CC BY
412
Роль серотонинергической системы в развитии ожирения
Загребаева О.Ю.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Zagrebaeva OYu.
Belarusian State Medical University, Minsk
The role of serotonergic system in the developing of obesity
Резюме. Уточнение патогенетических механизмов формирования избыточной массы тела - одно из направлений изучения проблемы ожирения. Серотонин рассматривается как основной стимулятор энергетического обмена. Возможно, этот гормон играет ведущую роль в энергетическом балансе, поскольку влияет на потребление пищи и оказывает прямое воздействие на жировую ткань. Ученые активно исследуют систему серотонинового транспортера и ее связь с развитием ожирения.
Ключевые слова: ожирение, серотонин, серотонинергическая система, серотониновый транспортер, полиморфизм генов.
Медицинские новости. — 2016. — №4. — С. 15-17. Summary. The pathogenic mechanisms of the developing of obesity are one the main problem nowadays. Serotonin is seen as a major stimulator of energy metaboiism. His influence on the energy balance can be a central influence on food intake and direct effect on adipose tissue. Research of the serotonin transporter and its connection with the development of obesity is widely discussed in scientific research. Keywords: obesity, serotonin, serotoninergic system, serotonin transporter, gene polymorphism. Meditsinskie novosti. - 2016. - N4. - P. 15-17.
Уточнение патогенетических механизмов формирования избыточной массы тела - одно из актуальных направлений изучения проблемы ожирения [1].
Центральная регуляция аппетита осуществляется с помощью гипотала-мической пищевой цепи (рис. 1) [2, 3]. Экспрессия гена проопиомеланокор-тина (ПОМК) находится под сложным тканеспецифичным мультигормональным контролем. Активированные, например, лептином нейроны анорексигенного ПОМК синтезируют альфа-меланоцитостимули-рующий гормон (а-МЦСГ), являющийся эндогенным лигандом рецептора ме-ланокортина 4 (MC4R), и приводящий к липолизу эндогенный опиат липотропин. Повышение концентрации данных биологически активных веществ снижает аппетит и, соответственно, потребление пищи. Гиперпродукция орексигенного нейропептида Y/агути-подобного пептида (НПY/АГПП) приводит к супрессии нейронов ПОМК гамма-аминобутировой кислотой (ГАБК), повышению аппетита и перееданию. Установлено активирующее влияние серотонина на нейроны ПОМК посредством связи с серотониновым рецептором 2С №Т2С) с одновременным ингибированием нейронов НПY/AГПП через серотониновые рецепторы 1В №Г1В) [4, 5].
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) - нейротрансмиттер, образующийся под контролем ферментов триптофанги-дролаксилазы и декарбоксилазы. Непосредственным предшественником гормона является аминокислота триптофан. Серотонин связывается с серотониновым рецептором и воздействует на клетки
с помощью серотонинового транспортера (SERT). Гормон не проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому центральные и периферические серото-нинергические системы функционально разделены [5]. Уровни серотонина в крови и центральной нервной системе (ЦНС) не взаимосвязаны. Концентрация серотонина в ЦНС зависит от количества проходящего через гематоэнцефалический барьер триптофана. Нейтральные аминокислоты (НАК) конкурируют с триптофаном за попадание через гематоэнцефалический барьер в ЦНС [1]. Инсулин, быстро высвобождающийся при потреблении простых углеводов, способствует захвату НАК скелетными мышцами. Такая утилизация
инсулином НАК облегчает проникновение триптофана в головной мозг и способствует большему синтезу серотонина. Прием пищи, богатой белком, не приводит к резкому увеличению уровня инсулина в крови; нАк утилизируются скелетными мышцами медленнее и в большом количестве проникают через гематоэнцефалический барьер, препятствуя переходу триптофана в головной мозг. Небольшие уровни триптофана ассоциируются с пониженным синтезом серотонина в ЦНС. Высокоуглеводистая пища увеличивает концентрацию серотонина в мозге, и поднимается настроение. Серотонин влияет на
настроение, состояние сна и бодрствования, потребление пищи. Дополнительное потребление продуктов, содержащих простые углеводы, при депрессии и эмоциональных расстройствах становится причиной избыточной массы тела [1].
Серотонин синтезируется при помощи разных изоформ фермента триптофан-гидроксилазы в ЦНС (в гипоталамусе и стволе головного мозга) и на периферии (в основном в пищеварительном тракте и шишковидной железе) [1]. Около 90% гормона продуцируется с помощью фермента триптофангидроксилазы 1 в энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта и участвует в регуляции перистальтики кишечника. Серотонин
депонируется в тромбоцитах и путем их активации вовлекается в процессы контроля гемодинамики [1, 5]. Он присутствует в молочных железах [6], печени [7], костях [8], р-клетках поджелудочной железы [9-11].
Поддержание энергетического баланса считается одной из наиболее важных биологических функций. Серотонин рассматривается как основной стимулятор энергетического обмена. Подтверждает данную теорию широкое распространение серотониновых рецепторов во многих тканях у млекопитающих. Серотониновый рецептор состоит из 7 подсемейств, этот факт, по мнению Наппоп, может обуслов-
Серотонин связывается с серотониновым рецептором и воздействует на клетки с помощью серотонинового транспортера (SERT). Юрмон не проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому центральные и периферические серо-тонинергические системы функционально разделены
ливать различные эффекты серотонина в разных клетках-мишенях. Роль серотонина в энергетическом балансе может быть центральной, поскольку он влияет на потребление пищи и оказывает прямое воздействие на жировую ткань [5, 12].
Согласно психосоматической теории Kaplan, ожирение формируется при переедании в ответ на негативные эмоции (аффект) [1, 13]. Обсуждается модель «гедонического потребления пищи», согласно которой чрезмерное переедание возникает как следствие ожидаемого удовольствия от еды [14]. Предполагается, что переедание является результатом необходимости удовлетворения психологической потребности при недостатке положительных эмоций. Избыточное потребление пищи может быть обусловлено нейрохимическим дисбалансом в ЦНС или периферической нервной системе (ПНС). Серотонин связан с биологическим маркёром удовольствия - допамином, ответственным за вознаграждение и мотивационные процессы [1]. По данным некоторых авторов, существует взаимное ингибиро-вание серотонин- и допаминергических систем [15-17].
Считается, что повышенный уровень серотонина в ЦНС способствует снижению потребления пищи и уменьшению массы тела. Стимулирующий секрецию этого гормона препарат «Фенфлурамин» является прототипом серотонинергической супрессии аппетита [18]. В эксперименте ингибирование секреции серотонина в головном мозге посредством введения хлорофенилаланина, ингибитора фермента триптофангидроксилазы, приводило к гиперфагии и увеличению массы тела у крыс. Ингибиторы обратного захвата
серотонина (серотонин и флуоксетин) и моноаминооксидазы (паргилин) снижают потребление пищи [5]. Повышение уровня серотонина в ЦНС способствовало снижению аппетита и увеличению расхода энергии при активации бурой жировой ткани посредством симпатической нервной системы [5].
Периферический серотонин образуется в пищеварительном тракте с последующим депонированием в тром-
мышей, находящихся на диете с высоким содержанием жира. В работе Bertrand возрастание значений триптофангидро-ксилазы и серотонина было обнаружено в крови у крыс, питание которых включало большое количество легкоусвояемых углеводов. Haub и Bertrand наблюдали повышение продукции гормона у крыс с избыточной массой тела [5, 23-25]. Периферический серотонин действует на энергетический гомеостаз посредством
SERT является мишенью многих препаратов центрального действия: трицикличе-ских антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, препаратов, высвобождающих серотонин
боцитах. Небольшое количество гормона находится в несвязанном состоянии в плазме. Концентрация свободного серотонина в крови зависит от его продукции в энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта [5]. Одним из механизмов влияния гормона на развитие ожирения является его взаимодействие с лептином [1]. Лептин - адипоцитокин, образующийся в жировой ткани. Его уровень повышен при алиментарном ожирении, при этом формируется феномен лепти-норезистентности [19-21]. Лептин влияет на стресс-индуцированное потребление пищи, действуя на ядра гипоталамуса, что усиливает мотивацию поиска пищи во время голода [22]. В некоторых исследованиях описано снижение значений лептина и уменьшение массы тела при подкожном введении серотонина [1, 5]. В эксперименте на животных моделях было показано увеличение плазменных значений серотонина при ожирении. Так, в исследовании Kim отмечено повышение концентрации серотонина плазмы у
влияния на печень, мышцы и жировую ткань (рис. 2) [5]. В исследовании Watanabe (2010) при введении серотонина происходило увеличение концентрации глюкозы плазмы за счет активации глюконеогенеза через рецепторы серотонина 2В в печени с одновременным снижением триглицери-дов, холестерола, неэстерифицирован-ных жирных кислот. Таким образом, серотонин участвует в липогенезе в печени и белой жировой ткани. По данным НаиЬ, серотонин увеличивает количество адипо-цитов в печени [24]. В двух независимых исследованиях в экспериментальной модели алиментарного ожирения отмечено увеличение экспрессии тканевых рецепторов триптофангидроксилазы и серотонина в белой и бурой жировой ткани. Показана протективная роль нулевой мутации в гене триптофангидроксилазы 1 на развитие ожирения и сопутствующих метаболических нарушений у мышей. У животных, которых кормили богатой жирами пищей, отмечалась меньшая аккумуляция жира в печени и подкож-
Рисунок 1
Связь серотонина с потреблением пищи в гипоталамусе
СЕРОТОНИН
а-МЦСГ
ГАБА
Центр
удовольствия
Потребление пищи
—L HTR1B
АГПП
Рисунок 2
Периферическое влияние серотонина на энергетический обмен
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 4 •2016
16
ной жировой ткани. Описаны функции периферического и центрального серо-тонина: при периферическом введении ингибитора триптофангидроксилазы наблюдалось снижение массы тела даже при потреблении пищи, богатой жирами, при центральном введении - гиперфагия с развитием ожирения [26, 27].
Активно изучаются система серото-нинового транспортера и его связь с развитием ожирения. SERT - гликопротеин, принадлежащий к суперсемейству мем-браносвязанных натрий-хлорид-зависимых транспортеров нейротрансмиттеров. Он обеспечивает обратный захват серото-нина из экстрацеллюлярной жидкости и изменяет чувствительность серотони-новых рецепторов в ЦНС, пищеварительном тракте, тромбоцитах, лимфоцитах. SeRt является мишенью многих препаратов центрального действия: трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, препаратов, высвобождающих серотонин. Экспрессия SERT и обратный захват серотонина регулируются при помощи активности протеинкиназ, транскрипции генов, конформационных изменений мембранной части протеина SERT степенью отношения частей SERT цитоскелета и плазматической мембраны [28].
Связь между экспрессией SeRt и ожирением изучалась в ряде исследований [28-30]. Описано снижение экспрессии SERT (с помощью позитронно-эмиссион-ной томографии (ПЭТ) SPECT) в области среднего мозга у женщин с ожирением [28]. Matsumoto и Erritzoe выявили обратную зависимость плотности SERT в цНс и ИМТ [31, 32]. Отмеченное в работе Koskela снижение периферической экспрессии SERT и увеличение - центральной у монозиготных близнецов с алиментарным ожирением может быть обусловлено разными регуляторами SERT [33]. В исследовании Giannaccini показано уменьшение количества SERT в тромбоцитах у пациентов с морбидной формой ожирения (ИМТ > 35 кг/м2). При этом автор описывал достоверную отрицательную обратную связь SERT и ИМТ. По его мнению, возрастающие уровни лептина у пациентов с ожирением влияют угнетающе на экспрессию SERT Воздействовать на плотность SERT на поверхности тромбоцитов могут также нарушение синтеза или активности се-ротонина, изменение равновесия между адипоцитокинами или гормонами пищеварительного тракта. Однако чтобы объ-
яснить связь между экспрессией SERT и повышением ИМТ требуются дальнейшие исследования [28].
Полиморфизм гена транспортера серотонина (SLC6A4) - 5-HTTLPR и полиморфизм Cys23Ser (rs6318) в гене рецептора серотонина 5-HT2c наиболее часто изучаются в качестве генетических аспектов регуляции аппетита и настроения. Полиморфизм Cys23Ser (rs6318) вносит вклад в устойчивость к стрессу и зависимость от ощущения удовольствия. Установлено, что пациенты - обладатели короткого (S) аллеля 5-HTTLPR гена транспортера серотонина больше подвержены риску нарушения пищевого поведения. S-аллель этого гена является фактором риска развития ожирения у мужчин. Обсуждается роль гиперметиляции про-мотера SLC6A4 серотонинового транспортера с формированием избыточной массы тела [34]. Изучается влияние полиморфизма гена серотонинового рецептора 2А (5HT2A) и 2С (5НТ2С) на аппетит и энергетический гомеостаз, несмотря на их функциональные различия [34, 35]. Полиморфизм гена серо-тонинового рецептора 5HT2A -1438G/A ассоциируется с некоторыми нервно-психическими расстройствами, а также с развитием абдоминального ожирения [35]. В исследовании S.I.I. Kring обнаружена связь полиморфизма 5HT2C -759C/T и катехол-О-метилтрансферазы (COMT 24938A/G) (фермент, ответственный за биодеградацию катехоламинов - до-памина, адреналина, норадреналина) с ожирением, увеличением окружности талии и сывороточных уровней холестерина в датской популяции [35].
Таким образом, ученые активно изучают влияние серотонинергической системы на развитие ожирения. Установлено действие этого нейромедиатора на энергетический баланс в организме. Увеличение уровня серотонина в ЦНС способствует снижению потребления пищи и уменьшению массы тела. Гиперпродукция периферического серотонина посредством взаимодействия с адипоцитоки-нами приводит к ожирению. Изменения системы серотонинового транспортера и полиморфизма серотонинового рецептора также рассматриваются в качестве фактора формирования абдоминального ожирения и метаболических нарушений. Но для более точного понимания того, как серотонинергическая система влияет на развитие ожирения, необходимы новые исследования.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Hodge S, Bunting B. P., Carr E. et al. // Obes Facts. - 2012. - N5. - P.399-407.
2. Perry B, Wang Y. Appetite regulation and weight control: the role of gut hormones. Nutrition and Diabetes. 2012 Available at: http:// www.ncbi.nlm.nih. gov /pmc/ articles /PMC3302146/.
3. Sohn J.W., Elmquist J.K., Williams K.W. // Trends Neurosci. - 2013. - Vol.36. - P.504-512.
4. Heisler L.K., Cowley M.A., Tecott L.H. et al. // Science. - 2002. - Vol.297. - P.609-611.
5. Namkung J, Kim H, Park S. // Mol. Cells. - 2015. -Vol.38, N12. - P.1023-1028.
6. Matsuda M, Imaoka T, Vomachka A.J. et al. // Dev. Cell. - 2004. - Vol.6. - P.193-203.
7. Lesurtel M, Graf R, Aleil B. et al. // Science. -
2006. - Vol.312. - P.104-107.
8. Yadav V.K., Ryu J.H., Suda N. et al. // Cell. - 2008. -Vol.135. - P.825-837.
9. Kim H, Toyofuku Y, Lynn FC. et al. // Nat. Med. -2010. - Vol.16. - P.804-808.
10. Kim K, Oh C.M., Ohara-Imaizumi M. et al. // Endocrinology. - 2015. - Vol.156. - P.444-452.
11. Ohara-ImaizumiM, Kim H, Yoshida M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol.110. - P.19420-19425.
12. Hannon J, HoyerD. // Behav. Brain Res. - 2008. -Vol.195. - P.198-213.
13. Kaplan H.I., Kaplan H.S. // J. Nerv. Mental. Dis. -1957. - Vol.125. - P.181-201.
14. Stroebe W, Papies E.K., Aaits H. // Appl. Psychol. Health. Well-Being. - 2008. - Vol.57. - P.172-193.
15. Daw N.D., Kakade S, Dayan P. // Neural. Networks. - 2002. - Vol.15. - P.603-616.
16. Kapur S, Remington G. // Am. J. Psychiatry. -1996. - Vol.153. - P.466-476.
17. De Simoni M.G., Dal Toso G, Fodrttto F et al. // Brain Res. - 1987. - Vol.411. - P.81-88.
18. Lam D.D., Heisler L.K. // Exp. Rev. Mol. Med. -
2007. - Vol.9. - P.1-24.
19. Szczepanska-Sadowska E. et al. // J. Physiol. Pharmacol. - 2012. - Vol.61, N5. - P.509-521.
20. Simen B.B. et al. // Biol Psychiatry. -. 2006. -Vol.59. - P.775-785.
21. Kojima S. et al. // Heart. - 2003. - Vol.89. - P.667.
22. Burghardt P.R. et al. // J. Neuroscience. - 2012. -Vol.32, N44. - P.15369-15376.
23. Kim H.J., Kim J.H., Noh S. et al. // J. Proteome Res. - 2011. - Vol.10. - P.722-731.
24. Bertrand R.L., Senadheera S, Markus I. et al. // Endocrinology. - 2011. - Vol.152. - P.36-47.
25. Haub S, Ritze Y,, LadelI. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2011. - Vol.339. - P.790-798.
26. Crane J.D., Palanivel R, Mottillo E.P. et al. // Nat. Med. - 2015. - Vol.21. - P.166-172.
27. Oh C.M., Namkung J, Go Y. et al. // Nat. Commun. -2015. - Vol.6. - P.6794.
28. Giannaccini G, Betth L, Palego L.et al. // BMC Neuroscience. - 2013. - N14, Vol.128.
29. Suviolahti E, Oksanen L.J., Ohman M. et al. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol.112. - P.1762-1772.
30. Aubert R, Betoulle D, Herbeth B. et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. - Vol.24. - P.920-924.
31. Matsumoto R. et al. // Neuroimage. - 2008. -Vol.41, suppl. 2. - PT161.
32. Errttzoe D, Frokjaer V.G., Haahr MT. et al. // Neuroimage. - 2010. - Vol.52. - P.284-289.
33. Koskela A.K., Kaurijoki S, Pietiiainen K.H. et al. // Physiol Behav. - 2008. - Vol.93. - P.724-732.
34. Zhao J., Goldberg J., Vaccarino V. // Int. J. Obesity. - 2013. - Vol.37. - P.140-145.
35. Kring S.I.I., Werge T., Hoist C.et al. // PLoS ONE. -2009. - Vol.4, Iss.8. - P.e6696-e6696.
Поступила 01.02.2016 г.
