Роль силденафила в лечении больных легочной артериальной гипертензией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Роль силденафила в лечении больных легочной артериальной гипертензией

Т.В.Мартынюк, И.Е.Чазова

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ

Резюме

Ключевым звеном патогенеза легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) является дисфункция эндотелия с нарушением баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторн-ыми веществами и активацией системы свертывания крови, что приводит к ремоделированию сосудов малого круга кровообращения и повышению легочного сосудистого сопротивления. Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ-5) улучшают функциональные возможности больных ЛАГ, показатели легочной гемодинамики, уменьшают выраженностьремоделирования легочных сосудов. Силденафила цитрат (Ревацио®, «Пфайзер») - единственный представитель класса ИФДЭ-5, одобренный для лечения больных ЛАГ в нашей стране. Механизм его действия связан с нарушением деградации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) вследствие ингибирования ФДЭ-5, что приводит к вазодилатирующему эффекту за счет расслабления гладкомышечных клеток легочных сосудов и активации калиевых каналов под действием цГМФ, а также антипролиферативному эффекту за счет активации цГМФ-зависимых пептидных киназ.

В неконтролируемых клинических исследованиях силденафил у больных с идиопатическойЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, врожденными пороками сердца, при тромбоэмболии легочной артерии в разовых дозах 25-75 мг 2-3 раза в сутки улучшал легочную гемодинамику и толерантность к физическим нагрузкам. В рандомизированном исследовании SUPER-1 у 278 больных ЛАГ, получавших силденафила цитрат в дозах 20,40, 80 мг 3 раза в сутки, отмечалось улучшение клинической симптоматики, гемодинамики, толерантности к физическим нагрузкам. Одобренная доза составляет 20 мг 3 раза в сутки. Однако стабильный эффект лечения отмечался только при применении дозы 80 мг 3 раза в сутки (SUPER-2). В клинической практике часто требуется повышение дозы до 40-80 мг 3 раза в сутки. В исследовании PACES изучалась эффективность силденафила в сочетании с внутривенным эпопростенолом.

Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, дисфункция эндотелия, оксид азота, цГМФ, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, силденафил.

Role of sildenafil in the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension

TVMartynyuk, El.Chazova

Summary

The key component of the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (PAH) is endothelial dysfunction with imbalance between vasodilators and vasoconstrictors and activation of the blood coagulation system, which gives rise to pulmonary vascular remodeling and enhanced pulmonary vascular resistance. Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors (PDE5i) improve functional capacities in patients with PAH and pulmonary hemodynamic parameters and reduce the degree of pulmonary vascular remodeling. Sindenafil citrate (Ravacio®, Pfizer) is the only representative of the PDE5i class, which has been approved for the treatment of PAH in our country. The mechanism of its action is associated with impaired cyclic guanosine monophosphate (cGMP) degradation due to the inhibition of PDE5, which results in a vasodilatory effect, by relaxing the smooth muscle cells of pulmonary vessels and activating the potassium channels under the action of cGMP, and in an antiproliferative effect, by activating cGMP-dependent peptide kinases.

In uncontrolled clinical trials, sildenafil given in single doses of25-75 mg twice-thrice daily improved pulmonary hemodynamics and physical exercise tolerance in pulmonary artery thromboembolism in patients with idiopathic PAH and PAH associated with systemic connective tissue diseases or congenital heart diseases.

In a SUPER-1 randomized trial, 278 PAH patients taking sildenafil citrate in doses of20,40, and 80 thrice daily were observed to have clinical

improvement and better hemodynamics and physical exercise tolerance. The approved dose of the drug is 20 mg thrice daily. However, the stable

therapeutic effect was noted only when the dose of 80 mg thrice daily (SUPER-2) was used. In clinical practice, its dose must be frequently increased

up to 40-80 mg thrice daily. A PACES trial studied the efficacy of sildenafil in combination with intravenous epoprostenol.

Key words: pulmonary arterial, endothelial dysfunction, nitric oxide, cyclic guanosine monophosphate, phosphodiesterase type 5 inhibitors,

sildenafil.

Сведения об авторах

Мартынюк Тамила Витальевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ

Чазова Ирина Евгеньевна - чл.-кор. РАМН, проф., дир. ИКК им. АЛМясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - прогрессирующее заболевание с неблагоприятным прогнозом, которое проявляется выраженным снижением толерантности к физическим нагрузкам, нарастающей одышкой, дисфункцией и декомпенсацией правого желудочка [1, 2]. Ключевым звеном патогенеза ЛАГ является дисфункция эндотелия с нарушением баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторны-ми веществами и активацией системы свертывания крови, что приводит к ремоделированию сосудов малого круга кровообращения и повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА) [1, 3] (рис. 1).

Выявление потенциальных мишеней для терапевтического воздействия и проведения значительного количества рандомизированных исследований с препаратами патогенетической терапии привело к внедрению в клиническую практику 8 лекарственных средств с различными механизмами действия и путями назначения, что существенно улучшило возможности лечения больнъхЛАГ [1-3] (рис. 2).

В последние годы на основании ряда экспериментальных и клинических исследований ингибиторы фосфо-диэстеразы типа 5 (ИФДЭ-5) рассматриваются в качестве важнейшего подхода к патогенетической терапии ЛАГ. ИФДЭ-5 улучшают показатели легочной гемодинамики, уменьшают выраженность ремоделирования легочных

сосудов, улучшают функциональные возможности больных ЛАГ [1, 3].

В 2005 г. для лечения больных ЛАГ с ГГ—ГУ функциональным классом - ФК (Всемирная организация здравоохранения — ВОЗ) Администрацией по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (США) был одобрен первый препарат из этого группы — силденафила цитрат (Ревацио®) в дозе 20 мг 3 раза в сутки с целью улучшения переносимости физических нагрузок. В 2009 г. в Европе для лечения этой категории пациентов был одобрен второй представитель этого класса — тада-лафил в суточной дозе 20—40 мг/сут. В нашей стране с 2011 г. единственным ИФДЭ-5 для лечения больных ЛАГ, одобренным Фармкомитетом РФ, является препарат сил-денафила цитрат (Ревацио®, «Пфайзер»).

В этом обзоре рассматривается механизм действия силденафила, особенности фармакокинетики и клинический опыт, связанный с применением препарата и сформировавший его доказательную базу у больных ЛАГ.

Механизм действия

Силденафил как селективный ИФДЭ-5 воздействует на N0-зависимый путь вазодилатации легочных сосудов. Оксцц азота — N0 (эндотелиальный фактор релаксации) является мощным эндогенным вазодилататором, который синтезируется эндотелиальными клетками и оказы-

Рис. 1. Дисфункция эндотелия - ключевой патогенетический механизм.

Рис. 2. Основные мишени терапии. Эндотелин NO

'Pre-pro-ET^Pro-ET) ^-аргинин^-цитрулин

Простациклин

Арахидоновая кислота^PgI2

Эндотелин-1

Вазоконстрикция Пролиферация

J

Оксид азота Простациклин (PgI2)

Вазодилатация Вазодилатация

Антипролиферация Антипролиферация

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5

Антагонисты рецепторов эндотелина

^ДЭ^^цГМФ

Простаноиды

Адаптировано: M.Humbert et al. N Engl J Med 2004; 351: 1425-36.

Рис. 3. Механизм действия ИФДЭ-5 при легочной гипертензии.

1

Оксид азота (No)

L-аргинин - L

-цитруллин

Оксид азота (No)

Таблица 1. Относительная селективность силденафила в отношении различных изоферментов ФДЭ

Изоферменты ФДЭ

ФДЭ-5

ФДЭ-6

ФДЭ-1

ФДЭ-2, 4, 7, 8, 9, 10, 11

ФДЭ-3

Относительная селективность

1/10

1/80

более 1/700

1/4000

вает эффект за счет повышения внутриклеточного содержания циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ) [2]. Последний вызывает релаксацию гладкомышечных клеток (ГМК) вследствие открытия кальциевых каналов. Деградация (гидролиз) цГМФ осуществляется цГМФ-специ-фичными ФДЭ (рис. 3).

ФДЭ - это семейство ферментов, осуществляющих инактивацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и цГМФ - вторых мессенджеров простациклина и оксида азота. Изоферменты ФДЭ представлены в органах и тканях различным образом. Так, ФДЭ-5 локализуется главным образом в легких. В легочных сосудах активность ФДЭ-5 крайне высока, что подтверждается данными как экспериментальных, так и клинических исследований. У

больных ЛАГ отмечается повышенная экспрессия этого фермента в легочной ткани. ФДЭ-5 вызывает селективную деградацию цГМФ, превращая его в неактивную форму. Ингибирование ФДЭ-5 оказывает вазодилатирующий эффект, уменьшает синтез ДНК и пролиферацию ГМК, влияет на процессы апоптоза клеток, что свидетельствует о его влиянии на регресс процессов ремоделирования легочных сосудов. Таким образом, цГМФ рассматривается как своеобразная мишень при ЛАГ.

Силденафила цитрат, исследуемый на протяжении десятилетия, является наиболее изученным представителем этого класса лекарственных препаратов. In vitro его активность в отношении ФДЭ-5 превосходит таковую по сравнению с другими известными изоформами ФДЭ (в 10 раз - ФДЭ-6, более чем в 80 раз - ФДЭ-1, более чем в 700 раз - ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7, ФДЭ-11) [4]. Силденафил примерно в 4 тыс. раз более активен в отношении ФДЭ-5, чем ФДЭ-3 - цАМФ - специфической ФДЭ, участвующей в сокращении миокарда (табл. 1).

Основные эффекты силденафила:

• Вазодилатирующий эффект реализуется за счет расслабления ГМК легочных сосудов и активации калиевых каналов под действием цГМФ.

• Антипролиферативный эффект за счет активации цГМФ-зависимых пептидных киназ.

Фармакокинетические особенности силденафила

Силденафил быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 30-120 мин (медиана - 60 мин) при приеме препарата натощак. Абсолютная биодоступность составляет 41% (25-63%). При приеме силденафила 3 раза в день в диапазоне дозы 20-40 мг AUC and Cmax повышаются пропорционально дозе [4].

У больных ЛАГ биодоступность силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки при приеме натощак выше - 43% (90% ДИ 27-60). При одновременном приеме с жирной пищей скорость абсорбции замедляется с временной отсрочкой Tmax примерно на 60 мин и снижением Cmax на 29%. При этом степень всасывания существенно не снижается (табл. 2).

Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общей концентрации силденафила.

Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р-450 СУРЗА4 (основной путь) и СУР2С9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Период полувыведения силденафила составляет 3-5 ч. При приеме внутрь силденафил выводится в виде метаболитов через кишечник (около 80% дозы) и в меньшей степени - через почки (около 13% дозы).

У пожилых больных коррекции дозы силденафила не требуется.

При нарушении функции почек в случае легкой и умеренной почечной недостаточности фармакокинетика сил-денафила после 1-кратного приема 50 мг у здоровых добровольцев не нарушалась. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (100%) и Стах (88%) по сравнению с таковыми у добровольцев без значимых нарушений функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Cmax N-деме-тильного метаболита силденафила выше на 200 и 79% соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

При нарушении функции печени у добровольцев с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (по классификации Чайлд-Пью класс А, В) клиренс силденафила снижался, в результате чего увеличивались показатели AUC (85%) и Смах (47%) по сравнению с пока-

зателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Данных о фармакокинетике силденафила при тяжелой печеночной недостаточности (по классификации Чайлд-Пью класс С) не имеется.

Важно помнить о противопоказаниях к назначению силденафила. Это наличие легочной веноокклю-зионной болезни, совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме, совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в том числе кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром), потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит); тяжелое нарушение функции печени (по классификации Чайлд-Пью класс С); инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление - АД менее 90 мм рт. ст., диа-столическое АД менее 50 мм рт. ст.); лактазная недостаточность, галактоземия или синдром глюкозо-галактоз-ной мальабсорбции; возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились); повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Важнейшие лекарственные взаимодействия силденафила у больных ЛАГ представлены в табл. 3 [2, 3].

Ключевые клинические исследования с силденафилом у больных ЛАГ

К настоящему времени накоплены многочисленные данные, демонстрирующие хорошую переносимость и эффективность силденафила у больных ЛАГ. В неконтролируемых клинических исследованиях силденафил применялся при идиопатической легочной гипертензии (ИЛГ), ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ-СЗСТ), врожденными пороками сердца (ВПС), при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) в разовых дозах 25-75 мг 2-3 раза в сутки и вызывал улучшение гемодинамики и толерантности к физическим нагрузкам [5-9]. Интерес представляют клинические исследования SUPER-1 и SUPER-2, посвященные изучению эффективности и безопасности силденафила при ЛАГ (табл. 4).

В рандомизированном исследовании SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) по оценке эффективности и безопасности терапии силденафилом в течение 12 нед были включены 278 больных ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, а также ЛАГ после хирургической коррекции ВПС - системно-легочных шунтов [1, 10]. Больные были рандомизирова-ны в соотношении 1:1:1:1 в следующие группы лечения: силденафил 20 мг, силденафил 40 мг, силденафил 80 мг или плацебо - с приемом препаратов 3 раза в сутки (рис. 4).

Больные включались в исследование при сохранении клинической симптоматики ЛАГ, несмотря на проводимую традиционную терапию (вазодилататоры, антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, оксигенотера-пия). При этом дистанция по данным теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ) должна была составлять 100-450 м, гемо-динамические параметры в покое составляли ДЛАср >25 мм рт. ст. и давление заклинивания в ЛА менее 15 мм рт. ст. В период включения больные не должны были получать простаноиды, бозентан и L-аргинин.

Первичной конечной точкой для оценки эффективности терапии силденафилом было изменение переносимости физических нагрузок (по данным Т6МХ) к 12-й неделе наблюдения по сравнению с исходным. Вторичными конечными точками явились: динамика среднего ДЛА (ДЛАср.), индекса одышки по Боргу, ФК (ВОЗ), а также время до развития клинического ухудшения (смерть, потребность в трансплантации легких, госпитализации по поводу ЛАГ для инициации или назначения дополнительной терапии ЛАГ -эпопростенол или бозентан).

На момент включения, как видно из табл. 5, группы лечения пациентов были сопоставимы по основным ха-

Венооккпюэионнэя болезнь легких. Совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме. Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кеттжонаэолом, итраконазолом и риштавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Потеря зрения в одном тазу вследствие передней неартерииттшй ишемической невропатии зрительного нерва, наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки таза (пигментный ретинит). Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе. Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст., диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.). Лактазная недостаточность, галакгоземия или синдром птюкозо-галакгозной мальабсорбции. Возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились). С осториностыо: I или IV функциональные классы легочной гипертензии. Анатомическая деформация пениса (антуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миеломэ, лейкоз). Заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жиэнеугрожающиэ аритмии, артериальная гипертензия (АД > 170/100 мм рт. ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструк-тивная кардиомиопатия), редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия. Совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином, саквинавиром, кпаритромицином, тепитромицином и нефазодоном) и а-адреноблокагорами. Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4. Применение при беременности и в период лактации: поскольку адекватные контролируемые исследования применения шгденафипа у беременных не проводились, применять препарат РЕВАЦИ0* во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. При необходимости применения препарата РЕВАЦИ0® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Способ цименени и дозы принимается внутрь, рекомендуемая дозэпрепвратаРЕВАЦИО*— 20 мг 3 раза в сутки с интервалом около 0-8 часов независимо от приемапищи. Максимальная рекоменду емая доза составляет 80 мг. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. При нарушении функции печени коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) нв требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в (утки. У пациентов с тпжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось. Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами (бозентан, ипопрост) для лечения легочной гипертензии не проводились. Комбинированную терапию препаратом РЕВАЦИО* с указанными препаратами следует проводить с осторожностью. Побочное действие: нежелательные явления при терапии препаратом РЕВАЦИО® отмечались у 1% пациентов. Очень частые: головная боль, гиперемия, диарея, диспепсия, боль в конечностях. Частые: воспаление подкожной клетчатки, грипп, неугочненный синусит, неуточненная анемия, задержке жидкости, бессонница, тревожность, неуточненные нэрушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление таз, покраснение глаз, неугочненный ринит, кашель, заложенность носа, неугочненный бронхит, носовое кровотечение, неугочненный гастрит, неугочненный гастроэнтерит, гастроэзофэгеапьная рефлюксная болезнь, геморроидит, вздутие живота, сухость во рту, алопеция, эритема, ночные поты, миэлгия, боль в «тине, гинекомастия, лихорадка. Особые указание во избежание осложнений применять строго по назнэчению врэча! Эффективность препэрата РЕВАЦИС^у пациентов стяжепой легочной гипертенэией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом РЕВАЦИ0* следует рассмотреть возможность перехода на терапию, используемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, епопростенолом). При совместном применении препэрата РЕВАЦИО" с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы. Соотношение польза/риск силденафила у пациентов слегочной гипертенэией I функционального класса не установлено. Исследования по применению сипдэнэфипа в пвчении вторичной пвгочной гипертензии, за исключэниэи лэгочной гипертензии, связанной с заболованиями соединительной ткани, и реэидуапьной легочной гипертензии, не проводились.

Боке м

ю сн. в Пгструщм (Инструкция по недицннскону цименению цемрята РЕВАЦИО* одобрена Имздравснцишпн

РФ от 09.022011 г.)

* Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. Предоставляется по первому требованию.

Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» (США): ^

Россия, 123317, Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С). | Тел.: +7 (495) 287 50 00. Факс: +7 (495) 287 53 00 ®

Таблица 2. Фармакокинетические особенности силденафила

Лекарственное средство, средняя терапевтическая доза (мг/сут)/кратность Абсолютная биодоступность С,^ нг/мл T ч 1 max' ^ Т1/2, ч Метаболизм Выведение, %

Силденафила цитрат 60-240/3 41 450 ...1 4 CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) Желудочно-кишечный тракт - 80%, почки - 13%

Таблица 3. Потенциальные лекарственные взаимодействия силденафила при терапии больных ЛАГ

Лекарственный препарат Механизм взаимодействия Взаимодействующее лекарство Результат взаимодействия и рекомендации

Субстрат СУР3А4 Бозентан Концентрация силденафила снижается на 50%, концентрация бозентана повышается на 50%. Коррекции доз препаратов может не потребоваться

Субстрат СУР3А4 Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Может увеличиться концентрация Симвастатина/Аторвастатина. Возможно увеличение риска рабдомиолиза. Концентрация силденафила может повышаться

Субстрат СУР3А4 Ингибиторы протеаз ВИЧ Ритонавир и саквинавир значительно повышают концентрацию силденафила. Требуется коррекция дозы последнего

Силденафил Индуктор ОУР3А4 Фенитоин Концентрация силденафила может снижаться

Субстрат СУР3А4 Эритромицин Повышается концентрация силденафила. Часто не требуется коррекции дозы последнего

Субстрат СУР3А4 Кетоназол Повышается концентрация силденафила. Часто не требуется коррекции дозы последнего

Субстрат СУР3А4 Циметидин Повышается концентрация силденафила. Как правило, не требуется коррекции дозы последнего

цГМФ Нитраты,никорандил Выраженная системная гипотония, сочетание противопоказано

Таблица 4. Клинические исследования SUPER-1 и SUPER-2

Исследование Дизайн Результаты Количество пациентов Длительность

SUPER-1 Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное многоцентровое исследование Первичная конечная точка: дистанция в Т6МХ Вторичные конечные точки: •Гемодинамические параметры •ФК •Индекс по Боргу •Время до развития клинического ухудшения 278 12 нед

SUPER-2 Открытое исследование, продолжение виРЕЯ-1 Безопасность при длительном лечении Т6МХ ФК (ВОЗ) Выживаемость 259 156 нед (3 года)

рактеристикам. В исследовании преобладали больные ИЛГ (60%), большинство больных имели II и III ФК (93-100%) [4].

В результате 12-недельной терапии силденафилом (20, 40, 80 мг 3 раза в сутки) достоверно по сравнению с плацебо увеличивалась дистанция в Т6МХ (р<0,001) - рис. 5.

К 12-й неделе лечения плацебо-корригированный прирост дистанции в Т6МХ составил для силденафила 20 мг- 45 м ^<0,001), для силденафила 40 мг - 46 м ^<0,001), для силденафила 80 мг - 50 м (£<0,001). Назначение более высоких доз силденафила не сопровождалось достоверными различиями в дистанции в Т6МХ. Следует отметить быстрый эффект терапии силденафи-лом: увеличение дистанции в Т6МХ отмечалось уже к 4-й неделе лечения [4, 10].

Лечение силденафилом (20, 40, 80 мг 3 раза в сутки) по сравнению с плацебо улучшало показатели гемодинамики (ДЛАср, ЛСС, СИ) к 12-й неделе наблюдения (табл. 6). Улучшение других гемодинамических параметров было незначительным.

ДЛАср., ЛСС, СИ на фоне 12-недельной терапии силдена-филом (20, 40, 80 мг 3 раза в сутки) достоверно улучшались при применении всех трех дозировок силденафила по сравнению с плацебо. Вместе с тем при применении более

высоких доз силденафила выраженность положительной динамики увеличивалась. Силденафил (20, 40, 80 мг 3 раза в сутки) не оказывал существенного влияния на индекс одышки по Боргу и время до развития клинического ухудшения.

Таким образом, в результате исследования SUPER-1 было показано, что силденафил существенно улучшал переносимость физических нагрузок по данным Т6МХ и ге-модинамические параметры у больных ИЛГ и ЛАГ на фоне СЗСТ и после хирургической коррекции ВПС вследствие системно-легочных шунтов. Эффективность (первичная конечная точка) и безопасность терапии силденафилом к 12-й неделе не зависела от дозы. Побочные эффекты были выражены незначительно во всех группах лечения. Лабораторные тесты значимо не менялись. Не было случаев смерти больных ЛАГ, связанных с приемом силденафила. Ограничением исследования явилось то, что в него включались исключительно больные ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ после хирургической коррекции ВПС. Больные ЛАГ другой этиологии (ВИЧ, портолегочная гипертония, ЛАГ на фоне неоперированных ВПС) в исследование не включались.

Все пациенты, завершившие 12-недельный период наблюдения в исследовании SUPER-1 и соответствующие критериям длительного наблюдения, включались в от-

Рис. 4. Дизайн исследований вУРЕМ и вУРЕР-2.

Плацебо (п=70)

Скрининг Рандомизация

Силденафил 20 мг х 3 раза (п=69)

Силденафил 40 мг х 3 раза (п=68)

Титрация до 80 мг х 3 раза (п=253)

Силденафил 80 мг х 3 раза (40 х 3 раза 7 дней) (п=71)

0 2 4 6 8

10 12

3 года

Скрининг

Недели

виРЕМ

Фаза титрации

виРЕ13-2

крытое длительное исследование (SUPER-2) с приемом силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки [14]. 259 больным, исходно получавшим силденафил 20, 40 или 80 мг 3 раза или плацебо, в заключении ЗиРЕК-1 назначался силденафил 80 мг 3 раза. При появлении нежелательных явлений допускалось снижение дозы до 40 мг 3 раза. При клиническом ухудшении ЛАГ больные могли дополнительно получать простациклин и бозентан.

Дистанция в Т6МХ оставалась стабильной в течение 1 года. Через 3 года у 46% больных дистанция в Т6МХ оставалась стабильной или увеличивалась (рис. 6).

Через 3 года лечения силденафилом большинство (60,2%) больных находились в стабильном (31%) или улучшали функциональный статус (у 25,4 и 3,6% больных соответственно ФК улучшился на 1 или 2 по сравнению с исходным). Выживаемость в течение 1 года (Каплан-Мейер) составила 94% через 1 год, 79% - через 3 года (рис. 7).

Особенностями исследования явилось отсутствие контрольной группы и использование у большинства больных дозы силденафила 240 мг/сут.

В течение 3-летнего периода наблюдения не отмечалось клинически значимых нежелательных явлений. Большинство побочных явлений были выражены незначительно или имели умеренную выраженность (головная боль, диспепсия, диарея, тошнота, нарушение зрения, боли в животе) и обусловлены, за исключением нарушений зрения, блокадой ФДЭ-5. ИФДЭ-5 не оказывают влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка. Предполагаемым механизмом нарушения цветного зрения считают угнетение ФДЭ-6, которая участвует в процессе светопередачи в сетчатке. Наиболее ча-

Таблица 5. Исходные характеристики пациентов с ЛАГ в исследовании вУРЕР-1

Характеристики Плацебо (п=70) Силденафил 20 мг (п=69) Силденафил 40 мг (п=67) Силденафил 80 мг (п=71)

Демографические особенности

Женщины, п (%) 57(81) 49 (71) 47 (70) 56 (79)

Европеоидная раса, п(%) 61 (87) 59 (86) 58 (87) 58 (82)

Возраст, лет (mean±SD) 49±17 47±14 51±15 48±15

Масса тела, кг (mean±SD) 74±19 71±17 75±17 71±17

Этиология ЛАГ, п (%)

ИЛГ 42 (60) 44 (64) 43 (64) 46 (65)

ЛАГ-СЗСТ 22 (31) 21 (30) 20 (30) 21 (29)

ЛАГ-ВПС 6 (9) 4 (6) 4 (6) 4 (6)

Параметры эффективности

Дистанция в Т6МХ, м (mean±SD) 344±79 347±90 345±77 339±79

ФК (ВОЗ), % I II III IV 1 (1) 32 (46) 34 (49) 3 (4) 0 (0) 24 (35) 40 (58) 5 (7) 0 (0) 23 (34) 44 (66) 0 (0) 0 (0) 28 (39) 42 (59) 1 (1)

ДЛАср , мм рт. ст. 56±16 54±13 49±13 52±16

СИ (л/мин/м2) 2,2±0,6 2,4±0,7 2,3±0,7 2,5±0,8

ЛСС (динхсекхсм-5) 1051±512 987±464 869±438 918±601

ДППср., мм рт. ст. 9±4 8±5 9±6 9±5

Примечание. ЛАГ-СЗСТ - ЛАГ на фоне СЗСТ; ЛАГ-ВПС - ЛАГ вследствие ВПС; ДЛАср. - среднее давление в легочной артерии; СИ - сердечный индекс; ДПП - среднее давление в правом предсердии.

Таблица. 6. Динамика параметров гемодинамики у пациентов с ЛАГ* в исследовании вУРЕР-1

Параметры Плацебо (п=65) Силденафил 20 мг (п=65) Силденафил 40 мг (п=63) Силденафил 80 мг (п=65)

ЧСС (уд/мин) -1,3 3,7 (р=0,18) 3,3 (р=0,27) 4,7 (р=0,05)

ДЛАср., мм рт. ст. 0,6 2,1 (р=0,04) 2,6 (р=0,01) 4,7 (р<0,001)

СИ (л/мин/м2) 0,02 0,21 (р=0,06) 0,24 (р=0,03) 0,37 (р=0,001)

ЛСС (динхсекхсм-5) 49 122 (р=0,01) 143 (р=0,01) 261 (р<0,001)

ДППср., мм рт. ст. 0,3 0,8 (р=0,19) 1,1 (р=0,10) 1,0 (р=0,11)

*Количество больных в группах лечения уменьшилось из-за отсутствия данных.

*Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, 278 больных (ИЛГ, ЛАГ ассоциированная с СЗСТ, ВПС), 12 нед, 20 или 40 или 80 мг х 3 раза в день.

сто нарушения зрения возникают у больных старше 50 лет, с длительным анамнезом курения, сопутствующим сахарным диабетом, артериальной гипертонией, атеросклерозом [4].

Представляют интерес клинические исследования у больных ЛАГ, посвященные изучению возможностей комбинированной патогенетической терапии, включающей силде-нафил. В исследовании PACES-1 (Pulmonary Arterial hypertension Combination study of Epoprostenol and Sildenafil) изучалась эффективность силденафила в сочетании с внутривенным эпопростенолом [2, 12]. В 16-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах были включены 267 больных, получавших длительную внутривенную терапию эпо-простенолом в течение как минимум 3 мес, при этом доза препарата должна была быть стабильной в течение 4 нед до

раццомизации. 1З1 пациент в исследовании получал плацебо и эпопростенол; 1З4 пациента с легочной гипертензией в дополнение к эпопростенолу получали силденафил 20 мг З раза в сутки (в течение первых 4 нед) с титрацией до ВС мг З раза в сутки (в течение последующих В нед).

Первичной конечной точкой явилось изменение дистанции в Т6МХ, вторичными конечными точками - индекс по Боргу, гемодинамические параметры, время до развития клинического ухудшения.

В результате исследования PACES-1 было показано, что присоединение силденафила к длительной внутривенной терапии эпопростенолом приводило к улучшению переносимости физических нагрузок, гемодинамических параметров и качества жизни, увеличению времени до развития клинического ухудшения у больных ЛАГ. К 16-й неделе лечения больные в группе силденафила имели больший прирост дистанции в Т6МХ по сравнению с плацебо (+29,В и +1,С м соответственно; popd). Позитивный эффект комбинированной терапии на толерантность к физическим нагрузкам был особенно выраженным у больных ЛАГ при величине исходной дистанции в Т6МХ>З25 м. Комбинированная терапия оказывала позитивный эффект на ге-модинамические параметры в пользу силденафила по сравнению с плацебо. ДЛАср., (-2,В мм рт. ст.), ЛСС (-15С,6 динхсекхсм-5), сердечный выброс (+С,9 л/мин).

242 пациента с ЛАГ, завершившие участие в исследовании PACES-1, продолжали лечение силденафилом и внутривенным эпопростенолом в течение З-летнего открытого исследования PACES-2 [1, 12]. Добавление силденафила к внутривенному эпопростенолу приводило к улучшению или не изменяло дистанцию в Т6МХ у 59, 44 и ЗЗ% пациентов к 1, 2, и З-му году наблюдения соответственно. ФК улучшился или не изменился у 74, 59 и 46% пациентов к 1, 2, и З-му году соответственно. Комбинированная терапия силденафилом и эпопростенолом характеризовалась хорошей переносимостью у больных ЛАГ.

За рубежом в 2СС9 г. для больных ЛАГ появился силденафил (Ревацио®) в виде раствора для внутривенных инъекций. Препарат необходим для больных ЛАГ, которые находятся в стабильном клиническом и гемодинами-ческом состоянии, но временно не способны продолжать пероральный прием силденафила [4]. Рекомендуемая доза силденафила 1С мг (содержится в 12,5 мл) З раза в день назначается в виде болюсной инъекции.

В нашей стране силденафила цитрат (Ревацио®) зарегистрирован по показанию «легочная гипертензия». Этот препарат позволяет улучшить физические возможности больных и предотвратить клиническое ухудшение у больных старше 1В лет ЛАГ (II-IV ФК по классификации ВОЗ) или ХТЭЛГ. Рекомендованная доза силденафила в соответствии с Европейскими рекомендациями по диагностике и лечению легочной гипертензии составляет 2С мг З раза в сутки. В клинической практике часто требуется повышение дозы до 4С-ВС мг З раза в сутки. Внедрение в клиническую практику силденафила - лекарственного препарата с патогенетическим воздействием является важным приобретением для российских пациентов, страдающих легочной гипертензией, и будет способствовать прогрессу в лечении этого тяжелого недуга.

Литература

1. Российские рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. ВНОК, 2007.

2. Чазова ИЕ, Наконечников СН, Мартынюк TB. Новые возможности в лечении больных легочной артериальной гипертензией: Европейские рекомендации 2009 г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 2: 86-99.

3. Guidelinesfor the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J2009; 30:2493-537.

4. Pfizer Inc. FDA Approves Pfizefs Revatio as treatment for pulmonary arterial hypertension.

http://www.pfizer.com/pfizer/are/news_releases_2005

5. Prasad S, Wilkinson], Gatzoulis MA Sildenafil in pulmonary hypertension. N Engl] Med 2000; 343: 1342.

6. Chockalingam A, Gnanavelu G, Venkatesan S et al. Efficacy and optimal dose of sildenafil in primary pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2005; 99 (1): 91-5.

7. Lee AJ, Chiao TB, TsangMP. Sildenafil for pulmonary hypertension. Ann Pharmacother 2005; 39 (5): 869-84.

8. Mehta S. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension: exciting, but protection required. Chest 2003; 123 (4): 989-92.

9. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M et al. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in

patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2003; 108: 2066-9.

10. Galie N, Ghofrani HA, TorbickiA et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2148-5711. Rubin LJ, Fleming T, GalinN et al. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension. CHEST 2011; 140 (5): 1274-83.

12. Simonneau G, Rubin LJ, Galie N et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 150 (1): 63.

Мочевая кислота и функция эндотелия микроциркуляторного русла у больных на ранних стадиях артериальной гипертонии

И.В.Атюнина, Е.В.Ощепкова, А.А.Федорович, В.А.Дмитриев, О.В.Гущина, В.Н.Титов, А.Н.Рогоза ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ

Резюме

Цель: изучить взаимосвязь эндотелиальной функции сосудов микроциркуляторного русла и мочевой кислоты у больных артериальной гипертонией (АГ).

Материалы и методы. Обследовали 28 человек в возрасте 18-64 лет, из них 9 практически здоровых добровольцев и 19 больных АГ 1-й степени (без антигипертензивной терапии в течение 2 нед до исследования). Проводили суточное мониторирование артериального давления (АД), определяли содержание мочевой кислоты сыворотки крови, изучали показатели микроциркуляции кожи с помощью лазерной допплеровской флоуметрии исходно и при проведении окклюзионной пробы (ОП).

Результаты. Достоверных различий между показателями активности параметров микроциркуляции исходно и при проведении ОПмежду больными АГ и группой контроля выявлено не было. При сопоставлении «эндотелиальных» показателей микроциркуляции и содержанием мочевой кислоты сыворотки крови в группе больных АГ выявлена отрицательная взаимосвязь. При проведении ОП выявлено снижение резерва вазодилатации у больных АГ с более высоким уровнем мочевой кислоты. В группе контроля подобные взаимосвязи не выявлены.

Заключение. Спектральный анализ показателей динамики кровотока микроциркуляторного русла демонстрирует взаимосвязь с потенциальным повреждающим фактором - мочевой кислотой. Полученные данные подтверждают гипотезу, свидетельствующую об участии мочевой кислоты в патогенезе эндотелиальной дисфункции и АГ.

Ключевые слова: мочевая кислота, лазерная допплеровская флоуметрия, микроциркуляция, функция эндотелия, окклюзионная проба, артериальная гипертония.

Uric acid and endothelial function in patients with microvascular in the early stages of arterial hypertension

lVAtyunina, EV.Oschepkova, AAFedorovich, VADmitriev, OV.Gushina, VN.Titov, ANRogoza

Summary

Aim: to study the relationship of endothelial microvascular function and uric acid in hypertensive patients.

Material and methods. Examined 28 people aged 18-64 years, of which 9 healthy volunteers and 19 patients with mild EH (without antihypertensive therapy during the two weeks before the study). Performed 24-hs blood pressure monitoring, serum uric acid was defined. Studied the figures of skin microcirculation with laser Doppler flowmetry at baseline and during occlusion test.

Results. No significant differences between the indicators of activity of microcirculation parameters at baseline and during occlusion tests between patients with hypertension and the control group was identified. In comparing the «endothelial» indicators of microcirculation and uric acid in blood serum in patients with hypertension detected a negative relationship. The occlusion test showed a reduction in reserve vasodilation in hypertensive patients with higher levels of uric acid. In the control group these relationships were not identified.

Conclusion. Spectral analysis of the dynamics of blood flow microcirculation demonstrates the relationship with the potential damaging factor -uric acid. These data support the hypothesis, indicating the participation of uric acid in the pathogenesis of endothelial dysfunction and hypertension. Key words: uric acid, laser Doppler flowmetry microcirculation, endothelial function, occlusion test, arterial hypertension.

Сведения об авторах

Атюнина Ирина Валентиновна - лаб.-исслед. отд.регистров сердечно-сосудистых заболеваний ФГУРКНПКМинздрава РФ. E-mail: [email protected]

Ощепкова Елена Владимировна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. регистров сердечно-сосудистых заболеваний ФГУ РКНПКМинздрава РФ Федорович Андрей Александрович - канд. мед. наук, науч. сотр. отд. новых методов исследования ФГУ РКНПКМинздрава РФ Дмитриев Виктор Александрович - канд. мед. наук, науч. сотр. отд. регистров сердечно-сосудистых заболеваний ФГУ РКНПКМинздрава РФ Гущина Ольга Васильевна - аспирант отд. регистров сердечно-сосудистых заболеваний ФГУ РКНПКМинздрава РФ Титов Владимир Николаевич - д-р биол. наук, проф., рук. отд. клинической биохимии ФГУ РКНПКМинздрава РФ Рогоза Анатолий Николаевич - д-р биол. наук, проф., рук. отд. новых методов исследования ФГУ РКНПКМинздрава РФ

Колебания кровотока микроциркуляторного русла кожи являются показателями эффективности различных приспособительных реакций к постоянно меняющимся условиям окружающей среды. Для изучения особенностей регуляции кровотока в микрососудах кожи, оценки периферической перфузии в последнее время широко используется метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), при котором ткани зондируются лазерным излучением, а регистрируемые колебания перфузии называются флаксомоциями.

Анатомия микроциркуляторного русла кожи аналогична строению в других органах и тканях организма. Микрососуды кожи подразделяются на артериолы, прекапил-

ляры, капилляры, посткапилляры и венулы. Состояние микроциркуляторного русла регулируется с помощью активных и пассивных механизмов. Нарушение их функционирования возникает при старении организма, при различных патологических состояниях, в частности при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Особого внимания заслуживает эндотелиальный механизм регуляции, так как, согласно современным представлениям, именно дисфункции эндотелия отводится инициирующая роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. [1-3]. Состояние эндотелия можно определить с помощью как лабораторных методов, позволяющих оценивать концентрацию эндотелиальных маркеров в крови,