CC BY
15
Для корреспонденции
Самгина Татьяна Александровна - кандидат медицинских наук,
доцент кафедры хирургических болезней № 2,
сотрудник НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии
ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России
Адрес: 305041, Российская Федерация, г. Курск,
ул. Карла Маркса, д. 3
Телефон: (952) 491-43-78
E-mail: tass@list.ru
https://orcid.org/0000-0002-7781-3793
Самгина Т.А., Лазаренко В.А.
Роль полиморфных вариантов rs11546155 и rs6119534 гена GGT7 и некоторых факторов риска в развитии острого панкреатита
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 305041, г. Курск, Российская Федерация
Kursk State Medical University of the Ministry of Healthcfre of the Russian Federation, 305041, Kursk, Russian Federation
Глутатион - антиоксидант, обладающий мощными восстановительными и детоксикационными свойствами. Прогрессирующее снижение запасов глута-тиона, наблюдаемое при панкреонекрозе, свидетельствует о недостаточности функционирования системы поддержания его уровня в клетках и использовании его эндогенного резерва. В этой связи особенно актуально изучение роли генов ферментов метаболизма глутатиона в развитии острого панкреатита (ОП). Цель исследования - оценить совместный вклад полиморфных локусов rs11546155 и rs6119534 гена GGT7 и некоторых факторов риска в развитие ОП. Материал и методы. Проведен молекулярно-генетический анализ образцов ДНК 506 неродственных пациентов с ОП и 524 человек без заболеваний желудочно-кишечного тракта, выделенных стандартным методом фенольно-хлоро-формной экстракции. Средний возраст пациентов составил 48,9±13,1 года, здоровых лиц - 47,8+12,1 года. Диагноз устанавливали с использованием клинических рекомендаций, разработанных рабочей группой Российского общества хирургов. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Генотипирование полиморфизмов гена проводили с использованием технологии iPLEX на геномном времяпролетном масс-спектрометре. Ассоциации аллелей и генотипов гена с риском развития ОП оценивали по критерию х2 и отношению шансов с 95% доверительными интервалами. Статистический анализ проводили с использованием программ SNPStats и Statistica 10.0 (StatSoft, США).
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.
Для цитирования: Самгина ТА., Лазаренко В.А. Роль полиморфных вариантов rs11546155 и rs6119534 гена GGT7 и некоторых факторов риска в развитии острого панкреатита // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 2. С. 43-50. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-2-43-50 Статья поступила в редакцию 01.02.2022. Принята в печать 14.03.2022.
Funding. The research had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
For citation: Samgina T.A., Lazarenko V.A. The role of polymorphic variants rs11546155 and rs6119534 of the GGT7 gene and risk factors in the development of acute pancreatitis. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2022; 91 (2): 43-50. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-2-43-50 (in Russian)
Received 01.02.2022. Accepted 14.03.2022.
The role of polymorphic variants rs11546155 and rs6119534 of the GGT7 gene and risk factors in the development of acute pancreatitis
Samgina T.A., Lazarenko V.A.
Результаты. Выявлена ассоциация генотипа С/Т полиморфного локуса rs6119534 гена GGT7 с повышенным риском развития ОП как у мужчин, так и у женщин. При анализе влияния полиморфных локусов на развитие острого алкогольного (ОАП) и билиарного панкреатита (ОБП) было обнаружено, что генотип C/T rs6119534 гена GGT7 чаще встречался как среди пациентов с ОАП, так и с ОБП, а генотип G/G GGT7 (rs11546155) - только среди пациентов с ОБП. Анализ совместного влияния полиморфных локусов и средовых факторов показал, что частота употребления алкоголя более 2 раз в неделю и потребление в пищу жиров более 89 г/сут повышали риск развития ОАП у носителей C/T-T/T rs6119534 гена GGT7. Что касается ОБП, то у некурящих носителей генотипов G/A-A/A GGT7 (rs11546155) риск развития заболевания снижался, а потребление жиров более 89 г/сут и свежих овощей и фруктов менее 27 г/сут повышало риск его развития у носителей генотипов C/T-T/T и C/T rs6119534 гена GGT7 соответственно.
Заключение. Полиморфные локусы rs6119534 и rs11546155 гена GGT7 при воздействии определенных факторов риска повышают риск развития ОП. Ключевые слова: острый панкреатит; острый билиарный панкреатит;
острый алкогольный панкреатит; полиморфизм; rs11546155; rs6119534; ген GGT7
Glutathione is an antioxidant with powerful restorative and detoxifying properties, a progressive decrease in its reserves in erythrocytes and pancreas observed in pancreatic necrosis indicates a lack of functioning of the system for maintaining the level of glutathione in cells and the use of its endogenous reserve. The study of the role of glutathione metabolism enzyme genes in the risk of acute pancreatitis in this regard is especially relevant.
The aim of the study was to evaluate the joint contribution of the rs11546155 and rs6119534 polymorphic loci of the GGT7 gene and some risk factors to the development of acute pancreatitis (AP).
Material and methods. Molecular genetic analysis of DNA samples of 506 unrelated patients with acute pancreatitis and 524 unrelated individuals of Russian nationality without gastrointestinal diseases, isolated by the standard method of phenol-chloroform extraction, was carried out. The average age of patients was 48.9±13.1 years, healthy persons - 47.8+12.1 years. The diagnosis was established using Clinical guidelines developed by the working group of the Russian Society of Surgeons. All patients signed informed consent to participate in the study. Genotyping was performed using iPLEX technology by time-of-flight mass spectrometry. Associations of gene alleles and genotypes with the risk of acute pancreatitis were assessed by the x2 criterion and the odds ratio with 95% confidence intervals. Statistical analysis was performed using the SNPStats and Statistica 10.0programs (Stat-Soft, USA).
Results. We have identified an association of the C/T (rs6119534) GGT7 genotype with an increased risk of AP, both in men and women. When analyzing the effect of polymorphic loci on the development of the polymorphic locus rs6119534 of the GGT7 C>T gene with an increased risk of developing acute alcoholic (AAlcP) and biliary pancreatitis (ABP), it was found that the C/T rs6119534 genotype of the GGT7 gene was more common both among patients with AAlcP and ABP, and the G/G GGT7 genotype (rs11546155) was found only among ABP patients. An analysis of the combined influence of polymorphic loci and environmental factors showed that the frequency of drinking alcohol more than 2 times a week and eating fat more than 89 grams per day increased the risk AAlcP in carriers of C/T-T/T rs6119534 of the GGT7 gene. As for ABP, non-smoking carriers of the G/A-A/A GGT7 (rs11546155) genotypes had a reduced risk of the disease, while the consumption of fats over 89 g/day and fresh vegetables and fruits below 27 g/day increased the risk in carriers of genotypes C/T-T/T and C/T rs6119534 of the GGT7 gene, respectively.
Conclusion. Polymorphic loci rs6119534 and rs11546155 of the GGT7 gene, when exposed to certain risk factors, increase the risk of acute pancreatitis. Keywords: acute pancreatitis; acute biliary pancreatitis; acute alcoholic pancreatitis; polymorphism; rs11546155; rs6119534; GGT7 gene
лутатион ^БН) - антиоксидант, обладающий мощ- используется в качестве донора электрона в реакци-
ными восстановительными и детоксикационными ях нейтрализации более 3000 токсичных окисленных
свойствами, представляет собой трипептид, состоящий субстратов [1, 2]. При избыточной продукции свободных
из 3 аминокислот: цистеина, глицина и глутамино- радикалов наблюдается резкое истощение запасов вос-
вой кислоты. Сульфгидрильная группа (БН) глутатиона становленного глутатиона [1, 2].
Таблица 1. Анализ ассоциации аллелей и генотипов полиморфных вариантов гена GGT7 с риском развития острого панкреатита (ОП) Table 1. Analysis of the association of alleles and genotypes of polymorphic variants of the GGT7 gene with the risk of acute pancreatitis (AP)
Ген / Gene (SNP ID) Генотип, аллель Alleles and genotypes Здоровые люди Healthy individuals (n=524) n (%) Пациенты с ОП Patients with АР (n=506) n (%) ОШ (95% ДИ)1 OR (95% Cl)1 P2
GGT7 G>A rs11546155 G/G 406 (77,5) 406 (80,2) 1,00 0,47
G/A 112 (21,4) 93 (18,4) 0,83 (0,61-1,13)
A/A 6 (1,1) 7 (1,4) 1,17 (0,39-3,50)
A 0,12 0,11 0,88 (0,67-1,16) 0,37
GGT7 C>T rs6119534 C/C 144 (34,4) 82 (22,3) 1,00 <0,001
C/T 256 (61,1) 279 (76,0) 1,91 (1,39-2,64)
T/T 19 (4,5) 6 (1,6) 0,55 (0,21-1,44)
T 0,35 0,4 1,22 (0,99-1,49) 0,06
П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 2:1 - отношение шансов и 95% доверительные интервалы с поправкой на возраст; 2 - уровень значимости различий в частотах генотипов между группами.
Note. Here and in Table 2: 1- odds ratio and 95% аge-аdjusted сonfidence intervals; 2 - level of significance of differences in genotype frequencies between groups.
Главную роль в обезвреживании вторичных продуктов пероксидации играют глутатионтрансферазы, конъю-гирующие токсичные продукты перекисного окисления липидов с глутатионом [3].
Наблюдаемое при остром панкреатите (ОП) истощение глутатиона в поджелудочной железе обусловлено его расщеплением, это подтверждается увеличением содержания цистеина и у-глутамилцистеина [4], что, по утверждению A. Meister, может быть вызвано преждевременной активацией проферментов, поскольку активированные протеазы, такие как карбоксипептидаза, могут расщеплять глутатион [5]. Активация трипсино-гена, инициированная приемом алкоголя, сопровождается нарушениями функционирования системы глута-тиона и повреждением ткани поджелудочной железы при экспериментальном панкреатите [6]. Кроме того, известно, что глутатион необходим для превращения простагландина Н2 (метаболита арахидоновой кислоты) с участием эндопероксидизомеразы в простагландины D2 и E2, последний из которых оказывает цитопротек-торное действие при алкогольном панкреатите [7].
Прогрессирующее снижение запасов глутатиона в эритроцитах и поджелудочной железе, наблюдаемое при панкреонекрозе, свидетельствует о недостаточ-
ности функционирования системы поддержания уровня глутатиона в клетках и использовании его эндогенного резерва [8].
Ген у-гпутамилтрансферазы 7 (6677) локализован на хромосоме 20д11.22. Ген отвечает за синтез фермента, расщепляющего у-глютаминовые связи конъюгатов глутатиона. Изменения активности могут приводить к токсическому повреждению ткани.
Цель исследования - оценить совместный вклад полиморфных локусов гэ11546155 и гэ6119534 гена йй77 и некоторых факторов риска в развитие ОП.
Материал и методы
В качестве материала для исследования использовали образцы ДНК, полученные от 506 неродственных пациентов с ОП (110 женщин и 396 мужчин) русской национальности (самоидентифицированы), находившихся на стационарном лечении в хирургических отделениях г. Курска с 2015 по 2020 г., и полученные в рамках проведенных за этот же период профилактических осмотров 524 неродственных лиц русской национальности (самоидентифицированы) без заболеваний желудочно-
Таблица 2. Анализ ассоциации генотипов полиморфизма гз6119534 С>Т гена GGT7 с риском развития острого панкреатита (ОП) у мужчин и женщин*
Table 2. Analysis of the association of genotypes of polymorphic variant rs6119534 C>T GGT7 with the risk of acute pancreatitis (АР) in men and women
Генотип Genotype Здоровые люди / Healthy individuals n (%) Пациенты с ОП / Patients with АР n (%) ОШ (95% ДИ)1 OR (95% Cl? P2
Мужчины / Men
C/C-T/T 118 (38,3) 68 (26,5) 1,00 0,0027
C/T 190 (61,7) 189 (73,5) 1,73 (1,20-2,47)
Женщины / Women
C/C-T/T 45 (40,5) 20 (18,2) 1,00 5x10-4
C/T 66 (59,5) 90 (81,8) 2,93 (1,57-5,44)
* - представлены статистически значимые результаты.
* - statistically significant results are presented.
Таблица 3. Распределение и анализ ассоциаций гаплотипов GGT7 c риском развития острого панкреатита (ОП) Table 3. Distribution and analysis of associations of GGT7 haplotypes with the risk of acute pancreatitis (AP)
Гаплотип Haplotype SNPs Здоровые люди Healthy individuals Пациенты с ОП Patients with АР ОШ (95% ДИ)1 OR (95% Cl) р2
rs11546155 rs6119534
H1 G C 0,5337 0,5063 1,00 -
H2 G T 0,3479 0,3881 1,41 (1,05-1,88) 0,02
H3 A C 0,1183 0,0963 0,88 (0,63-1,23) 0,47
H4 A T 0,0000 0,0093 - -
П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 4:1 - отношение шансов и 95% доверительные интервалы с поправкой на пол и возраст; 2 -уровень значимости различий в частотах генотипов между группами.
N o t e. Here and in table 4:1- odds ratio and 95% аge-sex-аdjusted сопГ!dence intervals;2 - level of significance of differences in genotype frequencies between groups.
кишечного тракта (111 женщин и 413 мужчин). Средний возраст больных составил 48,9±13,1 года, здоровых лиц - 47,8±12,1 года.
Диагноз ОП устанавливали с использованием клинических рекомендаций, разработанных рабочей группой Российского общества хирургов. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Проведена качественная и количественная оценка наличия вредных привычек - курения и употребления алкогольных напитков; к злоупотребляющим алкоголь относили употребляющих крепкие спиртные напитки по частоте - от 2 раз в неделю и чаще, по объему - от 200 г этанола и более, по длительности - от 10 лет и дольше.
С целью выявления факторов риска развития заболевания, связанных с особенностями и характером питания пациентов, оценивали частоту, количество и регулярность приемов различных видов пищевых продуктов, а также размер и количество съедаемых порций. С помощью детализированного опросника по питанию оценивали потребление мяса (свинины, говядины, баранины, мяса птицы), рыбы, морепродуктов, молока и молочных продуктов, свежих овощей и фруктов. Также оценивали потребление консервированных мясных, рыбных и овощных продуктов, соусов, майонеза, фастфуда, газированных и энергетических напитков. Для оценки частоты потребления различных видов продуктов использовали следующую шкалу: совсем не употребляю, употребляю 1-3 раза в месяц, 1-2 раза в неделю, 3-4 раза в неделю,
5-6 раз в неделю, 1-2 раза в день, 3 раза в день, 4 раза в день, 5 раз в день и более [9]. Полученные баллы суммировали и использовали для стратификации участников исследования на группы в зависимости от частоты потребления того или иного вида пищевого продукта (низкий, умеренный и высокий уровень потребления продукта). Рассчитывали содержание белков, жиров и углеводов в потребляемой пище с использованием таблиц калорийности продуктов питания, опубликованных Департаментом здравоохранения и социальной защиты населения Белгородской области (2017).
Геномную ДНК выделяли стандартным методом фе-нольно-хлороформной экстракции. Генотипирование полиморфизмов гена проводили с использованием технологии iPLEX на геномном времяпролетном масс-спектрометре MALDI-TOF MassARRAY-4 (AgenaBios-cience, США). Для оценки ассоциаций аллелей и генотипов гена с риском развития ОП использовали критерий X2 и отношение шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Статистический анализ проводили с использованием программ SNPStats и Statistica 10.0 (StatSoft, США).
Результаты
Генотипы изучаемых полиморфизмов гена GGT7 находились в соответствии с распределением Харди-Вайн-берга (p>0,05).
Таблица 4. Статистически значимые ассоциации полиморфных вариантов гена GGT7 с риском развития острого панкреатита (ОП) - алкогольного и билиарного
Table 4. Statistically significant associations of polymorphic variants of the GGT7 gene with the risk of acute acute pancreatitis (AP) - alcoholic and biliary
Ген / Gene (SNP ID) Генотип Genotype Здоровые люди / Healthy individuals n (%) Пациенты с ОП / Patients with АР n (%) ОШ (95% ДИ)1 OR (95% Clf р2
Острый алкогольный панкреатит / Acute alcoholic pancreatitis
GGT7 (rs6119534) C/C-T/T 163 (38,9) 78 (24,8) 1,94 (1,41-2,68) <0,0001
C/T 256 (61,1) 237 (75,2)
Острый билиарный панкреатит / Acute biliary pancreatitis
GGT7 (rs11546155) G/G 406 (77,5) 69 (87,3) 0,37 (0,17-0,80) 0,007
G/A-A/A 118 (22,5) 10 (12,7)
GGT7 (rs6119534) C/C-T/T 163 (38,9) 12 (21,4) 2,15 (1,01-4,55) 0,04
C/T 256 (61,1) 44 (78,6)
Таблица 5. Характеристика основных средовых факторов и образа жизни у пациентов с острым панкреатитом (ОП) и у здоровых людей Table 5. Characteristics of the main environmental factors and lifestyle in patients with acute pancreatitis (АР) and healthy individuals
Фактор / Factor Здоровые люди / Healthy individuals n (%) Пациенты с ОП I Patients with АР n (%) p
Отношение к курению I Smoking
Не курят / Don't smoke 396 (69,1) 269 (49,2) <0,0001
Курят / Smoke 177 (30,9) 278 (50,8)
Употребление алкоголя I Alcohol consumption
Частота употребления / Frequency
- до 2 раз в неделю / up to 2 times a week 343 (59,9) 205 (37,5) <0,0001
- 2 раза в неделю и более / 2 or more times a week 230 (40,1) 342 (62,5)
Объем алкоголя / Volume of alcohol
- до 200 г / up to 200 g 438 (76,4) 301 (55,0) <0,0001
- 200 г и более / 200 g or more 135 (23,6) 246 (45,0)
Длительность употребления алкоголя / Duration of drinking
- до 10 лет / up to 10 years 385 67,2 289 52,8 <0,0001
- 10 лет и более / 10 years or more 188 32,8 258 47,2
Отношение к острой пище / Attitude towards spicy food
Употребляют реже чем ежедневно / Used less than daily 409 87,1 418 76,4 <0,0001
Употребляют ежедневно / Consumed daily 61 12,9 129 23,6
Отношение к соусам и майонезу / Attitude towards sauces and mayonnaise
Употребляют реже чем ежедневно / Used less than daily 372 79,2 397 72,6 0,01
Употребляют ежедневно / Consumed daily 98 20,8 150 27,4
Регулярность приема пищи / Meal frequency
Постоянная / Constant 118 20,6 108 19,7 0,8
Непостоянная / Unstable 455 79,4 439 80,3
Потребление жидкости / Water consumption
<1 л/сут / <1 l/day 32 6,8 69 12,6 0,002
>1 л/сут / >1 l/day 438 93,2 478 87,4
Проведенный анализ ассоциации аллелей и генотипов полиморфных вариантов rs11546155 и rs6119534 гена GGT7 с риском развития ОП обнаружил повышенный риск развития заболевания у носителей генотипа C/T rs6119534 (табл. 1) как у мужчин, так и у женщин (табл. 2).
В табл. 3 представлены частоты гаплотипов гена GGT7 и их сопоставление между группами обследованных -лицами из контрольной группы и пациентами с ОП. В обследуемых выборках обнаружено всего 3 частых га-плотипа. Наиболее часто встречались гаплотипы H1 и H2.
Установлено, что гаплотип H2 G-T ассоциируется с повышенным риском развития ОП. Кроме того, SNPs гена GGT7 rs11546155 и rs6119534 находятся в выраженном отрицательном неравновесии по сцеплению друг с другом (D^=0,902).
При анализе влияния полиморфных локусов на развитие острого алкогольного (ОАП) и билиарного панкреатита (ОБП) были обнаружены статистически значимые ассоциации (табл. 4).
Из данных табл. 4 видно, что ОАП чаще развивался у носителей генотипа C/T rs6119534 GGT7, а ОБП - у носителей G/G rs11546155 и C/T rs6119534 GGT7.
В табл. 5, 6 представлены результаты сравнительного анализа средовых факторов риска в обеих группах. Количественные показатели, характеризующиеся от-
клонением от нормального распределения, представлены в табл. 6 в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (Q1-Q3).
Между группами выявлены различия по следующим показателям: курение, злоупотребление алкоголем, частое употребление острой пищи, соусов и майонеза, а также потребление жидкости менее 1 л/сут, воздействие всех факторов риска превалирует в группе больных.
Группы значительно различаются по всем исследуемым показателям.
Поскольку важное значение в развитии ОП как били-арного, так и алкогольного имеют известные факторы риска [10], мы провели анализ совместного влияния полиморфных локусов и средовых факторов (в том числе недостаточного потребления свежих овощей и фруктов, как основных поставщиков глутатиона в организм [11]) на развитие ОАП и ОБП, статистически значимые результаты представлены в табл. 7, 8. Так, частота употребления алкоголя более 2 раз в неделю и потребление жиров свыше 89 г/сут повышали риск развития ОАП у носителей C/T-T/T rs6119534 гена GGT7. Что касается ОБП, то у некурящих носителей генотипов G/A-A/A GGT7 (rs11546155) риск развития заболевания снижался, а потребление жиров более 89 г/сут и свежих овощей и фруктов менее 27 г/сут повышало риск его развития у носителей генотипов, соответственно, C/T-T/T и C/T rs6119534 гена GGT7.
Таблица 6. Количественная характеристика факторов риска (курения, употребления алкоголя) и питания у пациентов с острым панкреатитом (ОП) и у здоровых людей
Table 6. Quantitative characteristics of risk factors (smoking, alcohol consumption) and nutrition for patients with acute pancreatitis and healthy individuals
Признак / Sign Здоровые люди / Healthy individuals Пациенты с ОП / Patients with АР p*
Ме (Q1-Q3)
Курение, количество выкуренных сигарет в год Smoking, number of cigarettes smoked per year 4000 (3600-7200) 7200 (5000-8000) <0,0001
Алкоголь в перерасчете на этанол, литров этанола в год Alcohol, liters of ethanol per year 2,5 (1,0-4,0) 7,0 (2,0-14,0) <0,0001
Потребление белка, г/сут / Protein intake, g/day 90 (89-95) 84 (79-89) <0,0001
Потребление жиров, г/сут / Fat intake, g/day 84 (80-90) 89 (80-94) <0,0001
Потребление углеводов, г/сут Carbohydrate intake, g/day 470 (390-440) 381 (369-400) <0,0001
Потребление свежих фруктов и овощей в пересчете на углеводы, г/сут Consumption of fresh fruits and vegetables in terms of carbohydrates, g/day 30 (29-32) 27 (23-30) <0,0001
* - уровень значимости различий между группами (тест Манна-Уитни).
* - level of significance of differences between groups (Mann-Whitney test).
При анализе совместного влияния локусов rs11546155 и rs6119534 гена GGT7 и других изученных факторов связи с повышенным риском развития ОП мы не обнаружили.
Заключение
В ходе проведенного исследования была выявлена ассоциация генотипа С/Т полиморфного варианта rs6119534 гена GGT7 с повышенным риском развития ОП, причем обнаруженная ассоциация подтверждалась как у мужчин, так и у женщин. При анализе гаплотипов было установлено, что гаплотип H2 G-T ассоциирован с повышенным риском развития ОП. Анализ влияния полиморфных локусов на развитие алкогольного и били-арного панкреатита показал, что генотип C/T rs6119534 гена GGT7 чаще встречался как среди пациентов с ОАП, так и ОБП, а генотип G/G GGT7 (rs11546155) - только
среди пациентов с ОБП. Анализ совместного влияния полиморфных локусов и средовых факторов выявил, что частота употребления алкоголя более 2 раз в неделю и потребление жиров свыше 89 г/сут повышали риск развития ОАП у носителей С/Т-Т/Т гэ6119534 гена GGT7. Что касается ОБП, то у некурящих носителей генотипов О/А-А/А GGT7 (гэ11546155) риск развития заболевания снижался, а потребление жиров более 89 г/сут и свежих овощей и фруктов менее 27 г/сут повышало риск его развития у носителей генотипов, соответственно, С/Т-Т/Т и С/Т гэ6119534 гена GGT7.
Проведенные в мире исследования доказали, что дисбаланс глутатиона наблюдается при многих патологических состояниях, таких как туберкулез, ВИЧ, сахарный диабет, онкологические заболевания [12]. Дефицит глутатиона связан не только с его недостаточным поступлением в организм с пищей, но и с нарушением функционирования ферментов, участвующих в его метаболизме. Выявление полиморфных вариантов генов
Таблица 7. Влияние факторов риска и полиморфного варианта rs6119534 гена GGT7 на развитие острого алкогольного панкреатита (ОАП) Table 7. Influence of risk factors and polymorphic variant rs6119534 of the GGT7 gene on the development of acute alcoholic pancreatitis (AAlcP)
Генотип Genotype Отсутствие фактора риска (f-) / No risk factor (f-) Наличие фактора риска (f+) / Presence of a risk factor (f+)
здоровые люди healthy individuals пациенты с ОАП patients with AAlcP ОШ (95% ДИ)1 OR (95% Cl)1, p2 здоровые люди healthy individuals пациенты с ОАП patients with AAlcP ОШ (95% ДИ)1 OR (95% Cl)1, p 2
Частота употребления алкоголя / Frequency of alcohol consumption
C/C 43 (30,7) 23 (28,4) 1,14 (0,61-2,12), 0,7 63 (36,2) 50 (21,4) 2,05 (1,31-3,20), 0,001
C/T-T/T 97 (69,3) 58 (71,6) 111(63,8) 184 (78,6)
Потребление в пищу жиров более 89 г/сут / Fat intake more than 89 g per day
C/C 39 (33,6) 27 (28,7) 1,25 (0,69-2,26), 0,4 67 (33,7) 46 (20,8) 1,94 (1,25-3,03), 0,003
C/T-T/T 77 (66,4) 67 (71,3) 132 (66,3) 175 (79,2)
П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 8:1 - ОШ (95% ДИ) - отношение шансов и 95% доверительные интервалы с поправкой на пол и возраст;2 - уровень значимости, достигнутый при анализе взаимодействия SNP и фактора риска.
N o t e. Here and in table 8:1 - OR (95°% CI) - odds ratios and 95% confidence intervals adjusted for sex and age;2 - the level of significance achieved in the analysis of the interaction of SNP and risk factor.
Таблица 8. Влияние факторов риска и полиморфных вариантов rs11546155 и rs6119534 гена GGT7 на развитие острого билиарного панкреатита (ОБП)
Table 8. Influence of risk factors and polymorphic variants rs11546155, rs6119534 of the GGT7 gene on the acute biliary pancreatitis (АВР)
Генотип Genotype Отсутствие фактора риска (f-) No risk factor (f-) Наличие фактора риска (f+) Presence of a risk factor (f+)
здоровые люди healthy individuals пациенты с ОБП patients with АВР ОШ (95% ДИ)1 OR (95% CI)1, P2 здоровые люди healthy individuals пациенты с ОБП patients with АВР ОШ (95% ДИ)1 OR (95% CI)1, P2
Курение I Smoking
G/G 150 (75,8) 57 (87,7) 0,34 (0,15-0,78) 0,04 54 (83,1) 12 (5,7) 0,76 (0,14-4,01) 0,8
G/A-A/A GGT7 (rs11546155) 48 (24,2) 8 (12,3) 11 (16,9) 2 (14,3)
Потребление жиров более 89 г/сут / Fat Intake more than 89 g per day
C/C 16 (38,1) 2 (33,3) 1,13 (0,18-7,14) 0,8 36 (37,5) 9 (18,0) 2,67 (1,13-6,32) 0,02
C/T-T/T GGT7 (rs6119534) 26 (61,9) 4 (66,7) 60 (62,5) 41 (82,0)
Потребление свежих овощей и фруктов менее 27 г/сут / Fresh vegetables and fruit consumption less than 27 g per day
C/C-T/T 51 (41,8) 4 (21,1) 2,60 (0,80-8,46) 0,09 9 (56,3) 8 (21,6) 4,46 (1,17-17,06) 0,01
C/T GGT7 (rs6119534) 71 (58,2) 15 (78,9) 7 (43,8) 29 (78,4)
ферментов метаболизма глутатиона, принимающих участие в развитии ОП, позволит своевременно проводить обоснованную фармакологическую коррекцию у носителей рисковых генотипов.
Таким образом, полиморфные локусы гэ6119534 и гэ11546155 гена GG77 влияют на активность фермента, а при воздействии определенных факторов риска, в том числе связанных с рационом питания, повышают вероятность развития ОП и могут использоваться в качестве
диагностических и прогностических факторов данного заболевания. В качестве мер профилактики заболевания целесообразными представляются мероприятия по поддержанию уровня глутатиона в организме на достаточном уровне посредством адекватного потребления свежих овощей и фруктов, аминокислот - предшественников эндогенного синтеза глутатиона (ацетилцистеин, глицин), а также запрета курения, злоупотребления алкоголем и ограничения потребления жирной пищи.
Сведения об авторах
Самгина Татьяна Александровна (Tatiana A. Samgina) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры хирургических болезней № 2, научный сотрудник НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России (Курск, Российская Федерация) E-mail: tass@list.ru
https://orcid.org/0000-0002-7781-3793
Лазаренко Виктор Анатольевич (Victor A. Lazarenko) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой хирургических болезней института непрерывного образования, ректор ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России (Курск, Российская Федерация) E-mail: kurskmed@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2069-7701
Литература
1. Cotgreave I.A., Weis M., Atzori L., Moldéus P. Glutathione and pro- 5. tein function // Glutathione: metabolism and physiological functions
(1st ed.). Editrd by Viña J. CRC Press, 1990. P. 155-176. DOI: https:// doi.org/10.1201/9780203713372
2. Flohé L. (ed.). Glutathione (1st ed.). CRC Press, 2018. DOI: https://doi. 6. org/10.1201/9781351261760
3. Wrotek S., Sobocinska J., Koz-towski H.M., Pawlikowska M., J^d-rzejewski T., Dzialuk A. New insights into the role of glutathione in the mechanism of fever // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 4. P. 1393. DOI: https://doi.org/10.3390/yms21041393 7.
4. Bachhawat A.K., Yadav S. The glutathione cycle: Glutathione metabolism beyond the Y-glutamyl cycle // IUBMB Life. 2018. Vol. 70, N 7. P. 585-592. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1756
Meister A. Glutathione deficiency produced by inhibition of its synthesis, and its reversal; applications in research and therapy // Pharmacol. Ther. 1991. Vol. 51, N 2. P. 155-194. DOI: https://doi.org/10.1016/0163-7258(91)90076-X
Liu K., Liu J., Zou B., Li C., Zeh H. J., Kang R., Tang D. Trypsin-mediated sensitization to ferroptosis increases the severity of pancreatitis in mice // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2022. Vol. 13, N 2. P. 483-500. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021. 09.008
Siegmund E., Weber H., Kasper M., Jonas L. Role of PGE2 in the development of pancreatic injury induced by chronic alcohol feeding in rats // Pancreatology. 2003. Vol. 3, N 1. P. 26-35. DOI: https://doi. org/10.1159/000069141
8. Прокопьева Н.В., Гуляева Л.Ф. Изменение активности глутатион- 10. S-трансферазы печени при остром панкреатите и применение индукторов в различные сроки заболевания // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. Т. 129. № 5. 11. С. 542-543. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02439801
9. Шестаков А.М. Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни 12. в популяции русских жителей Центрального Черноземья : авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. Москва : Российский университет дружбы народов, 2010. 21 с.
Weiss F. U., Laemmerhirt F., Lerch M. M. Etiology and risk factors of acute and chronic pancreatitis // Vise. Med. 2019. Vol. 35, N 2. P. 73-81. DOI: https://doi.org/10.1159/000499138 Minich D. M., Brown B. I. A review of dietary (phyto) nutrients for glutathione support // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 9. P. 2073. DOI: https:// doi.org/10.3390/nu11092073
Teskey G., Abrahem R., Cao R., Gyurjian K., Islamoglu H., Lucero M., Venketaraman V. Glutathione as a marker for human disease // Adv. Clin. Chem. 2018. Vol. 87. P. 141-159. DOI: https://doi. org/10.1016/bs.acc.2018.07.004
References
1. Cotgreave I.A., Weis M., Atzori L., Moldéus P. Glutathione and protein function. In: Glutathione: metabolism and physiological functions
(1st ed.). Editrd by Viña J. CRC Press; 1990: 155-76. DOI: https://doi. 8. org/10.1201/9780203713372
2. Flohé L. (ed.). Glutathione (1st ed.). CRC Press; 2018. DOI: https://doi. org/10.1201/9781351261760
3. Wrotek S., Sobocinska J., Kozlowski H.M., Pawlikowska M., J^drzejewski T., Dzialuk A. New insights into the role of glutathione in
the mechanism of fever. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (4): 1393. DOI: https:// 9. doi.org/10.3390/yms21041393
4. Bachhawat A.K., Yadav S. The glutathione cycle: Glutathione metabolism beyond the Y-glutamyl cycle. IUBMB Life. 2018; 70 (7): 585-92. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1756
5. Meister A. Glutathione deficiency produced by inhibition of its syn- 10. thesis, and its reversal; applications in research and therapy. Pharmacol Ther. 1991; 51 (2): 155-94. DOI: https://doi.org/10.1016/0163-7258(91)90076-X 11.
6. Liu K., Liu J., Zou B., Li C., Zeh H. J., Kang R., Tang D. Trypsin-medi-ated sensitization to ferroptosis increases the severity of pancreatitis in mice. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022; 13 (2): 483-500. DOI: 12. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.09.008
7. Siegmund E., Weber H., Kasper M., Jonas L. Role of PGE2 in the development of pancreatic injury induced by chronic alcohol
feeding in rats. Pancreatology. 2003; 3 (1): 26-35. DOI: https://doi. org/10.1159/000069141
Prokop'eva N.V., Gulyaeva L.F. Izmenenie aktivnosti glutation-S-transferazy pecheni pri ostrom pankreatite i primenenie indukto-rov v razlichnye sroki zabolevaniya. Byulleten' eksperimental'noj biologii i mediciny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine]. 2000; 129 (5): 542-3. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02439801 (in Russian)
Shestakov A.M. Comprehensive molecular genetic analysis of polymorphism of candidate genes for hypertension in the population of Russian residents of the Central Chernozem region: Abstract of Diss. Moscow: Peoples' Friendship University of Russia; 2010: 21 p. (in Russian)
Weiss F.U., Laemmerhirt F., Lerch, M.M. Etiology and risk factors of acute and chronic pancreatitis. Visc Med. 2019; 35 (2): 73-81. DOI: https://doi.org/10.1159/000499138
Minich D. M., Brown B. I. A review of dietary (phyto) nutrients for glutathione support. Nutrients. 2019; 11 (9): 2073. DOI: https://doi. org/10.3390/nu11092073
Teskey G., Abrahem R., Cao R., Gyurjian K., Islamoglu H., Lucero M., Venketaraman V. Glutathione as a marker for human disease. Adv Clin Chem. 2018; 87: 141-59. DOI: https://doi.org/10.1016/ bs.acc.2018.07.004
