобрел комплексный препарат триовит фирмы КККА (Словения), включающий вита-мины-антиоксиданты Е, С, А, а также антиоксидантный элемент селен [3, 9, 12]. Влияние витаминов-антиокси-дантов на процессы ПОЛ — АОС при лечении больных НАГ практически не изучено. При лечении НАГ препаратом выбора является агонист дофамина — каберголин (достинекс) [8, 17]. Эффективность лечебного эффекта каберголина может достигать 80 % и значительно зависит от дозы препарата. При увеличении дозы каберго-лина увеличивается развитие токсических и побочных эффектов, что является важным фактором снижения эффективности лечения и проведения терапии другими препаратами, которые также обладают этими свойствами [6, 18]. Все это обусловливает поиск новых подходов к решению проблемы лечения больных НАГ
Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы была попытка оценить особенности изменения системы ПОЛ — АОС в крови при терапии больных НАГ ка-берголином в комплексе с витаминами-антиоксидантами.
Материалы и методы
В обследование включено 64 больных с МРТ-подтвер-жденной микроаденомой гипофиза (26 мужчин и 38 женщин) в возрасте от 20 до 55 лет (средний возраст 43,60 ± 3,84 года). Длительность заболевания с момента установления диагноза составляет от 1 до 15 лет (медиана 9,3 ± 1,6 года). В первую группу вошли 22 больных НАГ, которым назначали в курс лечения в начальной дозе 0,25 мг дважды в неделю, а затем 0,5 мг 2 раза в неделю в течение 60 суток препарат каберголин; во вторую — 21 больной, которому наряду с каберголином назначали препарат аевит, содержащий витамины А и Е, по 1—2 капсулы в сутки в течение 30 дней с перерывом 10 дней и повторным приемом его в течение 20 суток; третью группу составил 21 больной НАГ, получавший препарат каберголин в комбинации с препаратом триовит по 1—2 капсулы в сутки в течение 30 дней с перерывом 10 дней и повторным приемом его в течение 20 суток. Сроки проведения курса лечения до 50—60 суток обусловлены тем, что каберголин в дозах 0,25 и 0,5 мг/сут 2 раза в неделю курсом до 60 суток является наиболее оптимальным сроком для уменьшения объема опухоли и снижения уровня пролактина.
Объектом исследования служила сыворотка крови, взятая у больных натощак при поступлении и после за-
вершения курса лечения. В сыворотке крови определяли уровень гормонов: пролактина (ПРЛ), лютеинизирую-щего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), которые определяли радиоиммунным методом на радиометре Rabbita (Австрия) с использованием стандартных коммерческих наборов фирмы Immunotech (Чехия). Одновременно в сыворотке крови определяли состояние СРО и ПОЛ по содержанию продуктов хемилюминесценции (ХЛ) на хемилюминометре ХЛМ1Ц-01 по П.В. Сергееву и соавт. (1982), диенокитонов (ДК232) и малонового диальдегида (МДА) — по Ю.А. Владимирову и А.И. Ар-чакову (1972). Активность АОС оценивали по ферментам СОД — по Е.Е. Дубининой и соавт. (1983), КТ — по М.А. Королюк и соавт. (1988), ГП и ГР — по Э.М. Ми-каелян и соавт. (1979). Для сравнения биохимических параметров крови нами проведены исследования у 20 практически здоровых лиц сопоставимого возраста (медиана 42,60 ± 2,93) — 10 мужчин и 10 женщин (дали устное согласие на проведение обследования), у которых при МРТ-исследовании отсутствовали изменения со стороны гипоталамо-гипофизарной области, а при оценке уровня ПРЛ крови его содержание было в пределах границ нормы.
Полученные данные обрабатывали статистически на персональном компьютере с помощью программного пакета Microsoft Office Excel-2003, включая использование встроенных функций статистической обработки. Использовались методы вариационной параметрической и непараметрической статистики с расчетом средней арифметической изучаемого показателя (M), среднего квадратического отклонения (ст), стандартной ошибки среднего (m), относительных величин (частота, %); статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних величин определялась по критерию х2 и Стьюдента (t) с вычислением вероятности ошибки (Р) при проверке нормальности распределения (по критерию эксцесса) и равенства генеральных дисперсий (F — критерий Фишера). За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности р < 0,05, силу связи между показателями и ее направленность выражали через коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Результаты исследования и их обсуждение
Основываясь на МРТ-исследованиях, у всех 64 больных НАГ выявлены эндоселлярные микроаденомы размером до 1 см, в том числе у 15 (23,4 %) — от 0,3 до 0,5 мм, у 28 (43,7 %) — от 0,6 до 0,9 мм и у 21 (32,8 %) — от 0,9 до 10 мм. Супра- и ретроселлярный рост выявлен в основном у мужчин — 23 случая (35,9 %) и у 2 женщин (3,1 %), параселлярный — у 30 (46,9 %), в том числе у 2 мужчин и 28 женщин, интраселлярный рост НАГ отмечен у 9 (14,1 %) женщин. При анализе гормональных
параметров установлено, что повышенный уровень ПРЛ был выявлен у 42 (65,6 %) пациентов, на уровне контрольных значений — у 17 (26,6 %) и пониженный — у 5 (7,8 %). Уровень ФСГ был повышен у 37 (57,8 %) пациентов, в пределах контроля — у 27 (42,2 %), ЛГ пониженный — у 26 (40,6 %), в пределах контроля — у 38 (59,4 %) (табл. 1). Важные клинические признаки были связаны со зрительными, половыми, неврологическими и общими симптомами заболевания НАГ (табл. 2). Из приведенных данных в табл. 1 и 2 следует, что группы больных были сформированы методом случайного отбора, по данным МРТ-исследований и идентичных жалоб.
Исследования показали, что до проводимой терапии средние показатели гормонов при оценке уровня их в крови превышали данные в контроле: ФСГ — на 83,3 %, ПРЛ — на 111 %, ЛГ — на 6,2 % (р < 0,05). До проводимой терапии у больных НАГ отмечается высокий уровень первичных, вторичных и конечных продуктов ПОЛ. Так, концентрация ХЛ в крови больных НАГ превышала контроль в среднем на 47,2 %, ДК232 — на 44,3 %, МДА — на 48,1 %. Одновременно были повышены по-
казатели АОС крови. Так, активность СОД превышала контрольные данные на 37,3 %, КТ — на 43,7 %, ГП и ГР — на 33,6 и 41,8 % соответственно.
Таким образом, проведенные исследования показали, что в крови больных НАГ наряду с гормональными нарушениями отмечаются существенные сдвиги в активности систем ПОЛ — АОС. Выявленное повышение активности ферментов АОС в крови больных НАГ нами расценивается как адекватная реакция этой системы на интенсификацию ПОЛ, вместе с тем интенсификация ПОЛ и высокая активность ферментов АОС — как состояние напряжения в окислительно-восстановительных системах, что может стать основной причиной срыва компенсаторных механизмов, особенно в органах-мишенях, поврежденных патологическим процессом.
Следует отметить, что высокое напряжение в системах ПОЛ — АОС является главной причиной дестабилизации мембран, мембраносвязанных ферментативных комплексов, участвующих в синтетических процессах, в том числе гормонов. В связи с этим можно предполо-
Таблица 1. Распределение больных НАГ по данным МРТ-исследований, уровню гормонов и характеру жалоб
1-я 2-я Р2-1 1/2 3-я рз-1 2 Р3-2 2
Признаки группа группа группа
(n = 22) (n = 21) X (n = 21) X2 X2
По половым различиям:
— мужчины 8 9 НД 9 НД НД
— женщины 14 12 НД 12 НД НД
По длительности заболевания (годы):
— от 1 до 5 3 4 НД 4 НД НД
— от 6 до 10 11 10 НД 10 НД НД
— от 11 до 15 8 7 НД 8 НД НД
По возрасту, лет
— 20-30 3 2 НД 2 НД НД
— 31-40 5 7 НД 6 НД НД
— 41-50 8 7 НД 7 НД НД
— > 51 6 5 НД 6 НД НД
По объему опухоли (мм):
— от 0,3 до 0,5 5 5 НД 5 НД НД
— от 0,6 до 0,9 9 9 НД 10 НД НД
— > 0,9-10 8 7 НД 6 НД НД
По данным МРТ-исследований:
— супраэндоселлярный 5 4 НД 4 НД НД
— ретроэндоселлярный 4 4 НД 4 НД НД
— параэндоселлярный 10 10 НД 10 НД НД
— антеэндоселлярный 2 2 НД 2 НД НД
— интраэндоселлярный 1 1 НД 1 НД НД
По данным гормональных параметров:
— ФСГ:
- повышенный 13 12 НД 12 НД НД
- в пределах контроля 9 9 НД 9 НД НД
— ЛГ:
- пониженный 8 9 НД 9 НД НД
- в пределах контроля 14 12 НД 12 НД НД
— ПРЛ:
- повышенный 14 14 НД 14 НД НД
- в пределах контроля 6 6 НД 5 НД НД
- пониженный 2 1 НД 2 НД НД
Примечание: НД — недостоверно.
Таблица 2. Частота жалоб в исследуемых группах больных с НАГ
1-я 2-я 3-я
Нарушения Жалобы группа группа Р2-1 1/2 группа рз-1 2 Р3-2 2
(n = 22) (n = 21) X (n = 21) X2 X2
Зрительные Снижение зрения 18 16 НД 17 НД НД
Двоение в глазах 7 8 НД 7 НД НД
Ограничение полей зрения 9 10 НД 9 НД НД
Слезотечение 1 1 НД 1 НД НД
Половые У женщин:
— аменорея 16 16 НД 15 НД НД
— наруш. менстр. цикла (оли- 4 4 НД 3 НД НД
го-, опсоменорея)
— галакторея 7 6 НД 6 НД НД
— избыточный рост волос 1 1 НД 1 НД НД
У мужчин:
— снижение половой потенции 6 5 НД 6 НД НД
— простатит (неинфекционный) 2 1 НД 1 НД НД
Неврологические Головные боли 17 16 НД 16 НД НД
Нарушение сна 3 3 НД 4 НД НД
Головокружение 5 4 НД 4 НД НД
Нарушение обоняния 1 1 НД 2 НД НД
Снижения памяти 2 1 НД 1 НД НД
Апатия 1 1 НД 1 НД НД
Общие симптома- Жажда 13 12 НД 13 НД НД
тические Слабость, утомляемость 15 14 НД 14 НД НД
Увеличение массы тела 3 4 НД 3 НД НД
Снижение массы тела 1 1 НД 2 НД НД
Сонливость 1 1 НД 1 НД НД
Вегетативные кризы 5 4 НД 5 НД НД
Снижение слуха 1 1 НД 1 НД НД
жить, что высокое напряжение в системе ПОЛ — АОС может быть одним из ключевых факторов увеличения в крови больных НАГ стероидных гормонов, в том числе ФСГ и ПРЛ. Чтобы подтвердить данную гипотезу, нами проведен корреляционный анализ между гормональными показателями и параметрами ПОЛ — АОС. Установлено, что только параметры ПОЛ — ХЛ, ДК232 и МДА были напрямую связаны с показателем ПРЛ: г = 0,86; 0,75 и 0,91 (р < 0,001; р < 0,01 и р < 0,001).
Следовательно, можно полагать, что среди важных причин нарушений гормонального баланса в организме больных НАГ является интенсификация ПОЛ. Все это послужило основанием для введения в курс общепринятой терапии больным с НАГ витаминов-антиоксидантов.
Как показали результаты исследований, витами-ны-антиоксиданты повышают эффективность традиционной терапии, что характеризовалось наряду с улучшением зрительных, половых, неврологических и общих симптоматических функций в первой группе у 13 (59,1 %) лиц, во второй и третьей группах — соответственно у 15 (71,4 %) и 20 (95,2 %) пациентов позитивными сдвигами в гормональном статусе больных с НАГ. При оценке показателей ПОЛ — АОС имелась тенденция к их улучшению в первой и второй группах, а в третьей они почти полностью соответствовали контрольным данным. Следует указать, что снижение показателя ПРЛ и параметров ПОЛ, скорее всего, было основной причиной улучшения клинического
течения заболевания, о чем свидетельствует отсутствие корреляции (г = 0,13-0,17) между ними в конце курса лечения. Важно подчеркнуть, что во второй группе отчетливое снижение интенсивности ПОЛ в основном происходило за счет позитивных сдвигов ферментов АОС — СОД и КТ, тогда как в третьей группе за счет всех изучаемых ее звеньев — СОД, КТ, ГП и ГР.
Следовательно, комплексный препарат триовит способствует максимальной мобилизации компенсаторных антиоксидантных систем организма и, как следствие, снижению интенсивности ПОЛ в организме больных НАГ. С этим, вероятно, связано более выраженное исчезновение симптомов и жалоб заболевания, нормализация гормональных показателей крови.
Выводы
1. У больных НАГ важными факторами развития клинических симптомов заболевания и жалоб являются некомпенсированная высокая активность ферментов АОС — СОД, КТ, ГП и ГР, интенсификация ПОЛ.
2. Интенсификация ПОЛ, обусловленная параметрами ХЛ, ДК232 и МДА, коррелирует с высоким показателем гормона ПРЛ.
3. Полная компенсация интенсивности процессов ПОЛ, активности ферментов АОС, повышение эффективности лечения наблюдаются лишь в группе больных НАГ, которым в терапию наряду с каберголином назначали препарат триовит.
Список литературы
1. Бабичев В.Н., Марова Е.И., Федотчева Т.А., Шима-новский Н.Л. // Пробл. эндокринол. — 2009. — Т. 55, № 4. — С. 34-36.
2. Голиков А.П., Бойцов А.П., Михин В.П. и др. //Лечащий врач. — 2003. — № 4. — С. 70-73.
3. Гончарова Е.В., Говорин А.В. // Клин. мед. — 2008. — № 2. — С. 26-30.
4. Губина Е.В., Шипилов А.А. // Пробл. эндокринол. — 2008. — Т. 54, № 1. — С. 20-23.
5. Дедов И.И., Мельниченко С.А., Романцева Т.И. Синдром гиперпролактинемии. — М, 2004.
6. Дзеранова Л.К., Гончаров Н.П., Добрачева А.Д. и др. // Пробл. эндокринол. — 2008. — Т. 54, № 1. — С. 24-28.
7. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. — М, 2001.
8. Кадашев Б.А. Аденомы гипофиза. Клиника, диагностика, лечение. — М, 2007.
9. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г. и др. // Тер. арх. — 2004. — № 8. — С. 10-15.
10. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Каминский А.И., Белен-ков Ю.Н. //Патогенез. — 2004. — Т. 2, № 1. — С. 71-86.
11. Лапшина А.М., Абросимов А.Ю., Марова Е.И. //Пробл. эндокринол. — 2008. — Т. 54, № 4. — С. 49-54.
12. Лебедев А.Г. // Акуш. и гинекол. — 2004. — № 1. — С. 16-20.
13. Марова Е.И, Дзеранова Л.К., Воронцов А.В. и др. // Пробл. эндокринол. — 2008. — Т. 54, № 5. — С. 20-26.
14. Петухов В.И., Павлов Б.Н. // Тер.арх. — 2002. — № 12. — С. 100-104.
15. Amadori P., Dilberis C., Marcolla A. // Eur. J. Endocrinol. — 2003. — Vol. 150. — P. 1-3.
16. Fukai T, Folz P.I., Landmesser U., Harison D.G. // Cardio-vasc. Res. — 2002. — Vol. 55. — P. 239-249.
17.Glez.er A., D'Alva C.B., Salgado L.R. // Clin. Endocrinol. (Oxford). — 2002. — Vol. 57. — P. 135-139.
18. Marcello D, Shlomo M. // Arq. Brasil. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 49, № 5. — P. 135-139.
19. Moreno-Fernanser J., Vazques-Maetines R., Duran-Prado M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91, № 6. — P. 2225-2231.
20.Yuen Y.P., Lai J.P., Au K.M. et al. // Hong Kong Med. J. — 2003. — Vol. 9. — P. 119-121.
Получено 09.10.11 □
1сма'1'лов С.1., Ха^мова З.Ю., Холова Д.Ш. СпецюМзований науково-практичний медичний центр ендокринолоп! Республики Узбекистан, м. Ташкент
РОЛЬ ПОеДНАНОГО ВЖИВАННЯ в^ам^в-антиоксиданш iз КАБЕРГОЛ^ОМ У НОРМАЛiЗАЦN ПРО- Й АНТИОКСИДАНТНО1 СИСТЕМИ У ХВОРИХ iЗ НЕАКТИВНОЮ АДЕНОМОЮ ГiПОФiЗА
Резюме. В обстежених 64 хворих на неактивну аденому ппофаза з штраселярним зростанням встановлено, що антиокси-данти трюви 1 аеви пдвищують фармакотерапевтичний ефект каберголшу, що призначаеться в дозах вщ 0,25 до 0,5 мг/сут 2 рази на тиждень курсом до 60 д1б.
Ключовi слова: неактивна аденома гшоф1за, каберголш, про- й антиоксидантна система, вггамши-антиоксиданти.
IsmailovS.I., KhalimovaZ.Yu., KholovaD.Sh. Referral Research and Practical Medical Center of Endocrinology of Republic of Uzbekistan, Tashkent, Republic of Uzbekistan
ROLE OF COMBINED TREATMENT WITH VITAMINS-ANTIOXIDANTS AND CABERGOLINE FOR NORMALIZING OF PRO- AND ANTIOXIDANT SYSTEM IN PATIENTS WITH INACTIVE PITUITARY ADENOMA
Summary. While the examination of 64 patients with inactive pituitary adenoma with intracellular growth antioxidants triovit and aevit were found to enhance the pharmacological effect of cabergoline dozed 0.25—0.5 mg a day twice a week during 60 days.
Key words: inactive pituitary adenoma, cabergoline, pro- and antioxidant system, vitamins-oxidants.
