CC BY
450
ГИЛ
РОЛЬ ПРОСТАГЛАНДИНОВ Е2 И F2a В РАЗВИТИИ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
Варванина Г. Г., Ткаченко Е. В., Дроздов В. Н.
ЦНИИГ ДЗ г. Москва
Варванина Галина Григорьевна 111123, г. Москва, ш. Энтузиастов, д.86 Тел.: 8 (495) 304-30-50,8 (495) 304-30-96 E-mail: [email protected]
Б >
a
So L 2
о!
W IT
щ §■ h_fe
U
ID
L
К
ID
s/
U
<U
T
s
I-
u
<U
с
ID
a
ш
i-
РЕЗЮМЕ
Цель исследования: изучение роли простагландинов Е2 и F2a в развитии эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны.
Материалы и методы: обследованы больные с эрозивно-язвенными и воспалительными поражениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, а также больные с остеоартрозами, получавшие селективные и неселективные НПВП. Определение содержания эндогенных ПГ группы Е2 и F2a было проведено иммуноферментным методом с использованием наборов реактивов фирмы R&DSystems, Inc. (США) в СО ЖКТ. Контролем служили 15 практически здоровых лиц.
Результаты: в представленной работе показано, что существует взаимосвязь между степенью снижения уровня ПГ и тяжестью поражения слизистой оболочки гастродуоденальной области. Наиболее низкие значения уровней ПГЕ2 и ПГ F2a отмечаются у больных язвенной болезнью желудка, особенно в период обострения. У больных с пониженным синтезом ПГ в организме вероятность возникновения гастропатии возрастает как при приеме неселективных ингибиторов ЦОГ, так и при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2.
Ключевые слова: эрозивно-язвенные заболевания гастродуоденальной зоны; простагландины Е2 и F2a; НПВП.
SUMMARY
The purpose of the study: To study role of E2 and F2a prostaglandins in development of erosive-ulcerative lesions of gastrointestinal tract.
Materials and methods: were examined patients with mucosal erosive-ulcerative and inflammatory lesions of gastrointestinal tract, as well as patients with osteoarthritis who received selective and non selective NSAIDs. Determination of E2 and F2a endogenous PG group was investigated with help of immunefuora-tion method with help of R&D Systems, Inc.Control group was 15 healthy patients.
Results: in presented work you can find that there is relationship between degree of reduction of PG level and severity of gastrointestinal mucosal lesion area. The lowest values of PGE2 and PG F2a observed in patients with gastric ulcer disease, especially during exacerbation. Patients with low PG synthesis in body increases likelihood of gastropathy as to reception of non- selective COX inhibitors, and at receiving selective COX-2 inhibitors.
Keywords: erosive-ulcerative gastrointestinal disease areas; prostaglandins E2 and F2a; NSAID.
Заболевания гастродуоденальной зоны характеризуются нарушениями регуляции секреторной, моторной и эвакуаторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки. Гормональная регуляция области желудка и кишечника имеет многофакторный характер. Основная роль в гормональном контроле отводится гастроинтестинальным гормонам и местным тканевым регуляторам — простагландинам (ПГ). ПГ серий Е2 и F2a вырабатываются в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (СО ЖКТ) и высвобождаются в просвет желудка и кишечника под воздействием нейрогуморальной стимуляции. Эндогенные ПГ вовлечены в процесс поддержания целостности слизистой оболочки, регуляции ее кровоснабжения и защиты от потенциальных повреждающих факторов [7; 9]. Поскольку простагландины участвуют в регуляции большинства клеточных процессов, то измерение их содержания в ткани и в крови дает информацию о функциях активированных клеток [2]. ПГ синтезируются ферментом циклооксигеназой (ЦОГ). В настоящее время изучены две формы ЦОГ: структурная (ЦОГ-1) и индуцированная (ЦОГ-2). ЦОГ-1 синтезируется в организме при нормальных условиях и обеспечивает защитные свойства СО ЖКТ [4]. Простагландины под влиянием ЦОГ-1 увеличивают секрецию слизистого геля, бикарбонатов, поддерживают нормальный кровоток [9]. ЦОГ-2 в большом количестве экспрессируется при развитии воспаления. Синтезируемые под ее воздействием простагландины вызывают характерные признаки воспаления — спазм сосудов микроциркуляторного русла, экссудацию в очаг воспаления, лихорадку. Обе изоформы фермента являются важными источниками ПГ, которые включаются в регуляцию воспаления слизистой оболочки желудка и влияют на заживление язвенного дефекта [3; 5].
Фермент ЦОГ является основной мишенью для нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), широко применяемых лекарственных средств, обладающих противовоспалительным, анальгетическим и гипотермическим эффектами. Их высокая эффективность доказана не только из опыта врачей и пациентов, но и многочисленными контролируемыми испытаниями, соответствующими стандартам доказательной медицины. Однако даже кратковременный прием небольших доз НПВП может приводить к развитию побочных
осложнении, прежде всего токсическому влиянию на желудочно-кишечный тракт [1; 6].
Цель исследования — изучение роли проста-гландинов Е2 и F2a в развитии эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследованы больные с эрозивно-язвенными и воспалительными поражениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны: 30 больных с хроническими гастритами, 30 больных с дуоденитами, 50 больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, в стадии обострения и ремиссии, а также 132 больных с остеоартрозами (ОА), получавших селективные и неселективные НПВП. Больные ОА были разделены на четыре группы в зависимости от принимаемого препарата: 1-я группа — лорнок-сикам (24 больных), 2-я группа — кетопрофен (23 больных); 3-я группа — нимесулид (37 больных) и 4-я группа — 48 больных, принимавших целе-коксиб. Длительность терапии составляла 21 день. Исследование простагландинов (ПГ) проводилось до и после лечения. Содержание эндогенных ПГ группы Е2 и F2a было проведено иммунофермен-тным методом с использованием наборов реактивов фирмы R&D Systems, Inc. (США) в СО ЖКТ. Контролем служили 15 практически здоровых лиц. Статистическую обработку результатов исследования проводили методом вариационной статистики на персональном компьютере в Microsoft Excel-8.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Содержание ПГЕ2 в слизистой оболочке желудка здоровых лиц было 1340 ± 121 нг/г ткани, а ПГ F2a составило 956,6 ± 86 мг/г ткани (табл. 1).
В результате проведенных исследований у больных с хроническими гастритами обнаружены незначительные изменения содержания ПГЕ2 в СОЖ относительно контрольных величин из-за большого разброса значений в целом по группе. У 35% больных гастритами уровень ПГЕ2 был достоверно снижен относительно нормы и составил 719,1 ± 21,4 нг/г ткани (р < 0,05). У 50% содержание ПГЕ2 было значительно выше контрольных величин. В группе больных дуоде-
Таблица 1
СОДЕРЖАНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНОВ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
Показатели (нг / г ткани) Норма Хрон. гастрит Хрон. дуоденит ЯБ 12-п. кишки ЯБЖ
ПГЕ2 1341±121 1235 ± 41 1177± 45 1057±38* 764 ± 54*
ПГ F2a 957 ± 86 354±30* 453 ± 35* 277± 21* 202,5 ± 28*
О!
о
о
■
* — достоверное отличие группы по сравнению с нормой, p < 0,05.
Таблица 2
СОДЕРЖАНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНОВ У БОЛЬНЫХ ОА НА ФОНЕ ПРИЕМА НПВП
Группы больных ПГЕ2 (нг I г ткани) OTF2a (нг I г ткани)
до лечения после лечения до лечения после лечения
1-я группа (n = 24) 1093 ± 101 736 ± 98** 1076 ± 99 794 ± 87**
2-я группа (n = 23) 1102 ± 108 832 ± 102* 1086± 101 987 ± 94*
3-я группа (n = 37) 1154±121 986 ± 89 1042 ±105 1236± 86
4-я группа (n = 48) 1078 ± 98 974 ± 100 1035 ± 115 974 ± 101
— достоверность разницы значений до и после приема НПВП, р < 0,1.
* — достоверность разницы значений до и после приема НПВП, р < 0,05.
нитами отмечена тенденция к снижению содержания простагландинов Е2, однако разница с контрольными значениями была недостоверной. У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки обнаружено достоверное уменьшение уровня ПГЕ2, однако отличий в содержании ПГЕ2 при обострении и ремиссии не выявлено. В группе же больных язвенной болезнью желудка обнаружены достоверные различия в уровнях ПГЕ2 в стадии обострения и ремиссии (625 ± 28,4 нг/г ткани при обострении и 826,7 ± 38,2 нг/г ткани в стадии ремиссии, р < 0,05). Содержание ПГ F2a во всех группах больных было снижено более чем в 2 раза по сравнению с контрольными величинами, при этом наиболее низкие значения характерны для больных язвенной болезнью желудка (табл. 1). Сниженный уровень ПГЕ2 у пациентов с язвой был отмечен в работе prazaki M., 2007], и особенно низкое содержание ПГ в данной работе было обнаружено также в зоне язвенного дефекта.
Исследования Tanaka и соавт. показали, что снижение активности обеих форм ЦОГ приводит к развитию повреждений СО ЖКТ [10]. Тем не менее влияние ингибиции ЦОГ-1 и ЦОГ-2 различными препаратами НПВП на синтез ПГ и механизм развития гастропатий остается неясным. Нами было проведено исследование влияния неселективных и селективных НПВП на выработку ПГ. По результатам исследования, после 14-дневного приема неселективного препарата — лорноксикама достоверное снижение синтеза ПГЕ2 и OTF2a отмечалось у больных с развивающимися гастропатиями (табл. 2).
При приеме кетопрофена синтез этих простагландинов также снижался (табл. 2).
В нашем исследовании обнаружено, что содержание ПГЕ2 при приеме неселективных НПВП снижалось до его уровня при язвенной болезни желудка. Наши данные согласуются с экспериментальными исследованиями, в которых показано, что при введении неселективных ингибиторов циклооксигеназ наблюдается снижение продукции ПГ, развитие повреждения в желудке [1], а также изменение моторики желудка и увеличение проницаемости слизистой оболочки [10]. При лечении больных селективными ингибиторами ЦОГ-2 — ни-месулидом и целекоксибом содержание простаглан-динов менялось менее значительно: прослеживалась тенденция к изменению их содержания в слизистой желудка (табл. 2).
Полученные результаты были проанализированы в соответствии с базальным уровнем ПГ, что позволило выделить следующие четыре подгруппы больных: 1-я — 32 больных, у которых на фоне приема неселективных НПВП (лорноксикама и ке-топрофена) не было отмечено осложнений; 2-я — 80 больных, у которых на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида и целекоксиба) также не было отмечено гастродуоденальных осложнений; 3-я серия — 15 больных с гастропатией, развившейся на фоне приема неселективных НПВП, и 4-я серия — 5 больных ОА, у которых лечение селективными ингибиторами ЦОГ-2 осложнилось НПВП-гастропатией (табл. 3, 4).
Б >
a
So L 2
о!
W IT Щ CT h_fe
8s
P
U
ID
L
Б
ID
v
U
<U
T
s
I-
u
<u
с
ID
a
ш
I-
Таблица З
СОДЕРЖАНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНОВ В СЛИЗИСТОЙ ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ ОА ПРИ ПРИЕМЕ
НЕСЕЛЕКТИВНЫХ НПВП
Показатели Без развития гастропатии (n = 32) С развитием гастропатии (n = 15)
до лечения после лечения до лечения после лечения
ПГЕ2 (нг/г ткани) 1225 ± 141 812 ± 125* 763 ± 851* 601 ± 631*
ПГ F2a (нг/г ткани) 1229 ±106 891 ± 84* 711 ± 811 476 ± 581**
* — достоверность разницы значений до и после приема НПВП, р < 0,1.
** — достоверность разницы значений до и после приема НПВП, р < 0,05. 1 — достоверность разницы значений по сравнению с нормой, р < 0,05.
Таблица 4
СОДЕРЖАНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНОВ В СЛИЗИСТОЙ ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ ОА ПРИ ПРИЕМЕ СЕЛЕКТИВНЫХ НПВП
Показатели Без развития гастропатии (n = 80) С развитием гастропатии (n = 5)
до лечения после лечения до лечения после лечения
ПГЕ2 (нг/г ткани) 1116 ± 111 1086± 121 851 ± 741 671 ± 691*
ПГ F2a (нг/г ткани) 1007 ± 104 1010 ± 93 752 ± 651 583 ± 741*
— достоверность разницы значений до и после приема НПВП, р < 0,1.
* — достоверность разницы значений до и после приема НПВП, р < 0,05. 1 — достоверность разницы значений по сравнению с нормой, р < 0,05.
Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что в подгруппах больных с развившейся НПВП-гастропатией отмечался низкий уровень синтеза ПГЕ2 и П^2а еще до приема НПВП. Содержание ПГ в слизистой желудка у этих больных было ниже контрольных значений (р < 0,05). При приеме НПВП как неселективных ингибиторов ЦОГ, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных отмечалось дальнейшее достоверное уменьшение содержания ПГ в слизистой желудка. В подгруппах больных без НПВП-гастропатии уровень ПГЕ2 и ПГГ2а не отличался от нормального содержания ПГ в слизистой желудка. Применение неселективных ингибиторов ЦОГ приводило к достоверному уменьшению содержания ПГ. У больных, принимавших селективные ингибиторы ЦОГ-2, не отмечено достоверного изменения уровня ПГ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В представленной работе показано, что существует взаимосвязь между степенью снижения содержания ПГ и тяжестью поражения слизистой оболочки гастродуоденальной области. Наиболее низкие значения уровней ПГЕ2 и ПГ F2a отмечаются у больных язвенной болезнью желудка, особенно в период обострения. Установлено, что изменения в слизистой оболочке зависят от индивидуального уровня ПГ каждого больного. У больных с пониженным синтезом ПГ в организме вероятность возникновения гастропатии возрастает как при приеме неселективных ингибиторов ЦОГ, так и при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дроздов В. Н., Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г. и др. Экспериментальное исследование влияния НПВП на содержание простагланди-нов//Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2007. — № 5. — С. 77-80.
2. BaenklerH. W. Functional-eicosanoid-test (FET) and disease//J. Physiol. Pharmacol. — 2006. — Vol. 57. — P. 65-72.
3. Brzozowski T, Konturek P. C. Konturek S. J. et al. Classic NSAID and selective cyclooxygenase COX-1 and COX-2 inhibitrs in healing of chronic gastric ulcers//Microsc. Res. Tech. — 2001. — Vol. 53,
№ 5. — P. 343-353.
4. Botting R. M. Inhibitors of cyclooxygenases: mechanism, selectivity and uses//J. Physiol. Pharmacol. — 2006. — Vol. 57, Suppl. 5. — P. 113 - 124.
5. Funatsu T, Chono K., Hirata T. et al. Mucosal acid сauses gastric mucosal microcirculatory disturbance in nonsteroidal anti-inflammatory drug-treated rats//Eur. J. Pharmacol. — 2007. — Vol. 554, № 1.— P. 53-59.
6. Khanapure S. P., Garvery D. S., Janero D. R. et al. Eicosanoids in in-flammatoin: biosynthesis, pharmacology and therapeutic frontiers//Curr. Top Med. Chem. — 2007. — Vol. 7, № 3. — P. 311-340.
7. Konturek S. J., Konturek S. J., Brzozowski T. Prostaglandins and ulcer healing//J. Physiol. Pharmacol. — 2005. — Vol. 56. — P. 5-31.
8. Okazaki M., Shimizu I., Ishikava M. et al. Gastric mucosal levels of prostaglandins and leucotrienes in patients with gastric iucer after trean-ment with rabeprasole in comparison to treatment with ranitidine//J. Med. Invest. — 2007. — Vol. 54, № 1-2. — P. 83-90.
9. Takeuchi K., Aihara E., Sasaki Y. et al. Involvement of cyclooxygenase-1, prostaglandin E2 and EP1 receptors in acid-induced HCO3-secretion in stomach//J. Physiol. Pharmacol. — 2006. — Vol. 57, № 4. — P. 661-676.
10. Tanaka A., Araki H., Hase S. et al. Up-regulation of COX-2 by inhibition of COX-1 in the rat: a key to NSAID-induced gastric injury//Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — P. 90-11.
11. Tanigawa T., Watanabe T., Hamaguchi M. et al. Anti-inflammatory of two isoform of COX in H. pylory-induced gastritis in mice: possible involvement of PGE2//Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. — 2004. — Vol. 286, № 1.— G148-156.
12. Vane J. R., BottingR. M. The mechanism of action of aspirin//Tromb. Res. — 2003. — Vol. 110, № 5-6. — P. 255-258.
