CC BY
81НОВОСТИ НАУКИ
Роль програнулина при сахарном диабете и заболеваниях почек
Автор: Александр Черников
Програнулин (ПГРН) - это секреторный белок, богатый цистеином, который синтезируется:
• эпителиальными клетками,
• клетками иммунной системы,
• нейронами,
• адипоцитами.
Впервые был выявлен как фактор роста, принимающий участие в раннем эмбриогенезе, ремоделировании тканей, обладающий противовоспалительными свойствами.
• В центральной нервной системе ПГРН обладает нейротрофическим и нейропротективным действием.
• ПГРН воздействует на опухолевые клетки, влияя на их:
o пролиферацию, o инвазию,
o продолжительность жизни клеток.
• ПГРН - это адипокин, опосредованно связанный с развитием ожирения и инсулинорезистентности.
• При ожирении и сахарном диабете 2 типа уровень ПГРН увеличивается.
• При заболеваниях почек уровень ПГРН увеличивается,
o однако неизвестно, способствует ли ПГРН повреждению почек или же его увеличение происходит из-за нарушения выведения ПГРН.
• ПГРН - недавно открытый белок, который нуждается в дальнейших исследованиях, для определения его роли в различных тканях и метаболических процессах.
• В этой статье обсуждаются возможные механизмы действия и новые данные о провоспалительных свойствах ПГРН, роли ПГРН в ожирении, инсулинорезистентности, сахарном диабете 2 типа и болезни почек.
История вопроса
• ПГРН - секреторный белок, богатый цистеином, молекулярной массой 68-88 кДа, также известный как:
о предшественник эпетелина/гранулина, о проэпителиин, о фактор роста PC-клеток.
• Кодируется с помощью гена ОКЫ.
• Вырабатывается в различных типах клеток:
о эпителиальных, о клетках иммунной системы, о нейронах, о адипоцитах.
• Установлено, что в мышиных эмбрионах ПГРН синтезируется в эпителии почечных канальцев
• У взрослых здоровых грызунов ПГРН также вырабатывается в почках:
о в большей степени - в переходном эпителии мочеточника о в меньшей степени - в проксимальных и дистальных извитых канальцев коркового вещества и собирательных трубочек мозгового вещества.
• Вырабатывается ли ПГРН в человеческих почках - неизвестно.
• ПГРН - фактор роста, участвующий:
о в ранних стадиях эмбриогенеза, о в процессе репарации ран, о в ремоделировании тканей.
• ПГРН регулирует:
о деление клеток, о продолжительность жизни о миграцию,
■ с помощью внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK) и фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13К)
• Как фактор роста ПГРН участвует не только в репарации тканей, но и в развитии ряда заболеваний, в том числе и онкологических.
о ПГРН способствует пролиферации новообразований, инвазии и поддержанию жизнедеятельности клеток посредствам тех же метаболических путей (ЕЯК и PI3K).
o ПГРН раньше было принято связывать со многими типами рака, в том числе:
■ раком молочной железы,
■ яичников,
■ цервикального канала,
■ желудочно-кишечного тракта,
■ почек.
o ПГРН секретируется в интактной форме и расщепляется на гранулины с помощью протеаз.
■ Гранулины - это небольшие белки (6 кДа), играющие важную роль регуляции роста и развития клеток.
■ Представляют собой консервативный мотив, состоящий из 12 остатков цистеина.
o Было высказано предположение, что:
■ полная (интактная) форма белка (ПГРН) обладает противовоспалительным действием,
■ а гранулины оказывают противоположный эффект.
o Интактная форма 111 РН связывается с рецептором фактора некроза опухолей (ФНО), ингибируя связывание ФНОа и его провоспалительный сигнал.
o На моделях (мыши с артритом) показано, что ПГРН действительно предотвращает воспаление.
o У человека при ревматоидном артрите наблюдается повышение уровня сывороточного ПГРН, но его роль в патогенезе заболевания остается неясной.
o Повышенный уровень ПГРН обнаруживается в коже больных псориазом, на моделях мышей с дерматитом и в ранах.
■ Некоторые авторы предполагают, что в данных условиях ПГРН обладает эффектом, ослабляющим воспалительный процесс, действуя в качестве противовоспалительной молекулы.
o В центральной нервной системе, ПГРН реализует нейротрофное и нейропротективное действие. ПГРН участвует:
■ в росте аксонов,
■ возможно, играет важную роль в нейропластичности и ремоделировании головного мозга взрослых,
■ защищает нейроны от преждевременной смерти,
■ выделяется в ответ на стресс и нейровоспаление.
о За счёт мутации в гене ОКЫ происходит дефицит програнулина,
■ который, предположительно, связан с развитием нейродегенеративных заболеваний и лобно-височной деменцией.
о Экспрессия ПГРН активируется в микроглии при нейродегенеративных заболеваниях.
■ Неясно, представляет ли ПГРН собой результат ответа микроглии на повреждение или же вносит вклад в прогрессирование заболевания.
о После острой ишемии-реперфузии у мышей в мозге и почках наблюдается низкий уровень ПГРН.
■ Лечение рекомбинантным програнулином может уменьшить воспаление в данных состояниях.
о ПГРН уменьшает последствия острой очаговой церебральной ишемии у крыс за счет:
■ ослабления нарушения гематоэнцефалического барьера,
■ снижения нейровоспаление,
■ за счет нейропротекции.
о ПГРН - сложная молекула, обладающая противоположными метаболическими функциями.
■ Интактная форма ПГРН обладает противовоспалительным эффектом, ПГРН известен как адипокин, связанный с ожирением и инсулинорезистентностью
■ О взаимосвязи гранулинов с развитием ожирения и инсулинорезистентности на данный момент неизвестно.
Обзор
Жировая ткань, ожирение и програнулин
• С момента открытия лептина в 1994 году, жировая ткань считается эндокринным органом, а выделяемые ей адипокины имеют множество функций.
о Лептин, как анорексигенный гормон, влияет на энергетический обмен,
регулируя аппетит и прием пищи. о При ожирении:
■ уровень лептина увеличивается,
■ наблюдается резистентность к лептину, нарушающая реализацию его функций.
• Аналогичный биологический процесс, по-видимому, характерен и для ПГРН.
• Введение ПГРН в гипоталамус мышей дозозависимо подавляет аппетит и препятствует увеличению массы тела,
o возможно, через гипоталамический нейропептид Y и меланокортиновую систему.
• При ожирении:
o уровень ПГРН увеличивается,
o резистентность к анорексигенным эффектам ПГРН может способствовать увеличению потребления пищи.
• Исследования показали взаимосвязь между ожирением и уровнем ПГРН.
o У мышей линии ob/ob (с ожирением и инсулинорезистентностью), отмечается:
■ повышенный уровень ПГРН
■ активация Grn в белой жировой ткани.
o У людей исследования показали положительную связь между индексом массы тела (ИМТ) и уровнем ПГРН в сыворотке крови.
• Уровень ПГРН также положительно коррелирует с массой жировой ткани и окружностью талии.
• Распределение жира связано с уровнем ПГРН, что было показано в исследовании, где высокая концентрация ПГРН выявлялась у субъектов с висцеральным ожирением.
• Известно, что висцеральный жир и секретируемые им адипокины, совместно с цитокинами иммунных клеток, участвуют в хроническом воспалении.
o Вероятно, ПГРН играет роль в этом процессе благодаря его хемотактической активности, также какс помощью белка хемоаттрактанта моноцитов-1 (MCP-1) происходит рекрутинг моноцитов в жировой ткани.
o У мышей с дефицитом гена Grn значительно меньше инфильтрация макрофагов в жировой ткани.
o Эти данные подтверждают провоспалительный эффект ПГРН. В исследованиях на людях обнаружена положительная корреляция между уровнем ПГРН, С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина 6 (IL-6).
• Эффект ПГРН на резистентность к инсулину:
о описывается положительная корреляция между уровнем ПГРН и индексом НОМА.
о При морбидном ожирении у пациентов с резистентностью к инсулину повышен уровень ПГРН в крови.
• Проведенные исследования показали, что ПГРН повышает экспрессию интерлейкина-6 в жировой ткани, это повышение усиливает экспрессию передачи сигнала цитокинов-3 (SOCS3) с помощью активации системы JAK-STAT.
о Этот механизм может ингибировать фосфорилирование тирозина в рецепторе инсулина-1 (IRS-1), что приводит к инсулинорезистентности.
о У Сгп-дефицитных мышей по сравнению с контрольной группой были ниже:
■ масса тела,
■ жировая масса
■ объем адипоцитов.
• Таким образом, существует связь между уровнем ПГРН, ожирением и инсулинорезистентностью.
о ПГРН повышает активность аутофагов и запускает стресс эндоплазматического ретикулума в культуре человеческих адипоцитов, воздействуя на путь передачи сигнала инсулина.
о ПГРН может быть причиной развития печеночной инсулинорезистентности, это показано в исследовании на мышах, получавших ПГРН на протяжении 21 дня.
о Регуляция нарушения аутофагии и инсулинорезистентности с помощью ПГРН, возможно, частично опосредована через рецептор фактора некроза опухоли (TNFR1) и ядерный фактор-кР (ЫБ-кР).
■ Предыдущие исследования показали, что ПГРН связывается с снижая взаимодействие этого рецептора с фактором некроза опухоли-а (ТЫБа/Т№^) и, как следствие, снижая воспаление (на моделях мышей с артритом).
■ Необходимы дальнейшие исследования для
уточнения эффектов связывания ПГРН с рецептором фактора некроза опухоли в различных тканях, так как возможно, что ПГРН играет двойную роль в воспалительном процессе, обладая как провоспалительными, так и
противовоспалительными свойствами.
■ Некоторые авторы предполагают, что ПГРН может быть вовлечен в процессе роста жировой ткани.
■ Известно, что рост жировой массы при ожирении следует за ангиогенезом.
■ ПГРН связан с образованием сосудов. Таким образом, ПГРН также может способствовать увеличению жировой ткани. Однако, эта гипотеза должна быть подтверждена в дальнейших исследованиях.
■ Относительно адипогенеза, роль програнулина полностью не ясна. Сахарный диабет 2 типа и програнулин
• С 1988 года до 2010 количество людей, страдающих диабетом увеличилось на 75%.
• В по оценкам на 2012 год, в мире насчитывается 371 миллионов взрослых с сахарным диабетом, а также 4,8 млн смертей, связанных с этой болезнью.
• Сахарный диабет 2 типа характеризуется гипергликемией, к которой ведут:
o инсулинорезистентность,
o недостаточная компенсаторная секреция инсулина.
• Ожирение и объем висцеральной жировой ткани, являются главными факторами риска развития СД 2. Генетическая и семейная предрасположенность к СД2 хорошо изучены, ряд генов связывают с развитием сахарного диабета 2 типа.
• Ген програнулина локализован в области хромосомы 17q21.32.
• В исследовании Insulin Resistance Atherosclerosis Family Study было показано, что длинное плечо 17 хромосомы связано с количеством висцеральной жировой ткани, окружностью талии и ИМТ.
• В 17q расположены SOCS3 и гены, регулирующие потребление пищи.
• Изучены новые маркеры сахарного диабета, включая ряд адипокинов, в том числе ПГРН.
o Существуют доказательства того, что уровень ПГРН выше у людей с СД 2 типа по сравнению с лицами без диабета.
• ПГРН тесно связан с метаболизмом глюкозы. Существует положительная корреляция между уровнем ПГРН, уровнем гликированного гемоглобина, уровнем глюкозы натощак и через 2 часа после нагрузки.
o Повышенная концентрация ПГРН наблюдалась у людей с нарушением
толерантности к глюкозе. o Недавнее исследование пациентов с СД 2 типа показало, что люди с ожирением имеют более высокий уровень ПГРН.
• Связь ПГРН и сахарного диабета 2 типа объяснятся ролью ПГРН в метаболизм жировой ткани и развитием инсулинорезистентности.
о ПГРН способствует экспрессии интерлейкина 6, тем самым нарушая сигнальный путь инсулина.
о Кроме того, это хемоаттрактантный белок, привлекающий моноциты в жировую ткань, способствуя воспалительному процессу с повышением уровня цитокинов.
• Снижение уровня циркулирующего ПГРН может быть достигнуто с помощью длительного соблюдения диеты и лечебной физкультуры.
о В недавнем исследовании оценивались изменения в уровне ПГРН после 24 месяцев диеты. Было показано, что снижение уровня ПГРН сохранялось в течение этого периода, независимо от стабилизации веса и даже частичном возврате массы тела.
о Еще одно исследование показало значительное снижение (-20%) концентрации ПГРН в крови после 4х недель лечебной физкультуры у пациентов с СД 2 типа.
• Другие метаболические нарушения, ассоциированные с сахарный диабетом, также связаны с ПГРН.
о Определена положительная связь между уровнем холестерина, триглицеридов и ПГРН, что подтверждает роль ПГРН при дислипидемии.
• У пациентов с метаболическим синдромом также был выявлен повышенный уровень ПГРН, кроме того, количество компонентов метаболического синдрома имеет положительную корреляцию с уровнем ПГРН.
о У пациентов с метаболическим синдромом наблюдалось повышение экспрессии ПГРН в жировой ткани, что указывает на потенциальный вклад жировой ткани в повышение сывороточного уровня ПГРН.
о Кроме того, у пациентов с метаболическим синдромом также повышалась аутофагическая активность и ЕК-стресс в жировой ткани.
о Эффекты ПГРН при ожирении, инсулинорезистентности и воспалительных реакциях способствуют связи ПГРН с атеросклерозом.
• Для сахарного диабета 2 типа характерно развитие макро- и микрососудистых осложнений.
Заболевания почек и програнулин
• Хроническая болезнь почек (ХБП) проявляется:
о снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ),
o увеличением экскреции альбумина с мочой.
• Заболеваемость и распространенность ХБП значительно отличаются в разных странах, однако, в среднем распространенность ХБП составляет около 8-16%.
• Сахарный диабет является основной причиной ХБП.
• Распространённость диабетической нефропатии увеличилась за последние годы и составляет около 25% (в течение 10 лет после постановки диагноза "сахарный диабет").
• Гипергликемия и повышение АД могут привести к повреждениям клубочкового аппарата почек.
o Воспаление тканей способствует фиброзу, что в свою очередь ведёт к альбуминурии.
o Хотя повышение экскреции белка является обычным для диабетической нефропатии, у некоторых пациентов только снижается СКФ, а альбуминурии отсутствует.
• Осложнения ХБП:
o увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний, o прогрессирование заболевания почек, o острая почечная недостаточность, o анемия,
o минеральные и костные нарушения, o переломы,
o снижение когнитивных способностей.
o Риск смерти существенно повышается, когда пациенты страдают одновременно ХБП и СД 2 типа.
• Уровень ПГРН зависит от функции почек.
• Пятьсот тридцать два пациента с ХБП на 1-5 стадиях (в соответствии с классификацией National Kidney Foundation) были обследованы с целью выявления уровня сывороточного ПГРН.
o Даже после корректировки на возраст, пол и ИМТ, уровень ПГРН значительно отличался между пятью подгруппами пациентов с ХБП, причём самой высокой концентрация ПГРН была на 5 стадии заболевания. o СКФ - независимый предиктор уровня циркулирующего ПГРН. o ПГРН из организма человека выводится через почки.
■ Однако, значимой корреляции между уровнями ПГРН в сыворотке крови и в моче не найдено.
о Существует также гипотеза, что ПГРН может способствовать провоспалительным состояниям, что часто наблюдается при заболеваниях почек.
• Возможно, ПГРН также участвует в развитии диабетической нефропатии.
• В недавнем исследовании у восьмидесяти четырех больных СД 2 типа и макроальбуминурией было описано повышение сывороточного уровня ПГРН.
о У пациентов также оценивалось наличие пролиферативной диабетической ретинопатии.
о Более высокие уровни ПГРН в этой группе определялись у больных с ретинопатией.
о Исходя из этого, ПГРН можно применять в качестве маркера для диабетической микроангиопатии и его определения её тяжести.
• Связь уровня ПГРН в моче и повреждения почек была исследована на семидесяти четырех пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1).
о В начале исследования и через 6 лет, определялись альбуминурия и ERFD (раннее снижение функции почек: снижение базального цистатина С и снижение СКФ на >3.3% в год).
о У пациентов с альбуминурией и ERFD на момент начала исследования определялись более высокие уровни ПГРН в моче (при корректировке по возрасту, длительности диабета, базовому уровню экскреции альбумина, НЬА1С, цистатину С и уровню мочевой кислоты).
о Уровень ПГРН подходит для прогнозирования ERFD и альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
• В ходе исследования определялись уровни:
о мочевого гликопротеина Tamms-Horsfall,
о кластерина
о человеческого а-1 кислого гликопротеина.
• Панель из трех белков совместно с ПГРН может быть использована для прогнозирования ранних признаков диабетической нефропатии.
• Существует недостаточно свидетельств о связи ПГРН и диабетической нефропатия у пациентов при СД2.
о Провоспалительные эффекты этого адипокина участвуют в повреждении почек, снижении СКФ и повышении альбуминурии.
При диагностике ХБП, клиренс ПГРН уменьшается, его провоспалительные функции могут усилиться. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эту гипотезу.
В остром состоянии, таком как острая почечная недостаточность, у мышей определялись более низкие уровни ПГРН.
У мышей с дефицитом Grn показатели креатинина и азота мочевины сыворотки крови были значительно выше, кроме этого наблюдались более серьёзные морфологические повреждения.
Использование рекомбинантного ПГРН invitro может ослабить воспаление после ишемического повреждения почек, что частично связанно с иммунным ответом, опосредованным двумя нуклеотид-связывающими доменами олигомеризации (NOD2).
■ Следовательно, ПГРН играет протективную роль и обладает противовоспалительным эффектом в почках после ишемии-реперфузии.
Заключение
• ПГРН - недавно открытый белок.
• Проведенные исследования выявили как провоспалительные, так и противовоспалительные свойства ПГРН.
o Возможно, програнулин обладает различными эффектами в разных тканях/клетках и при различных метаболических условиях.
• Показано различие в уровнях экспрессии ПГРН в неповреждённой и повреждённой коже.
• ПГРН оказывает анорексигенный эффект у лиц без ожирения,
o при ожирении наблюдается резистентность к ПГРН, что приводит к увеличению потребления пищи.
• В период острого ишемического поражения, ПГРН обладает противовоспалительным действием, в то же время при ожирении ПГРН способствует инсулинорезистентности и воспалению.
• ПГРН участвует в патогенезе ожирения и сахарного диабета 2 типа, следовательно он может стать мишенью для профилактики или лечения метаболических нарушений.
• Неизвестно какую роль играет ПГРН при почечных заболеваниях: способствует ли он повреждению почек или через почки просто осуществляется его экскреция.
o
o
o
o
o В последнем случае, ПГРН можно использовать в качестве маркера почечной недостаточности. • Необходимы дальнейшие исследования для уточнения этих вопросов и исследования свойств ПГРН в различных условиях и тканях, определения механизмов действия этой молекулы.
Список литературы
References
1. Nicoletto BB, Canani LH. The role of progranulin in diabetes and kidney disease. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2015;7:117. doi:10.1186/s13098-015-0112-6.
