CC BY
141
Х. Номори1, К. Ватанабе1, Т. Оцука1, Ц. Наруке1, К. Суемасу1, К. Уно2
РОЛЬ ПОЗИТРОННОЙ ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ В ДИАГНОСТИКЕ ПОРАЖЕНИЯ ЛИМФОУЗЛОВ ПРИ РАКЕ ЛЕГКОГО
1 Отделение торакальной хирургии, Центральный госпиталь Сайсейкай, Токио, Япония
2 Клиника Нишидай, Токио, Япония
H. Nomori1, K. Watanabe1, T. Ohtsuka1, T. Naruke1, K. Suemasu1, K. Uno2
THE SIZE OF METASTATIC FOCI AND LYMPH NODES YIELDING FALSE NEGATIVE AND FALSE POSITIVE LYMPH NODE STAGING WITH POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY IN LUNG CANCER PATIENTS
1 Department of Thoracic Surgery, Saiseikai Central Hospital, Tokyo, Japan;
2 Nishidai Clinic, Tokyo, Japan
Для предоперационного стадирования рака легкого применяют несколько диагностических методов, в том числе компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ), медиастиноскопию и торакоскопию. КТ является стандартным неинвазивным методом стадирования лимфоузлов при раке легкого. Однако КТ не обладает достаточной чувствительностью для выявления метастазов в лимфоузлы [4] в связи с тем, что единственным критерием, по которому можно различить доброкачественные и злокачественные лимфоузлы, является их размер: лимфоузлы размером более 1 см считаются патологическими.
В последние годы в диагностике рака легкого получила широкое распространение ПЭТ с применением 18Б-фтордезок-сиглюкозы (ФДГ-ПЭТ) [1; 2; 5; 6; 8; 18]. ФДГ-ПЭТ благодаря биологическому происхождению ФДГ позволяет выявлять метастатические очаги в лимфоузлах размером менее 1 см. Метаанализ результатов ПЭТ у 514 больных в 14 исследованиях, проведенный Б^атепа с соавт. [4], показал, что чувствительность и специфичность ПЭТ при стадировании лимфоузлов составляет в среднем 0,79 (0,62—0,97) и 0,91 (0,79—0,99) соответственно, причем оба показателя были выше таковых при КТ 0,60 (0,25—0,89) и 0,77 (0,44—0,95). Однако выявление мелких очагов ограничено пространственным разрешением ПЭТ-то-мографов. В нашем исследовании в целях определения минимального размера метастатических лимфоузлов, выявляемых ПЭТ, проведено измерение метастатических очагов в истинноположительных и ложноотрицательных лимфоузлах, затем результаты измерений сравнивали с размерами метастатических лимфоузлов у больных раком легкого, определенных в другом исследовании, на основании полученных данных определяли частоту характерных размеров метастатических лимфоузлов.
© Номори Х., Ватанабе К., Оцука Т, Наруке Ц., Суемасу К., УноК., 2005
УДК 616.24-006.6:616.428-073.756.8
Several diagnostic procedures are used for preoperative staging of lung cancer patients, including computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), mediastinoscopy, and thoracoscopy. Of the noninvasive procedures CT remains the standard procedure for N-staging in lung cancer. However, CT scanning is not sufficiently sensitive or specific for diagnosing lymph node metastasis [4], because size is the only criteria used to differentiate benign from malignant lymph nodes, lymph nodes >1 cm in size are considered abnormal.
In recent years, 18F-fluorodeoxyglucose (FDG)-PET scanning has been used for the staging of lung cancer [1; 2; 5; 6; 8; 18]. Due to the biological nature of FDG, FDG-PET has been reported to detect metastatic lymph nodes <1 cm in size. A meta-analysis by B. A. Dwamena et al. [4] of PET scanning of 514 patients in 14 studies showed that the mean sensitivity and specificity for PET scanning in N-staging were 0.79 (range: 0.62 to 0.97) and 0.91 (range: 0.79 to 0.99), respectively, both of which were superior to those for CT scanning, i.e. 0.60 (range: 0.25 to 0.89) and 0.77 (range: 0.44 to 0.95). The detection of small metastatic lymph nodes is, however, limited by the spatial resolution of the PET scanner. In this study, to determine the lower size limit of the metastatic lymph nodes which can be detected by PET scanning, we measured the sizes of metastatic foci in lymph nodes with true-positive and false-negative results, and these results were compared with the sizes of metastatic lymph nodes from another large series of lung cancer patients to determine the general frequency of sizes of metastatic lymph nodes. We also measured the sizes of true-positive and false-positive lymph nodes in order to determine the lymph node sizes which gave the false-positive results of PET scan.
© Nomori H., Watanabe K., Ohtsuka T, Naruke T,
Suemasu K., Uno K., 2004
UDC 616.24-006.6:616.428-073.756.8
Также для определения размеров лимфоузлов, для которых по данным ПЭТ получены ложноположительные результаты, проведено измерение размеров истинноположительных и ложноположительных лимфоузлов.
Материалы и методы
Больные
За период с декабря 2001 г. по май 2003 г. ФДГ-ПЭТ и КТ проведены у 85 больных раком легкого, которым предстояла резекция легкого с медиастинальной лимфодиссекцией. Рак легкого периферического типа диагностирован у 80 и центрального типа — у 5 больных. Пятеро больных с центральным раком легкого были исключены из исследования, таким образом, материалом для изучения послужили 564 лимфоузла, полученные у 80 больных раком легкого периферического типа. По гистологическому строению опухоли распределялись следующим образом: аденокарцинома диагностирована у 57, плоскоклеточный рак — у 14, крупноклеточный рак — у 3, мелкоклеточный рак — у 3, карциносаркома — у 2 и железисто-плоскоклеточный рак — у 1 больного (табл. 1). Лимфоузлы имели патологическую стадию N0 у 56, N1 — у 10, N2 — у 11 и N3 — у 3 больных. Классификацию лимфоузлов проводили по оригинальной карте лимфоузлов при раке легкого [13]. Всем больным, за исключением 3 со стадией N3, выполнена торакотомия без медиастиноско-
Таблица 1 / Table 1
Характеристики больных периферическим раком легкого, которым проведена ПЭТ и КТ
Characteristics of patients with peripheral lung cancer who underwent PET and CT
Характеристики Число больных и средние значения ^±m)
Возраст, годы / Age, years 65±12
Мужчины/женщины / Males/females 57 / 23
Размер опухоли, см / Tumor size, cm 3,3±2,0
Локализация опухоли / Tumor location
правая верхная доля / right upper lobe 27
правая средняя доля / right middle lobe 5
правая нижняя доля / right lower lobe 10
левая верхняя доля / left upper lobe 21
левая нижняя доля / left lower lobe 17
Гистологический тип опухоли / Tumor histology
аденокарцинома / adenocarcinoma 57
плоскоклеточньїй рак / squamous cell carcinoma 14
крупноклеточньїй рак / large cell carcinma 3
мелкоклеточньй рак / small cell carcinoma 3
карциносаркома / carcinosarcoma 2
железисто-плоскоклеточньїй рак adenosquamous carcinoma 1
Морфологическая стадия / Pathological N stage
N0 56
N1 10
N2 11
N3 3
Всего / Total 80
Characteristics No. of patients and mean±SD
Materials and methods
Subjects
Between December 2001 and May 2003, 85 patients with lung cancer prospectively underwent FDG-PET and CT scanning prior to pulmonary resection with mediastinal lymph node dissection. Lung cancer was peripheral type in 80 patients and central type in 5. For the present study we excluded the 5 patients with central type lung cancer, giving a total of 564 lymph node stations in the 80 patients with peripheral type lung cancer that were evaluated. The histological type of lung cancer was adenocarcinoma in 57 patients, squamous cell carcinoma in 14, large cell carcinoma in 3, small cell carcinoma in 3, carcinosarcoma in 2, and adenosquamous carcinoma in 1 (table 1). The pathological N stages were N0 in 56, N1 in 10, N2 in 11, and N3 in 3. The classification of lymph nodes was according to the original lymph node map of lung cancer [13]. All patients underwent thoracotomy without mediastinoscopy, except for 3 patients with N3 disease. The 3 patients with N3 disease had primary tumors in the left lung, which were resected with contralateral lymph node dissection by median sternotomy.
FDG-PET scanning
Patients were instructed to fast for at least 4 hours prior to intravenous (IV) administration of 18F-FDG. The administered dosage of 18F-FDG was 125 mcCi/kg (4.6 MBq/kg) of body weight for non-diabetic patients and 150 mcCi/kg (5.6 MBq/kg) of body weight for diabetic patients. PET imaging was performed approximately 60 min after IV administration of the FDG using a POSICAM.HZL m-POWER (Positron Co., Houston, Texas, USA). No-attenuation-corrected emission scans were initially obtained in two-dimensional, high sensitivity mode for 4 min per one bed position, and taken from the vertical-skull through to the mid-thighs. Immediately thereafter, a two-bed-position attenuation-corrected examination was performed, with 6 min for the emission sequence and 6 min for the transmission sequence at each bed position. The images were usually reconstructed in a 256x256 matrix by using ordered subset expectation maximization corresponding to a pixel size of 4x4 mm, with section spacing of 2.66 mm.
N staging by PET scanning
PET data were evaluated semiquantitatively on the basis of the contrast ratio (CR) obtained as follows. The regions of interest (ROIs) were placed in the lymph nodes and cerebellum. Highest activities in both the lymph node ROI (L) and the cerebellum ROI (C) were measured. The CR was calculated by L/C in each lymph node as an index of FDG uptake. Receiver operating characteristics (ROC) curve [12] was constructed according to the CR value and pathological diagnosis, and the cut off value was determined for diagnosis of metastasis.
N staging by CT scanning
Spiral CT was performed using the ProSeed SA (General Electric Medical System, Milwaukee, USA). The following acquisition parameters were used: high voltage (120 kV), tube load of 160 mA, window level of —500 Hounsfield units (HU), window width of 1 500 HU. The whole thorax was scanned with 1 cm-thick sections at one breath hold with maximum inspiration. The criteria of CT definition for suspected metastasis of lymph node was the short-axis diameter >1.0 cm.
пии. У 3 больных со стадией лимфоузлов N3 первичная опухоль локализовалась в левом легком, этим больным проведена резекция первичной опухоли с контралатеральной лимфодис-секцией срединным стернотомическим доступом.
ФДГ-ПЭТ
Больные не принимали пищу в течение 4 ч перед внутривенным (в/в) введением18Р-ФДГ: 18Б-ФДГ вводили в дозе 125 мкКи/кг (4,6 МБк/кг) больным без сахарного диабета и в дозе 150 мкКи/кг (5,6 МБк/кг) больным с сахарным диабетом. ПЭТ выполняли примерно через 60 мин после в/в введения ФДГ на аппарате POSICAM.HZL m-POWER (Positron Co., Хьюстон, США). Сначала получали сканограммы без поправки на ослабление сигнала в двухмерном, высокочувствительном режиме. В течение 4 мин в положении лежа исследовали голову и туловище до середины бедра. Сразу после этого проводили исследование в двух положениях лежа с поправкой на ослабление сигнала с продолжительностью эмиссионного скана 6 мин и трансмиссионного скана 6 мин на каждое положение. Реконструкцию изображения выполняли на матрице 256 х 256 методом максимизации ожидания заданного подмножества для пикселя размером 4х4 мм и интервала между срезами 2,6 мм.
Стадирование лимфоузлов методом ПЭТ
Результаты ПЭТ оценивали полуколичественным методом по контрастному соотношению (КС), рассчитанному следующим образом. В лимфоузлах и мозжечке определяли участки интереса (УИ). Оценивали максимальную радиоактивность в УИ лимфоузлов (Л) и мозжечка (М). В каждом лимфоузле рассчитывали КС по формуле Л/М, полученное значение определяло степень накопления ФДГ На основе значений КС и данных морфологического анализа строили кривую рабочих характеристик приемника (РХП) [12], рассчитывали пороговое значение для диагноза метастазов.
Стадирование лимфоузлов методом КТ
Спиральную КТ проводили при помощи аппарата ProSeed SA (Ge^ral Electric Medical System, Милуоки, США) при следующих параметрах: высокое напряжение (120 кВ), нагрузка на трубку — 160 мА, уровень окна — 500 единиц Хаусфилда (Ед. Х), ширина окна 1500 Ед. Х. Исследовали всю грудную клетку при толщине слоя 1 см в течение одной задержки дыхания после максимального вдоха. В качестве критерия положительного результата принимали размер лимфоузла в наименьшем диаметре > 1,0 см.
Измерение размера лимфоузлов
В каждой группе лимфоузлов с истинноположительным или ложноположительным результатом по данным ПЭТ на компьютерной томограмме измеряли наименьший диаметр самых крупных лимфоузлов.
Измерение размера метастазов
Для морфологического анализа удаленных лимфоузлов материал разрезали на секции, которые фиксировали в формалине, заливали парафином и окрашивали гематоксилином и эозином. Каждый лимфоузел исследовали по одной секции, окрашенной гематоксилином и эозином. В каждой группе лимфоузлов, содержащих метастазы, отбирали лимфоузел с самыми крупными метастатическими очагами и под микроскопом измеряли наибольший диаметр метастатических очагов в лимфоузлах.
Measuring the size of lymph nodes
In each lymph node station which was true-positive or false-positive with PET scan, the short-axis diameters of the largest lymph nodes were measured on CT scan.
Measuring the size of metastasis
The dissected lymph nodes were examined histologically using formalin-fixed and paraffin-embedded sections with hematoxylin and eosin staining. Each lymph node was examined with one hematoxylin and eosin stained section. In each lymph node station containing metastases, the lymph node with the largest metastatic lesions was selected, and the long-axis diameters of the metastatic foci in the lymph nodes were measured. The sizes of metastatic foci were measured using a microscope.
Control subjects
Another 277 metastatic lymph nodes from 111 lung cancer patients who had undergone surgery with mediastinal lymph node dissection from 1985 to 2001 were also examined as a control in the same way, i. e. (1) the lymph nodes with the largest metastatic lesions in each lymph node station were selected; (2) the long-axis diameters of the metastatic foci were measured. The sizes were classified in 1 mm graduations from the <1 mm class to the >10 mm. The histological types were adenocarcinoma in 72 patients, squamous cell carcinoma in 26, large cell carcinoma in 10, and adenosquamous cell carcinoma in 3 (table 2). The pathological classification was N1 disease in 36 patients, N2 in 69, and N3 in 6.
Statistical analysis
True-positive (TP), true-negative (TN), false-positive (FP), and false-negative (FN) results of PET and CT scanning for lymph node metastasis were compared with the results of pathological diagnosis. Sensitivity was calculated as TP / (TP + FN), specificity as TN / (TN + FP), positive predictive values as TP / (TP + FP), negative predictive values as TN / (TN + FN), and accuracy as (TP + TN) / (TP + TN + FP + FN). All data were analyzed for significance by using the two-tailed Student’s t-test. Values of p<0.05 were accepted as significance. All values in the text and tables are given as mean±SD.
Results
The sensitivity and specificity in each CR value showed the optimal CR cut-off value to be 0.25. Therefore, lymph nodes with CR>0.25 were defined as positive for FDG and those with CR<0.25 as negative.
In the 564 lymph node stations examined, PET scanning yielded TP in 28 lymph node stations, FN in 8, FP in 10, and TN in 518 (table 3). For the same lymph nodes, CT scanning yielded TP in 19 lymph node stations, FN in 17, FP in 8, and TN in 520 (table 4). PET and CT scanning showed a sensitivity of 78% and 53%, a specificity of 98% and 98%, an accuracy of 97% and 96%, a positive predictive value of 74% and 70%, and a negative predictive value of 98% and 97%, respectively (table 5). PET scanning showed significantly higher sensitivity than CT scanning (p=0.026), although there were no significant differences in specificity, accuracy, positive predictive value, or negative predictive value between the two diagnostic modalities. In the 8 FN lymph nodes with PET, 5 were located in the hilar lymph node station (№12), one in the interlobar (№11), one in the tracheobronchial (№4), and one in the Botallo (№5).
Контрольная группа
В качестве контроля использовали данные исследования 277 метастатических лимфоузлов, полученных в результате ме-диастинальной лимфодиссекции у 111 больных раком легкого, проходивших лечение в период 1985—2001 гг. Данные получали по той же методике:
1) из каждой группы лимфоузлов отбирали лимфоузлы с максимальным размером метастазов;
2) измеряли наибольший диаметр метастатического очага.
Признаком метастатического поражения на КТ являлись
очаги диаметром более 1 см.
По гистологическому строению опухоли распределялись следующим образом: аденокарцинома диагностирована у 72, плоскоклеточный рак — у 26, крупноклеточный рак — у 10 и железисто-плосколеточный рак — у 3 больных (табл. 2). Морфологическую стадию N1 имели 36, N2 — 69 и N3 — 6 больных.
Статистический анализ
Истинноположительные (ИП), истинноотрицательные (ИО), ложноположительные (ЛП) и ложноотрицательные (ЛО) результаты ПЭТ и КТ сравнивали с результатами морфологического исследования. Определяли следующие характеристики метода: чувствительность (ИП / (ИП + ЛО)), специфичность (ИО / (ИО + ЛП)), предсказательная ценность положительного результата (ИП / (ИП + ЛП)), предсказательная ценность отрицательного результата (ИО/ (ИО + ЛО)), точность ((ИП+ИО) / (ИП + ИО + ЛП + ЛО)). Статистическую значимость всех результатов оценивали по двустороннему критерию t Стьюдента. Достоверными считали различия при р<0,05. Все значения в тексте и таблицах представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением (М±т).
Результаты
На основе полученных значений чувствительности и специфичности метода для каждого КС получено оптимальное пороговое значение 0,25. Таким образом, лимфоузлы с КС > 0,25 определяли как положительные по ФДГ, а лимфоузлы с КС < 0,25 — как отрицательные (рис. 1).
По данным ПЭТ при исследовании 564 лимфоузлов ИП были признаны 28, ЛО — 8, ЛП — 10, ИО — 518 (табл. 3). По данным КТ тех же лимфоузлов 19 групп были признаны ИП, 17 — ЛО, 8 — ЛП и 520 — ИО (табл. 4). Чувствительность ПЭТ и КТ составила 78 и 53%, специфичность — 98 и 98%, точность — 97 и 96%, предсказательная ценность положительного результата — 74 и 70%, предсказательная ценность отрицательного результата — 98 и 97% соответственно (табл. 5). Чувствительность ПЭТ достоверно превышала аналогичный показатель КТ (р=0,026), однако в показателях специфичности, точности, предсказательной ценности положительного результата и предсказательной ценности отрицательного результата различия между двумя диагностическими методами не достигали уровня статистической достоверности. Из 8 лимфоузлов, определенных ПЭТ как ЛО, 5 принадлежали к группе лимфоузлов корня (№12), 1 — к внутридолевой группе (№11), 1 — к трахеобронхиальной (№4) и 1 — к боталловой группе (№5).
В табл. 6 представлены результаты стадирования лимфоузлов по данным ПЭТ и морфологического исследования. ПЭТ позволила правильно определить стадию лимфоузлов у 67
Таблица 2 / Table 2
Характеристики больных раком легкого с метастазами в лимфоузлы в контрольной группе
Characteristics of control of lung cancers with lymph node metastasis
Характеристики Число больных
Гистологический тип опухоли I Tumor histology
аденокарцинома / adenocarcinoma 72
плоскоклеточньїй рак / squamous cell carcinoma 26
крупноклеточньїй рак / large cell carcinoma 1O
железисто-плоскоклеточньїй рак adenosquamous carcinoma 3
Морфологическая стадия I Pathological N stage
N1 36
N2 69
N3 9
Всего I Total 111
Characteristics No. of patients
Table 6 shows the correlation between N staging with PET and pathological N staging. PET scanning correctly identified the N-stage in 67 patients, while it showed understaging in 7 and overstaging in 6, of which accuracy was 84%. Table 7 shows the correlation between N staging with CT and pathological N staging. CT scanning correctly identified the N-stages in 60 patients, while it showed understaging in 14 patients and overstaging in 6, of which accuracy was 75%. There was no significant difference of accuracy in overall N-staging between the PET and CT scanning (p=0.17). However, PET scanning could identify 8 of 11 (73%) N2 disease, which was significantly more accurate than 3 of 11 (27%) with CT (p=0.033). There was no significant difference of diagnosis for N1 disease between the two.
The sizes of the metastatic foci in the lymph nodes which yielded FN results with PET scanning ranged from 0.5 to 9 mm,
>
>
'¡л
с
(D
W
>
zr
Рисунок 1. Кривая рабочих характеристик приемника и значения КС при диагностике метастазов в лимфоузлы. Figure 1. Receiver operating characteristic curve and CR values for diagnosing lymph node metastasis.
больных, стадия была занижена в 7 и завышена в 6 случаях, таким образом, точность диагностики составила 84%. В табл. 7 представлены результаты стадирования лимфоузлов по данным КТ и морфологического исследования. КТ позволила правильно определить стадию лимфоузлов у 60 больных, стадия была занижена в 14 и завышена в 6 случаях, таким образом, точность диагностики составила 75%. Различие в точности стадирования между ПЭТ и КТ не достигало уровня статистической достоверности (р=0,17). Однако ПЭТ позволила выявить 8 (73%) из 11 лимфоузлов стадии N2 и, таким образом, по точности достоверно (р=0,033) превосходила КТ, которая смогла выявить всего 3 (27%) из 11 случаев. Различия между двумя методами по точности диагностики стадии N1 не были достоверными.
По данным ПЭТ ЛО-результат получен при исследовании лимфоузлов от 0,5 до 9 мм, в среднем 3±1 мм, ИП-результат — для лимфоузлов размером от 4 до 18 мм, в среднем 10±3 мм (рис. 2). Различие в размере метастазов между ЛО- и ИП-лим-фоузлами было статистически достоверным (р<0,001). ПЭТ не выявила ни одного метастаза размером < 4 мм, однако определяла все метастазы размером > 5 мм, кроме одного ЛО-лимфо-узла, содержащего карциносаркоматозный очаг размером 9 мм. Метастазы в единственном лимфоузле выявлены в 15 (54%) из 28 ИП-групп лимфоузлов и в 5 (50%) из 10 ЛО-групп лимфоузлов (различие не достоверное). Ни в одном из ЛО-лимфоуз-лов не обнаружено метастазов бронхиолоальвеолярного рака, которые обычно дают ЛО-результат при ПЭТ. Размеры лимфоузлов, которые определены как ЛП по данным ПЭТ, составляли от 9 до 16 мм, в среднем 12±2 мм, а размеры ИП-лимфоузлов варьировали от 6 до 15 мм, в среднем 10±2 мм (рис. 3). Размер лимфоузлов в первой категории был достоверно больше, чем во второй (р<0,01). Ни один из ЛП-лимфоузлов не был меньше 9 мм. При морфологическом исследовании для всех ЛП-лим-фоузлов поставлен диагноз реактивного лимфаденита.
В табл. 8 представлены размеры метастазов по данным исследования 277 метастатических лимфоузлов, полученных у 111 больных (см. табл. 2). Метастазы менее 4 мм обнаружены в 89 (32%) лимфоузлах, 34 (31%) из 111 больных имели метастазы менее 4 мм.
Рисунок 2. Распределение размеров метастазов в ложноотрицательных и истинноположительных лимфоузлах по данным ПЭТ.
Figure 2. The distribution of sizes of metastatic foci in false-negative and true-positive lymph nodes with PET scan.
with a mean value of 3±1 mm, while those which yielded TP results ranged from 4 to 18 mm, with a mean value of 10±3 mm (fig. 2). There was a significant difference in the size of metastatic foci between the FN and TP lymph nodes (p<0.001). PET scanning could detect none of the metastatic foci <4 mm, but it could detect all of the metastatic foci i5 mm, except for one FN lymph node which had metastatic lesion of carcinosarcoma 9 mm in size. Metastasis in single node was found in 15 of the 28 (54%) TP lymph node stations and in 5 of 10 (50%) FN lymph node stations, the difference between the two being non-significant. None of the FN lymph nodes had metastasis of bronchio-lo-alveolar carcinoma, which usually showed false-negative with PET scanning. The sizes of the lymph nodes which yielded FP results on PET scanning ranged from 9 to 16 mm with a mean value of 12±2 mm, while those which yielded TP results ranged from 6 to 15 mm with a mean value of 10±2 mm (fig. 3). The former was significantly larger than the latter (p<0.01). None of the FP lymph nodes were <9 mm. All of the FP lymph nodes had histological findings of reactive lymph adenitis.
Table 8 shows the distribution in sizes of metastatic foci in the 277 metastatic lymph nodes of the 111 patients in table 2. Eighty-nine lymph nodes (32%) had metastatic foci <4 mm. Of the 111 patients, 34 (31%) had metastatic foci <4 mm.
Discussion
While a standard uptake value (SUV) is used for diagnosis of malignancy, we evaluated activity ratio with using CR instead of SUV, because of the following reasons: (1) SUV is dependent on dose of FDG and the time of measurement after injection of FDG; (2) hyperglycemia in diabetic patients decreases both the blood clearance of FDG and the accumulation of FDG in tumor tissue. Actually, the mean SUV of malignant pulmonary nodules have been reported to be ranged from 5.5 to 10.1 ]3; 7; 9; 11; 16]. Several criteria have been used to detect lymph node metastases of lung cancer using PET scanning, including accumulation of FDG without objective criteria [1; 14], accumulation greater than mediastinal blood flow [5; 6; 8], and contrast ratio with the paravertebral muscles [20]. We evaluated the accumulation of FDG with using activity ratio in comparison to the cerebellum, because the accumulation of FDG in the cerebellum is more stable than that in mediastinal blood flow or in muscle. We found that the cut-off value >0.25 was the most reliable to diagnose lymph node metastasis using PET scanning.
Таблица 3 / Table 3
Результаты ПЭТ и морфологического анализа PET analysis with pathologic diagnosis
Результат ПЭТ Число групп лимфоузлов
с метастазами без метастазов всего
Положительный Positive 2B 1O 3B
Отрицательный Negative B 51B 526
Всего / Total 36 52B 564
PET results with metastases without metastases total
Number of lymph node stations
І Е § ° О С
0 .С
т а
1 ° is & з
я
CL
4 мм/mm
True positive
False positive
Рисунок 3. Распределение размеров истинноположительных и ложноположительных лимфоузлов по данным ПЭТ.
Figure 3. The distribution of sizes of metastatic lymph nodes with true-positive and false-positive results by PET scan.
Обсуждение
Часто в диагностике злокачественных новообразований в качестве порогового значения используют стандартное значение накопления радиоактивности (СЗН). В проведенном нами исследовании для оценки накопления ФДГ вместо СЗН использовали показатель КС по следующим причинам: (1) СЗН зависит от дозы ФДГ и времени от инъекции ФДГ до исследования; (2) у больных сахарным диабетом сывороточный клиренс ФДГ и накопление ФДГ в опухоли снижены из-за гипергликемии. По опубликованным данным, среднее СЗН для злокачественных легочных узлов варьирует в пределах от 5,5 до 10,1 [3; 7; 9; 11; 16]. Для выявления метастазов в лимфоузлы при раке легкого методом ПЭТ применяют несколько критериев, в том числе накопление ФДГ без объективных критериев [1; 14], накопление ФДГ больше, чем в кровотоке средостения [5; 6; 8], и КС с паравертебральными мышцами [20]. Мы оценивали накопление ФДГ по соотношению радиоактивности в исследуемом лимфоузле и мозжечке, т. к. накопление ФДГ в мозжечке характеризуется большей стабильностью, чем в кровотоке средостения и мышцах. Самым надежным пороговым значением КС для диагностики метастазов в лимфоузлы был признан уровень > 0,25.
Таблица 4/ Table 4
Результаты КТ и морфологического анализа CT analysis with pathologic diagnosis
Результат КТ Число групп лимфоузлов
с метастазами без метастазов всего
Положительный Positive 19 8 27
Отрицательный Negative 17 520 537
Всего / Total 36 528 564
PET results with metastases without metastases total
Number of lymph node stations
The present study showed that the PET scan could not detect lymph nodes which had metastatic foci <4 mm. Because there was no significant difference of frequency of single node metastasis between the TP and FN lymph node stations, the sensitivity of PET for N staging could be dependent on the size of metastatic foci rather than the number of metastatic lymph nodes in each station. The FDG uptake of small lesions may have been underestimated as a result of the spatial resolution of the PET scanner, e. g. due to the partial-volume effect. Although N. Gupta et al. reported that the sensitivity, specificity, and accuracy of PET scanning for detecting lymph node metastasis showed no difference between lymph nodes sized <1 cm, 1 to 3 cm, or >3 cm, they did not define the lower size limit for PET scanning [6]. To examine general distribution of general sizes of metastatic foci within the lymph nodes, we measured the sizes of 277 metastatic lymph nodes in a large series of lung cancer patients. If 4 mm was the lower limit for PET scanning to detect metastatic foci, 89 (32%) of lymph nodes with metastases <4 mm would yield FN results with PET scanning. Even if 3 mm was the lower limit, 59 (21%) of lymph nodes with metastases <3 mm would yield FN results (table 8). Considering the spatial resolution of the PET scanner, artifacts resulting from respiratory movement, image reconstruction, and biological effects, it is difficult to evaluate such small metastatic foci. Current PET scanners, similar to the POSICAM. (Positron Co.) used in this study, achieve transaxial resolutions of 5 to 6 mm full width, half maximum. Tumors <10 mm in size could therefore not be resolved even by the current scanner due to partial volume effect. It has in fact been reported that the current generation of PET scanners are unable to delineate lung cancers <10 mm in size [17]. The present study did show, however, that all metastatic foci >5 mm, except one with the lesion 9 mm in size, were detected using PET scanning, apparently exceeding the lower limit of spatial resolution. We consider that metastatic foci <10 mm can be detected using PET scanning because of the following reasons: (1) metastatic tumor cells would have more biological activity than primary tumor cells, causing higher FDG-uptake in metastatic foci than in the primary sites; and (2) the immune reaction of macrophages
Таблица 5 / Table 5
Диагностические показатели ПЭТ и КТ Diagnostic results of PET and CT scanning
Показатели ПЭТ КТ p
Чувствительность / Sensitivity 0,78 0,53 0,026
Специфичность / Specificity 0,98 0,98 NS
Точность / Accuracy 0,97 0,96 NS
Предсказательная ценность положительного результата Positive predictive value 0,74 0,70 NS
Предсказательная ценность отрицательного результата Negative predictive value 0,98 0,97 NS
Characteristics PET CT p
NS — различия недостоверны / difference is not significant.
В нашем исследовании показано, что ПЭТ не позволяет выявлять метастазы менее 4 мм. В связи с отсутствием достоверных различий в частоте выявления единственных метастазов между ИП- и ЛО-лимфоузлами чувствительность ПЭТ при стадировании лимфоузлов может зависеть от размера метастазов, а не от числа метастазированных лимфоузлов в каждой группе. Накопление ФДГ в мелких очагах может быть занижено из-за недостаточного пространственного разрешения ПЭТ-томографов, например в результате эффекта частичного объема. В работе N. Gupta с соавт. [6] указано, что чувствительность, специфичность и точность ПЭТ в диагностике метастазов в лимфоузлы не различаются достоверно для лимфоузлов размером менее 1 см, от 1 до 3 см и более 3 см, однако авторы не определили нижнюю границу размера лимфоузла для ПЭТ. В целях оценки общего распределения размеров метастазов в лимфоузлы мы измерили 277 метастатических лимфоузлов у больных раком легкого. При использовании в качестве нижнего предела при ПЭТ размера лимфоузлов 4 мм ЛО-результат получен для 89 (32%) метастазированных лимфоузлов менее 4 мм. Даже при использовании в качестве порогового значения 3 мм ЛО-результат получен для 59 (21%) метастазированных лимфоузлов (табл. 8).
Артефакты, обусловленные дыхательными движениями, реконструкцией изображения, биологическими эффектами и пространственным разрешением ПЭТ-томографов, затрудняют выявление таких мелких метастазов. Современные ПЭТ-томографы, аналогичные аппарату POSICAM (Positron Co.), использованному в нашем исследовании, имеют трансаксиальное разрешение 5—6 мм. Таким образом, из-за эффекта частичного объема даже современные томографы не позволяют выявлять очаги размером менее 10 мм. Имеются даже сообщения [17] о том, что последнее поколение ПЭТ-томографов не способно выявлять рак легкого размером менее 10 мм. В нашем исследовании методом ПЭТ удалось выявить все метастазы размером > 5 мм, кроме одного размером 9 мм, таким образом, возможности ПЭТ оказались значительно выше нижнего предела пространственного разрешения. Мы считаем возможным выявление методом ПЭТ метастазов менее 10 мм по следующим причинам: (1) клетки метастатических опухолей обладают более высокой биологической активностью, чем клетки первичной опухоли, что приводит к большему накоплению ФДГ в метастазах по сравнению с первичными опухолями, (2) иммунная реакция макрофагов в метастатических лимфоузлах может повышать накопление ФДГ, т. к. имеются сообщения об аккумуляции ФДГ не только в опухолевых клетках, но и в макрофагах [10].
В нашем исследовании мы не изучали возможности диагностики при центральном раке по следующим причинам: (1) трудность дифференциации первичной опухоли и метастазов в прилежащие лимфоузлы методом ПЭТ, (2) обструкция бронхов центральной опухолью может вызывать воспаление локо-регионарных лимфоузлов с последующим накоплением ФДГ. Тем не менее 6 (75%) из 8 ЛО-лимфоузлов по данным ПЭТ локализовались в корне. Несмотря на отсутствие достоверных различий в точности общего стадирования лимфоузлов между ПЭТ и КТ, точность ПЭТ при выявлении лимфоузлов стадии N2 была выше, чем таковая при КТ. По данным H. Vesselle с соавт. [19], ПЭТ позволяет точно дифференцировать стадию N0 или N1 от N2 или N3, но не способна надежно идентифицировать очаги стадии N1 (всего 6 из 21). Таким образом, мы считаем, что ПЭТ можно использовать для решения вопроса о проведении хирургического вмешательства или назначения неоадъювантной химиотерапии при стадии N2, од-
Таблица 6 / Table 6
Корреляция стадирования лимфоузлов по результатам ПЭТ и морфологического анализа
Correlation of N staging with PET and pathological N stage
Диагноз по данным ПЭТ Морфологическая стадия Всего
N0 N1 N2 N3
N0 52 5 2 0 59
N1 3 4 0 0 7
N2 1 1 8 0 10
N3 0 0 1 3 4
Всего / Overall 56 10 11 3 80
PET diagnosis N0 N1 N2 N3 Total
Pathological N stage
within metastatic lymph nodes might increase FDG-uptake, because FDG has been reported to accumulate not only in tumor cells but also in macrophages [10].
In the present study, we excluded central type lung cancer patients for the following reasons: (1) it is difficult for PET scanning to distinguish the primary tumor from adjacent nodal metastasis; and (2) bronchial obstruction by a central tumor can lead to inflammation in the locoregional lymph nodes, with subsequent FDG uptake. Nevertheless, 6 of 8 (75%) FN lymph node stations with PET scanning were located in the hilar region. While there was no significant difference of accuracy for overall N-staging between PET and CT scanning, PET could identify N2 disease more accurately than CT H. Vesselle et al. also reported that, while PET scanning could correctly differentiate N0 or N1 from N2 or N3 disease, it could not reliably identify N1 disease, with only 6 of 21 cases identified [19]. We therefore believe that PET scanning is useful for determining an indication of surgery or neoadjuvant therapy for N2 disease, but not reliable for N1 disease.
It has been reported that FP results for lymph nodes can occur with PET scanning due to concurrent inflammatory conditions or centrally located lung cancer [15]. While the present study excluded centrally located lung cancers, it is well known that lymph nodes near the primary tumor could become enlarged with immune reaction, which could become positive with PET scanning due to FDG-uptake by reactive macrophages, resulting
Таблица 7 / Table 7
Корреляция стадирования лимфоузлов по результатам КТ и морфологического анализа
Correlation of N staging with CT and pathological N stage
Диагноз по данным КТ Морфологическая стадия Всего
N0 N1 N2 N3
N0 52 7 6 0 65
N1 2 2 1 0 5
N2 2 1 3 0 6
N3 0 0 1 3 4
Всего / Overall 56 10 11 3 80
CT diagnosis N0 N1 N2 N3 Total
Pathological N stage
Таблица 8/ Table 8
Размеры метастазов при исследовании пораженных лимфоузлов1 Distribution of sizes of metastatic foci in the metastatic lymph nodes1
Число метастазов Number of foci Размер, мм Всего лимфо- узлов
<1 <2 <3 <4 <5 <6 <7 <8 <9 <10 >10
14 (5) 32 (12) 59(21) 89 (32) 110 (40) 125 (45) 138 (50) 151 (55) 167 (60) 190 (69) 87(31) 277 (100)
<1 <2 <3 <4 <5 <6 <7 <8 <9 <10 >10 Overall
Size, mm
1 В скобках указаны проценты / In parentheses percentage.
нако данные ПЭТ не являются достаточно надежными для выявления лимфоузлов N1.
Имеются сообщения о том, что ПЭТ может давать ЛП-ре-зультаты при сопутствующих воспалительных заболеваниях и при центральной локализации рака легкого [15]. Поскольку больные с центральным раком были исключены из нашего исследования, ЛП-результаты ПЭТ могли быть обусловлены увеличением лимфоузлов в окрестностях первичной опухоли в результате иммунной реакции и накоплением ФДГ в реактивных макрофагах. Наше исследование показало, что ЛП-лимфоузлы были значительно крупнее, чем ИП, при этом ни один из ЛП-лимфоузлов не был менее 9 мм. Таким образом, можно сделать вывод, что положительные лимфоузлы размером менее 9 мм, вероятнее всего, являются ИП, а не ЛП.
Несмотря на преимущество ПЭТ по сравнению с КТ в диагностике лимфоузлов при раке легкого, ПЭТ не позволяет выявлять лимфоузлы менее 4 мм, которые встречаются при раке легкого с достаточно высокой частотой. Положительные лимфоузлы по данным ПЭТ, имеющие размер менее 9 мм, скорее являются ИП, чем ЛП.
ЛИТЕРАТУРА / REFERNCES
1. Bury T., Paulus P., Dowlati A. et al. Staging of the mediastinum: value of positron emission tomography imaging in non-small cell lung cancer // Eur. Respir. J. — 1996. — Vol. 9. — P. 2560—2564.
2. Chin R. Jr., Ward R., Keyes J. W. et al. Mediastinal staging of non-small cell lung cancer with positron emission tomography // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 1995. — Vol. 152. — P. 2090—2096.
3. Dew an N. A., Gupta N. C., Redepenning L. S. et al. Diagnostic efficacy of PET-FDG imaging in solitary pulmonary nodules: Potential role in evaluation and management // Chest. — 1993. — Vol. 104. — P. 997—1002.
4. Dwamena B. A., Sonnad S. S., Angobaldo J. O. et al. Metastases from nonsmall cell lung cancer: mediastinal staging in the 1990s: meta-analytic comparison of PET and CT // Radiology. — 1999. — Vol. 213. — P. 530—536.
5. Graeter T. P., HellwigD., Hoffman K. et al. Mediastinal lymph node staging in suspected lung cancer: comparison of positron emission tomography with F-18-fluorodeoxyglucose and mediastinoscopy // Ann. Thorac. Surg. — 2003. — Vol. 75. — P. 231—236.
6. Gupta N. C., Geoffrey M., Graeber G. G. et al. Comparative efficacy of positron emission tomography with fluorodeoxyglucose in evaluation of small (<1cm), intermediate (1 to 3 cm), and large (>3 cm) lymph node lesions // Chest. — 2000. — Vol. 117. — P. 773—778.
7. Gupta N. C., Maloof J., Gunel E. Probability of malignancy in solitary pulmonary nodules using fluorine-18-FDG and PET // J. Nucl. Med. — 1996. — Vol. 37. — P. 943—948.
in a FP result. The present study showed that the FP lymph nodes with PET scanning were significantly larger than the TP ones, and that none of the FP lymph nodes were > 9 mm in size. Therefore, we consider that positive lymph nodes with PET scanning <9 mm in size are more likely to be TP rather than FP While PET scanning is superior to CT scanning for N-staging in lung cancer, it was unable to detect metastatic foci <4 mm, which were not unusual sizes for metastatic lymph nodes in lung cancer. Positive lymph nodes with PET scanning which are <9 mm in size are more likely to be TP rather than FP
8. Gupta N. C., Tamin .W. J., Graeber G. G. et al. Mediastinal lymph node sampling following positron emission tomography with fluo-rodeoxyglucose imaging in lung cancer staging // Chest. — 2001. — Vol. 120. — P. 521—527.
9. Imdahl A., Jenkner S., Brink I. et al. Validation of FDG positron emission tomography for differentiation of unknown pulmonary lesions // Eur. J. Cardiothorac. Surg. — 2001. — Vol. 20. — P. 324—329.
10. Kubota R., Yamada S., Kubota K. et al. Intratumoral distribution of fluorine-18-fluorodeoxyglucose in vivo: high accumulation in macrophages and granulation tissues studied by microautoradiography // J. Nucl. Med. — 1992. — Vol. 33. — P. 1972—1980.
11. Lowe V. J., Fletcher J. W., Gobar L. et al. Prospective investigation of positron emission tomography in lung nodules // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16. — P. 1075—1084.
12. Moses L. E., Shapiro D., Littenberg B. Combining independent studies of a diagnostic test into a summary ROC curve: data-analyt-ic approaches and some additional considerations // Stat. Med. — 1993.— Vol. 12. — P. 1293—1316.
13. Naruke T., Suemasu K., Ishikawa S. Lymph node mapping and curability at various levels of metastasis in resected lung cancer // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1978. — Vol. 76, N 6. — P. 832—839.
14. Poncelet A. J., Lonneux M., Coche E. et al. PET-FDG scan enhances but does not replace preoperative surgical staging in nonsmall cell lung carcinoma // Eur. J. Cardiothorac. Surg. — 2001. — Vol. 20. — P. 468—475.
15. Roberts P. F., Follette D. M., Haag D. et al. Factors associated with false-positive staging of lung cancer by positron emission tomography // Ann. Thorac. Surg. — 2000. — Vol. 70. — P. 1154—1160.
16. Scott W. J., Schwabe J. L., Gupta N. C. et al. Positron emission tomography of lung tumors and mediastinal lymph nodes using
[18F] fluorodeoxyglucose // Ann. Thorac. Surg. — 1994. — Vol. 58. — P. 698—703.
17. Tan B. B., Flaherty K. R., Kazerooni E. A. et al. The solitary pulmonary nodule // Chest. — 2003. — Vol. 123. — P. 89S—96S.
18. ValkP. E., Pounds T. R., Hopkins D. M. et al. Staging non-small cell lung cancer by whole-body positron emission tomography imaging // Ann. Thorac. Surg. — 1995. — Vol. 60. — P. 1573—1582.
19. Vesselle H., Pugsley J. M., Vallieres E. et al. The impact of fluorodeoxyglucose F 18 positron-emission tomography on the surgical stag-
ing of non-small cell lung cancer // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2002. — Vol. 124. — P. 511—519.
20. Yasukawa T., Yoshikawa K., Aoyagi H. et al. Usufulness of PET with 11C-Methionine for the detection of hilar and mediastinal lymph node metastasis in lung cancer // J. Nucl. Med. — 2000. — Vol. 41. — P. 283—290.
Поступила 30.11.2004 / Received 30.11.2004
