CC BY
104
УДК 616-092.6
РОЛЬ СИСТЕМЫ Fas И FasL В ИММУНООПОСРЕДОВАННЫХ МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ МЕДЛЕННО ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО АУТОИММУННОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА У ВЗРОСЛЫХ (LADA)
Татьяна Владимировна САПРИНА, Татьяна Сергеевна ПРОХОРЕНКО, Феликс Эдуардович ЛАЗАРЕНКО, Анастасия Павловна ЗИМА, Ольга Александровна ВАСИЛЬЕВА, Наталья Владимировна РЯЗАНЦЕВА, Ирина Николаевна ВОРОЖЦОВА
ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России 634050, г. Томск, Московский тракт, 2
В работе приведены данные, касающиеся вопросов патогенеза аутоиммунного сахарного диабета и его варианта - LADA (медленно прогрессирующего сахарного диабета у взрослых). Установлено, что одним из возможных механизмов длительного сохранения эндогенной секреции инсулина при LADA является активация Fas/FasL-опосредованного апоптоза иммуноцитов. Поскольку !Ь2-клетки устойчивы к данному механизму реализации апоптоза, можно предположить более активную элиминацию аутоагрессивных Thl-лимфоцитов из циркуляции, менее выраженную клеточно-опосредованную деструкцию инсулиноцитов и более «доброкачественное» течение инсулита при LADA.
Ключевые слова: аутоиммунный сахарный диабет, Fas, FasL, sFasL, LADA.
Сахарный диабет (СД) является гетерогенным заболеванием. По современной классификации он подразделяется на 1-й тип, 2-й тип, гестационный и другие типы СД [1]. В классификации аутоиммунного сахарного диабета выделяют классический СД 1-го типа (СД1) и латентный аутоиммунный диабет взрослых (Latent Autoimmune Diabetes in Adult, LADA), между которыми существует важное различие - более медленное повреждение ß-клеток и более медленное повреждение ß-клеток с развитием потребности в инсулинотерапии от 1 до 4-5 лет после дебюта СД. При этом LADA имеет схожую клиническую картину с СД 2-го типа (СД2), что затрудняет первичную диагностику и выбор адекватного метода сахароснижаю-щей терапии у данной категории больных [1]. Однако не только трудности диагностики привлекают внимание эндокринологов к LADA, но и возможность использовать данную модель развертывания иммунологических событий для разработки и испытания средств фармакологи-
ческой и/или клеточной иммуноинтервенции при аутоиммунных заболеваниях в целом и при СД1 в частности.
Предшествующими исследованиями в экспериментальных моделях аутоиммунного сахарного диабета показано, что основным механизмом гибели островковых клеток является действие аутореактивных Т-лимфоцитов. Также было доказано, что активированные Т-лимфоциты вызывают гибель Р-клеток двумя различными путями - опосредованным перфорин-гранзимом В либо Fas-рецепторами. Перфорин-гранзимовый путь клеточной гибели был доказан как в естественных, так и в индуцированных моделях развития сахарного диабета. Напротив, результаты изучения Fas-опосредованного пути гибели ин-сулинпродуцирующей паренхимы оказались в некоторой степени противоречивыми [2].
С одной стороны, сообщалось, что ауто-реактивные лимфоциты от мышей NOD (non obesity diabetes) не способны вызвать диабет у мышей-реципиентов с нокаутом гена Fas. Этот
Саприна Т.В. - к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии и диабетологии, tvsaprina@sibmail.com Прохоренко Т.С. - аспирант кафедры патологической физиологии, tatjana_sp@sibmail.com Лазаренко Ф.Э. - аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии, feliksi@yandex.ru Зима А.П. - д.м.н., проф. кафедры фундаментальных основ клинической медицины, zima.a@mail.ru Васильева О.А. - к.м.н., ассистент кафедры фундаментальных основ клинической медицины Рязанцева Н.В. - д.м.н., проф., зав. кафедрой фундаментальных основ клинической медицины Ворожцова И.Н. - д.м.н., проф., зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии, abv@mail.tomsknet.ru
факт привел к утверждению важной роли Fas-опосредованного апоптоза Р-клеток в индукции аутоиммунного сахарного диабета. С другой стороны, мыши с данной мутацией не являются подходящими для адекватной оценки событий по следующим соображениям - их лимфоциты конститутивно экспрессируют огромное количество FasL на своей мембране, что позволяет им выживать даже после воздействия летальных доз радиации [3].
Вследствие этого для уточнения роли Fas-за-висимого апоптоза в патогенезе аутоиммунного сахарного диабета была предложена модель с введением блокирующих FasL антител, что не вызывало других параллельных иммунологических феноменов, как у мышей с нокаутом гена Fas. Введение антител к FasL не влияло на частоту развития сахарного диабета у NOD мышей после введения им аутореактивных Т-лимфоци-тов. Данная модель показала отсутствие значимой роли Fas-рецептора на поверхности ауторе-активных Т-лимфоцитов в индукции апоптоза островковых клеток. Чтобы подтвердить, что отсутствие Fas на поверхности островковых клеток не препятствует их аутоиммунному повреждению, был проведен эксперимент с подсаживанием Fas-негативных островков мышам NOD. Островки полностью погибли через 4 недели и в них находили выраженную лимфоидную инфильтрацию, что опять же подтвердило факт, что экспрессия Fas на поверхности Р-клеток не является строго необходимой для индукции ее аутоиммунного повреждения [4].
С другой стороны, сохранялся парадокс -почему диабет не может быть перенесен мышам с нокаутом гена Fas, несмотря на то, что Fas не играет критической роли в индукции аутоиммунного инсулита? Как уже было замечено, у мышей с данной мутацией развивается параллельно другой иммунологический феномен - экспрессия огромного количества FasL на поверхности лимфоцитов. Снижение количества FasL-экспрессирующих лимфоцитов, вызванное тимусэктомией у новорожденных мышей, все-таки способствовало развитию аутоиммунного инсулита. И, наоборот, введение FasL-не-сущих лимфоцитов от мышей с нокаутом гена Fas полностью аннулировало развитие диабета у мышей, которым вводились аутореактивные Т-лимфоциты от NOD мышей. Это окончательно позволило заключить следующее - FasL-экспрессирующие лимфоциты способны предотвратить развитие (перенос) заболевания, и FasL не является основной эффекторной молекулой гибели Р-клетки. Эти эксперименты привели к осознанию того, что FasL может быть
рассмотрен с позиции терапевтической мишени для снижения риска индукции аутоиммунного инсулита, так как может вызывать Fas-опосредо-ванный апоптоз аутореактивных Т-лимфоцитов. Непосредственно клетки, несущие FasL, использоваться для этого не могут, так как их введение вызывает фульминантный гепатит у мышей. Другой подход с использованием метода обработки растворимым человеческим (!) FasL (sFasL) диабетогенных Т-лимфоцитов ex vivo оказался более эффективным и показал значительное ослабление переноса аутоиммунного сахарного диабета в эксперименте на мышах [5].
Однако нельзя однозначно экстраполировать экспериментальные данные на развитие аутоиммунного сахарного диабета у человека. В отличие от мышиных моделей, где sFasL не оказывает влияние на элиминацию аутореактив-ных клонов лимфоцитов, так как не обладает апоптотической активностью, в организме человека sFasL способствует элиминации T-лим-фоцитов «памяти» (CD45RBlow) из циркуляции, что, естественно, может изменять темпы развития и выраженность аутоиммунного инсулита. В отличие от экспериментальных моделей аутоиммунного диабета, данных об участии системы Fas/FasL/sFasL в развитии аутоиммунного сахарного диабета у человека крайне скудны, и нами не найдено источников по данной проблеме при разновидности СД1 - LADA. Сохраняющаяся неоднозначность роли sFasL в патогенезе аутоиммунных заболеваний и канцерогенеза отражена в исследовании, в котором авторы вывели две линии мышей с нокаутом либо мембранной, либо растворимой формы FasL. Исследователи пришли к выводу о том, что на апоп-тоз аутореактивных лимфоцитов влияет только мембраносвязанная форма FasL и, наоборот, избыток sFasL может способствовать развитию аутоиммунных реакций и канцерогенезу [6].
Таким образом, является актуальным изучение системы Fas/FasL/sFasL при различных клинических вариантах аутоиммунного сахарного диабета с целью формирования теоретических основ создания иммуноинтервенционных клеточных и молекулярных технологий для первичной профилактики сахарного диабета 1-го типа или модуляции темпов аутоиммунного инсули-та с целью длительного сохранения эндогенной секреции инсулина при LADA.
Цель исследования - установить особенности системы Fas/FasL/sFasL при различных клинических вариантах аутоиммунного сахарного диабета - с классическим (манифестным) началом и латентным течением (LADA).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В работе приведены результаты обследования 135 пациентов (средний возраст 41,1 ± 1,0 года), в числе которых 72 женщины и 63 мужчины. Все исследования выполнены с информированного согласия испытуемых и в соответствии с этическими нормами Хельсинкской Декларации (2000 г.). Диагноз сахарного диабета устанавливался на основании критериев ВОЗ (1999 г.).
Группу больных СД1 составили 37 человек, среди которых было 13 женщин и 24 мужчины (средний возраст 30,5 ± 1,2 года). Диагноз СД1 устанавливался на основании развития кетоаци-доза в течение первых 6 месяцев от начала заболевания, персистирующей потребности в инсу-линотерапии после ликвидации кетоза и достижения метаболической компенсации.
Группа пациентов СД2 после скрининга аутоиммунного диабета (исключения лиц, позитивных по аутоантителам) включала 67 человек (40 женщин и 27 мужчин), средний возраст 46,8 ± 1,1 года. Диагноз СД2 устанавливался на основании наличия маркеров метаболического синдрома, постепенного начала заболевания без развития кетоацидоза, отсутствия потребности в инсулинотерапии после острой метаболической декомпенсации в дебюте заболевания и достижения метаболической компенсации на фоне применения диеты, режима физических нагрузок и приема пероральных сахароснижающих препаратов как минимум в течение 6 месяцев от начала заболевания.
В группу пациентов LADA включен 31 человек, среди них было 19 женщин и 12 мужчин (средний возраст 41,4 ± 2,1 года). Диагноз LADA среди пациентов с первоначальным диагнозом СД2 предполагался на основании клинических критериев - острой манифестации в возрасте от 30 до 50 лет без развития кетоацидоза, отсутствия потребности в инсулинотерапии после ликвидации кетоза и достижения метаболической компенсации как минимум в течение 6 месяцев от начала заболевания. В качестве клинических критериев диагноза LADA также использовался индекс массы тела менее 25 кг/м2, отсутствие признаков метаболического синдрома, личный и семейный анамнез аутоиммунных заболеваний. В дальнейшем у этих пациентов проводилась верификация диагноза путем определения концентрации в сыворотке крови ауто-антител к инсулину (IAA, insulin-autoantibody), к островковым клеткам (ICA, islet cell antibody), глутаматдекарбоксилазе (GAD, glutamic acid decarboxylase autoantibodies) методом ИФА.
Группы пациентов были сформированы таким образом, что стаж заболевания не превышал 6 лет, что позволило исключить уже вторичные по отношению к изучаемым параметрам эффекты микрососудистых осложнений сахарного диабета.
Контрольная группа включала 30 человек (средний возраст 45,3 i 5,6 года) и была сопоставима по полу и возрасту с группами пациентов с СД, не страдавших аутоиммунными заболеваниями, с учетом аналогичных критериев исключения из программы исследования.
Материалом исследования являлась венозная кровь обследованных лиц, взятая утром натощак, стабилизированная гепарином.
Определение титра аутоантител к декарбок-силазе глутаминовой кислоты, к клеткам островков Лангерганса и к инсулину в сыворотке проводили методом твердофазного ИФА по инструкциям, предлагаемым производителями тест-систем («Biomerica» (Германия) для GAD и ICA; «Orgentec» (Германия) для IAA). Определение содержания С-пептида в сыворотке, полученной утром натощак и на 120-й мин стандартного теста толерантности к смешанной пище (ТТСП), проводили методом твердофазного ИФА («AccuBind», США). Результаты учитывали с помощью фотометра для микропланшетов «Multiscan EX» («ThermoLabSystems», Финляндия) при длине волны 405 нм для GAD и ICA, 450 нм - для IAA и С-пептида. Концентрации GAD, IAA и С-пептида вычислялись автоматически по калибровочным кривым.
Мононуклеарные лейкоциты выделяли на градиенте плотности фиколл-верографин. Для получения супернатантов выделенные клетки ресуспендировали в полной питательной среде, стандартизируя их количество до 2,0 x 106/мл. Для стимуляции мононуклеарных лейкоцитов в пробы вносили фитогемагглютинин («Difco», Германия) (10 мкг на 1 мл) с дальнейшей инкубацией клеточных суспензий в течение 24 ч.
Определение спонтанного и ФГА-стимули-рованного уровня растворимой формы Fas-ли-ганда (sFas-L) в супернатантах клеточных культур проводили с использованием твердофазного ИФА («Bender MedSystems GmbH», Австрия). Оптическую плотность измеряли с помощью планшетного фотометра «Multiscan EX» («ThermoLabSystems», Финляндия) при длине волны 450 нм.
Содержание лимфоцитов, несущих рецепторы Fas (CD95+) и FasL (CD95+L), определяли методом проточной лазерной цитометрии на цитометре BD FACS CantotmII (США) с использованием фикоэритрин-меченных флуоресци-
рующих (А = 585 нм) моноклональных антител («Beckman Coulter», США).
Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Уровень статистической значимости межгрупповых различий устанавливали при помощи вариационного анализа и критерия Ньюмена-Кейлса. При попарном сравнении независимых выборок использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводили с помощью критерия Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался менее 0,05, при множественных сравнениях использовали поправку Бонферонни. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M± SD), а также в виде медианы (Me) и межквартильного размаха
(Q1-Q3).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Получены данные, касающиеся клинико-де-мографической характеристики изучаемых нозо-логий. СД1 манифестировал в среднем в возрасте 25,5 ± 1,3 года, причем отмечалась тенденция к «бимодальному» характеру распределения пациентов с СД1 в зависимости от возраста дебюта заболевания (с пиками в 15-20 и 30-35 лет). Дебют LADA приходился на 37,5 ± 1,8 года, а СД2 - 43,3 ± 1,1 года. В общей выборке регистрировалась прямая корреляционная зависимость между возрастом дебюта заболевания и величинами показателей, характеризующих степень абдоминально-висцерального ожирения: окружностью талии (r = 0,36, p < 0,001) и индексом массы тела (r = 0,32, p < 0,001). По уровню гликированного гемоглобина А1с пациенты с LADA не отличались достоверно как от больных с СД2, так и от пациентов с СД1.
Аутоантитела хотя бы одного типа (GAD, ICA или IAA) выявлены у 23 % пациентов с клиническим фенотипом СД2. Это согласуется с литературными данными относительно доли
LADA в структуре заболеваемости СД с клиническим фенотипом типа 2. Концентрация GAD и ICA и процент АТ-положительных пациентов были выше у пациентов с LADA, а концентрация IAA - в группе с СД1 с классическим дебютом. Одновременно два типа аутоантител присутствовало у 17,6 % пациентов с аутоиммунным СД, без статистически значимых различий между группами LADA и СД1 (табл. 1).
Антитела к GAD выявлены у 11,1 % пациентов с СД. Отмечена тенденция к более высокой их концентрации у пациентов с LADA, чем при
СД1.
Антитела к поверхностному антигену ß-клет-ки выявлены у 23 % пациентов с СД. Их концентрация была достоверно выше у пациентов с LADA, чем при СД1. Отмечена отрицательная корреляция уровня ICA с возрастом манифестации заболевания (r = -0,36, p = 0,002) и возрастом пациентов (r = -0,32, p = 0,008).
Антитела к инсулину (IAA) выявлены у 12,6 % пациентов с СД. Достоверных отличий концентраций IÀA между группами пациентов с аутоиммунным СД выявлено не было. Отмечена отрицательная корреляция уровней IAA с возрастом манифестации заболевания (r = -0,24, p = 0,048).
Последние данные свидетельствуют, что дисрегуляция рецепторопосредованного апоп-тоза играет ключевую роль в патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваний. В то время как дефекты апоптоза могут быть ответственны за неэффективную элиминацию аутореактивных лимфоцитов путем индуцированной активацией гибели (activation-induced cell death, AICD) в ходе терминации иммунного ответа, избыточная потеря клеток вносит свой вклад в дисфункцию ткани-мишени [7]. По существующим представлениям, в патогенез аутоиммунных заболеваний вовлечены как генетические дефекты путей реализации сигнала рецепторов смерти, так и их цитокин-опосредованная дисрегуляция [8].
Таблица 1
Частота выявления и концентрация GAD, ICA, IAA у пациентов с различным клиническим течением аутоиммунного сахарного диабета (классический и LADA)
Показатель СД1 (n = 37) LADA (n = 31) Достоверность p
GAD Частота, % 8,1 38,7 0,003
Концентрация, Me [Q1-Q3] 0,49 [0,41-0,58] 0,85 [0,53-1,38] 0,07
ICA Частота, % 24,3 70,0 < 0,001
Концентрация, Me [Q1-Q3] 0,20 [0,14-0,3б] 0,44 [0,35-0,5б] 0,04
IAA Частота, % 37,8 9,7 0,01
Концентрация, Me [Q1-Q3] 8,04 [5,33-8,83] 5,49 [5,02-б,30] > 0,05
Активированные Т-клетки экспрессируют как CD95, так и CD95L. При завершении иммунного ответа они подвергаются CD95-опосредованному апоптозу [9]. Согласно данным ряда авторов, Th1-клетки преимущественно экспрессируют CD95L, и их AICD происходит по пути CD95, в то время как ^2-лимфоциты относительно устойчивы к опосредованной рецепторами смерти AICD и экспрессируют лишь мизерные количества CD95L. Однако они в больших количествах экспрессируют TRAIL и in vitro способны вызывать опосредованную им гибель Thl-клеток [9]. Делеция аутореактивных Т-клеток является CD95-опосредуемой и не нарушается при гиперэкспресии Bcl-2. Таким образом, AICD отводят важную роль в поддержании иммунологической толерантности на периферии [10].
Согласно полученным данным, содержание лимфоцитов, экспрессирующих Fas (CD95+), в крови больных LADA составило 14,7 ± 5,6 % и было статистически значимо выше, чем в группах пациентов с СД1 и СД2 (табл. 2). Данный факт свидетельствует о большей их готовности к Fas-опосредованному апоптозу и, возможно, о более эффективной AICD аутореактивных Т-лим-фоцитов при LADA.
В отличие от Fas, экспрессия FasL ограничена активированными T-лимфоцитами [11]. К настоящему времени утвердилось мнение, что помимо функции апоптоз-индуцирующего ли-
ганда FasL выполняет и рецепторные функции. Известно, что для того, чтобы Т-киллеры полностью реализовали свой пролиферативный и ци-тотоксический потенциал, необходим обратный сигнал от FasL. Напротив, в отношении CD4+-лимфоцитов обратный сигнал от FasL является ингибирующим и приводит к остановке клеточного цикла, предупреждающей клональную экспансию. Таким образом, «стимуляция» FasL потенциально противовоспалительна и специфична в отношении CD4+-лимфоцитов [12].
Содержание лимфоцитов, экспрессирующих FasL (CD95L+), в крови больных LADA составляло 86,7 ± 6,8 %, будучи достоверно выше, чем при СД1 и СД2. В то же время при LADA абсолютное содержание этих клеток было меньше, чем при СД1 (см. табл. 2). В общей выборке пациентов с СД увеличение количества лимфоцитов, несущих FasL, прямо коррелировало с повышением концентрации ICA (r = 0,82, p < 0,05), в свою очередь отметим, что максимальная концентрация данного вида аутоанти-тел регистрировалась у пациентов с LADA (см. табл. 1). Положительная корреляционная связь данного показателя с уровнем ICA, вероятно, также отражает увеличение активности аутоиммунного процесса у пациентов с более высокой концентрацией ICA.
Растворимая форма FasL образуется путем альтернативного сплайсинга или протеолити-ческого расщепления мембранной формы FasL
Таблица 2
Экспрессия Fas, FasL на лимфоцитах и продукция мононуклеарными лейкоцитами sFasL
при сахарном диабете (M ± SD)
Показатель Контроль (n = 3G) Пациенты с сахарным диабетом
LADA (n = 31) СД1 (n = 37) СД2 (n = 67)
Fas (CD95+), % 1G,83 i 1,13 14,7 i 5,6* 9,7 i 6,5 P1 < G,G1 11,4 i 6,2 p1 = G,G1; p2 = G,19
Fas (CD95+), тыс./мл 15G i 5G 269 i12G* 2G9i 2GG P1 = G,15 218 i 122 p1 = G,G6; p2 = G,78
FasL (CD95L), % 6G,62 i 2,42 86,7 i 6,8* 72,2 i 14,G* P1 < G,G1 8G,7 i 8,3* p1 < G,G1; p2 < G,G1
FasL (CD95L), тыс./мл 125Gi 224 1462 i 326* 1831 i1G24* p1 = G,G6 1534 i 157* p1 = G,14; p2 = G,G2
Базальная продукция sFasL, нг/мл Неопределяемая G,24 i G,G8* G,21 i G,13* P1 = G,27 G,16 i G,G5* p1 < G,G1; p2 < G,G1
ФГА-стимулированная продукция sFasL, нг/мл Неопределяемая G,26 i G,14* G,18 i G,G5* P1 < G,G1 G,17 i G,G7* p1 < G,G1; p2 = G,44
Примечание. * - отличие от величины соответствующего показателя лиц контрольной группы статистически значимо при p < 0,05; p1 - уровень статистической значимости отличия от величины соответствующего показателя больных LADA, p2 - уровень статистической значимости отличия от величины соответствующего показателя пациентов с СД1 (критерий Манна - Уитни).
(шеддинга) металлопротеиназами 3 и 7 [13, 14]. Шеддинг чаще всего является следствием акти-вационных процессов, затрагивающих различные популяции клеток. Продемонстрировано, что шеддинг - высокоспецифическое и строго регулируемое событие, основанное на избирательной активации протеиназ. Экспрессия мембранных и растворимых форм антигенов имеет различные механизмы регуляции, а повышение экспрессии мембранного антигена не обязательно влечет за собой увеличение содержания растворимой формы антигена во внеклеточном пространстве, и наоборот [13, 14].
Хотя Fas связывается как с мембранной, так и с растворимой формой FasL, лишь первая вызывает его активацию [13, 14]. C одной стороны, sFasL конкурирует с мембранной формой за рецепторное связывание и, таким образом, выступает ее антагонистом [13, 14], с другой стороны, sFasL может выступать агонистом Fas при связывании с компонентами внеклеточного матрикса [12]. Более того, sFasL является хемо-аттрактантом и привлекает нейтрофилы и макрофаги [12]. Растворимая форма FasL связывается с Fas-рецептором и запускает апоптотичес-кий сигнал в несущих на своей поверхности Fas клетках. Таким образом, изменение активности системы Fas/FasL играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний [7, 9].
Продукция мононуклеарными лейкоцитами sFasL также была максимальной при LADA (см. табл. 2), что не только отражает общее повышение экспрессии мембранной формы FasL, но и может косвенно указывать на ингибирова-ние Fas-опосредованного апоптоза ß-клеток при LADA.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, вышеописанные изменения в экспрессии Fas/FasL на мононуклеарных лейкоцитах крови и продукции sFasL указывают на значимый вклад данной системы в имму-нопатогенез аутоиммунного сахарного диабета. Особенностью LADA является повышение экспрессии мембранных Fas/FasL, вследствие чего можно регистрировать максимальную степень активации Т-клеток у пациентов с LADA в сравнении с другими вариантами СД. Взаимосвязь системы Fas/FasL с параметрами продукции аутоантител к клеткам островков Лан-герганса может указывать на продолжающуюся аутоиммунную агрессию против данной ткани, в отличие от СД1 классического течения (с фульминантно протекающим инсулитом, быстрой гибелью ß-клеток и уменьшением актив-
ности аутоиммунного воспаления в островках Лангерганса вследствие потери антигена) и СД2 (отсутствие аутоиммунного процесса в патогенезе заболевания).
Вследствие устойчивости Th2-клеток к Fas-индуцированному апоптозу можно предположить, что в иммунопатогенезе LADA значимую роль играет процесс повышенной элиминации Th1-клеток из циркуляции вследствие активации апоптоза c участием Fas/FasL при LADA. В совокупности данные иммунологические изменения могут определять «доброкачественное» течение аутоиммунного инсулита и сохранение эндогенной секреции инсулина на достаточно длительный период времени при медленно прогрессирующем аутоиммунном сахарном диабете (LADA).
Исследования выполнены при поддержке Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы» (ГК № 16.512.11.2087); Гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ (ГК № НШ-614.2012.7)
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Ред. И.И. Дедов, М.В. Шестакова. Вып. 4. 2009. 103 с.
2. Lee M.S. Cytokine synergism in apoptosis: its role in diabetes and cancer // J. Biochem. Mol. Biol. 2002. 35. 54-60.
3. Mohamood A.S., Guler M.L., Xiao Z. et al. Protection from autoimmune diabetes and T-cell lymphoproliferation induced by FasL mutation are differentially regulated and can be uncoupled pharmacologically // Am. J. Pathol. 2007. 171. 97-106.
4. Kim Y.-H., Kim S., Kim K.-A. et al. Apoptosis of pancreatic P-cells detected in accelerated diabetes of NOD mice: no role of Fas-Fas ligand interaction in autoimmune diabetes // Eur. J. Immunol. 1999. 29. 455-465.
5. Kim S., Kim K.-A., Hwang D.-Y. et al. Inhibition of autoimmune diabetes by Fas ligand: the paradox is solved // J. Immunol. 2000. 164. 2931-2936.
6. Kim S., Ki J.Y., Lee T.H. et al. Soluble Fas li-gand-susceptible «memory» cells in mice but not in human: potential role of soluble Fas ligand in deletion of auto-reactive cells // Autoimmunity. 2002. 35. 15-20.
7. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. (4). 237-243.
8. Fas S.C., Fritzsching B., Suri-Payer E., Kram-mer P.H. Death receptor signaling and its function in the immune system // Curr. Dir. Autoimmun. 2006. 9. 1-17.
9. Krueger A., Fas S.C., Baumann S., Krammer P.H. The role of CD95 in the regulation of peripheral T-cell apoptosis // Immunol. Rev. 2003. 193. 58-69.
10. Roberts A.I., Devadas S., Zhang X. et al. The role of activation-induced cell death in the differentiation of T-helper-cell subsets // Immunol. Res. 2003. 28. 285-293.
11. Todaro M., Zeuner A., Stassi G. Role of apoptosis in autoimmunity // J. Clin. Immunol. 2004. 24. 1-11.
12. Новиков В.В., Барышников А.Ю., Караулов А.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы // Иммунология. 2007. (4). 249-253.
13. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптоти-ческой смерти клеток // Гематол. трансфузиол. 2002. 47. (2). 35-40.
14. Фильченков А.А., Степанов Ю.М., Лип-кин В.М. и др. Участие системы Fas/Fas-лиганд в регуляции гомеостаза и функционировании клеток иммунной системы // Аллергол. иммунол. 2002. (1). 24-25.
THE ROLE OF Fas AND FasL IN IMMUNE-MEDIATED MECHANISMS OF DEVELOPMENT OF SLOW PROGRESSING AUTOIMMUNE DIABETES MELLITUS AT ADULTS (LADA)
Tatyana Vladimirovna SAPRINA, Tatyana Sergeevna PROKHORENKO, Feliks Eduardovich LAZARENKO, Anastasiya Pavlovna ZIMA, Olga Aleksandrovna VASILEVA, Nataliya Vladimirovna RYAZANTSEVA, Irina Nikolaevna VOROZHTSOVA
Siberian State Medical University, Minzdravsosrazvitie 634050, Tomsk, Moskovski trakt, 2
The data on the pathogenesis of autoimmune problems of diabetes and its variants - LADA (latent autoimmune diabetes in adults) have been presented. It is established that one of the possible mechanisms of long-term preservation of endogenous insulin secretion in LADA is the activation of Fas / FasL apoptotic immune cells. Since Th2-cells are resistant to this mechanism, apoptosis, one can assume a more active elimination of autoaggressive Thl-lympho-cytes from the circulation, less pronounced cell-mediated destruction P-cells and more «benign» course of insulitis at LADA patients.
Keywords: autoimmune diabetes, Fas, FasL, sFasL, LADA.
Saprina T.V. - candidate of medical sciences, assistant of the chair for endocrinology and diabetology, e-mail: tvsaprina@sibmail.com
Prokhorenko T.S. - postgraduate student of the chair pathological physiology, e-mail: tatjana_sp@sibmail.com Lazarenko F.E. - postgraduate student of the chair for endocrinology and diabetology, e-mail: feliksi@yandex.ru Zima A.P. - doctor of medical sciences, professor of the chair for fundamental principals of clinical medicine, e-mail: zima.a@mail.ru
Vasileva O.A. - candidate of medical sciences, assistant of the chair for fundamental principals of clinical medicine
Ryazantseva N.V. - doctor of medical sciences, head of the chair for fundamental principals of clinical medicine Vorozhtsova I.N. - doctor of medical sciences, professor, head of the chair for endocrinology and diabetology, e-mail: abv@mail.tomsknet.ru
