CC BY
16
(сс)ПШЗЯ1 https://doi.org/10.31146/1682-86 58-ecg-204-8-28-34
Роль полиморфизмов ГБ16944 (-511С/Т) гена И1В и гб1143634 (+3954 С/Т) гена И1В как генетических предикторов развития острого панкреатита
Дунаевская С. С., Сергеева Е. Ю., Деулина В. В., Доморацкая Е. А., Замбржицкая М. К.
ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
Для цитирования: Дунаевская С. С., Сергеева Е. Ю., Деулина В. В., Доморацкая Е. А., Замбржицкая М. К. Роль полиморфизмов ге16944 (—511 С/Т) гена МВ и гб1 143634 (+3954 С/Т) гена МВ как генетических предикторов развития острого панкреатита. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;204(8): 28-34. РО!: 10.31146/1682-8658-есд-204-8-28-34
Дунаевская Светлана Сергеевна, д.м.н., профессор, профессор кафедры общей хирургии им. проф. М. И. Гульмана Сергеева Екатерина Юрьевна, д.б.н., доцент, профессор кафедры патологической физиологии им. проф. В. В. Иванова Деулина Вера Валерьевна, к.м.н., ассистент кафедры общей хирургии им. проф. М. И. Гульмана Доморацкая Екатерина Алексеевна, м.н.с., лаборатория медицинской генетики Замбржицкая Мария Константиновна, студент лечебного факультета
Резюме
Цель исследования. Выявить роль носительства ОНП rs16944 (-511C/T) гена HIB и rs1143634 (+3954 C/T) гена IL1B в развитии острого панкреатита.
Материал и методы. В проведенном исследовании принимали участие 296 человек с диагнозом острый панкреатит. Мужчин было 124 (41,89%), женщин 172 (58,11%). По возрастному составу пациенты были от 24 до 83 лет, средний возраст составил 44,3±12,6 лет. Больные с легкой степенью тяжести ОП — 103 (34,79%) человек, средней степенью тяжести ОП — 110 (37,16%) человека, тяжелой степенью тяжести ОП — 83 (28,05%) человека. Группа контроля составила 78 человек. Геномную ДНК выделяли сорбционным методом, определение носительства ОНП rs16944 (-511C/T) и rs1143634 (+3954C/T) гена HIB осуществляли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием технологии аллельной дискриминации TaqMan и коммерчески доступных флюоресцентных зондов.
Результаты. В нашем исследовании выявлено статистически достоверное повышение частоты носительства расположенного в промоторной области функционального полиморфизма rs16944 (-511C/T) гена HIB, что коррелирует со степенью тяжести острого панкреатита. Известно, что данный полиморфизм усиливает экспрессию гена и приводит к повышению уровня провоспалительного цитокина. С другой стороны, не установлена корреляция между носительством структурного полиморфизма rs1143634 (+3954 C/T), локализованного в 5 экзоне гена IL1B и развитием заболевания, а также степенью тяжести.
Выводы. Таким образом, можно предположить, что у жителей Красноярска носительство ОНП rs16944 (—511 C/T) гена H1B является предиктором развития острого панкреатита и тяжелого течения заболевания, что совпадает с данными, полученными при сравнении с Европейской популяцией базы NCBI.
Ключевые слова: острый панкреатит, генетические предикторы, тяжелый острый панкреатит, полиморфизм генов, интерлейкины
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
И Для переписки: Дунаевская Светлана Сергеевна
vikto-potapenk@ yandex.ru
EDN: PCXYWF
rcai^.wi https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-204-8-28-34
Role of polymorphisms rs16944 (-511C/T) of IL1B gene and rs1143634 (+ 3954 C/T) of IL1B gene as genetic predictors of acute pancreatitis
S. S. Dunayevskaya, E. Yu. Sergeeva, V. V. Deulina, E. A. Domoratskaya, M. K. Zambrzhitskaya
Krasnoyarsk state medical university of the prof. V. F. Voyno-Yasenetsky of the Russian Ministry of Health, 660022, Russia, Krasnoyarsk, Guerrilla Zheleznyak St., 1
For citation: Dunayevskaya S. S., Sergeeva E. Yu., Deulina V. V., Domoratskaya E. A., Zambrzhitskaya M. K. Role of polymorphisms rs16944 (-511C/T) of IL1B gene and rs1143634 (+ 3954 C/T) of IL1B gene as genetic predictors of acute pancreatitis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;204(8): 28-34. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-204-8-28-34
H Corresponding Svetlana S. Dunayevskaya, MD, professor, professor of department of the general surgery of the prof. M. I. Gulman;
author: ORCD: 0000-0003-2820-4737
Svetlana S. Ekaterina Yu. Sergeeva, Doctor of Biological Sciences, Associate Professor, Professor of the Department of Pathological
Dunayevskaya Physiology named after Prof. V. V. Ivanova; ORCID: 0000-0002-2089-6022
vikto-potapenk@ Vera V. Deulina, Candidate of Medical Sciences, Assistant of department of the general sur gery of the prof. M. I. Gulman;
yandex.ru ORCID: 0000-0001-5818-1631
Ekaterina A. Domoratskaya, m.s., Laboratory of Medical Genetics; ORCID: 0000-0001-9946-2878 Mariya K. Zambrzhitskaya, medical student; ORCID: 0000-0003-3026-2100
Summary
Purpose. Identify the role of ONP rs16944 (-511C/T) of the IL1B gene and rs1143634 (+ 3954 C/T) of the IL1B gene in the development of acute pancreatitis.
Material and methods. The study involved 296 people diagnosed with acute pancreatitis. There were 124 (41.89%) males and 172 (58.11%) females. By age, patients ranged from 24 to 83 years old, the average age was 44,3±12,6 years. Patients with mild severity OP — 103 (34.79%) people, moderate severity OP — 110 (37.16%) people, severe severity OP — 83 (28.05%) people. The control group amounted to 78 people. Genomic DNA was isolated by sorption method, the carrier of rs16944 (-511C/T) and rs1143634 (+ 3954C/T) of the IL1B gene was determined by real-time polymerase chain reaction using TaqMan allele discrimination technology and commercially available fluorescence probes.
Results. Our study revealed a statistically significant increase in the frequency of carriage of the rs16944 (-511C/T) IL1B gene located in the promoter region of the functional polymorphism, which correlates with the severity of acute pancreatitis. It is known that this polymorphism enhances gene expression and leads to an increase in the level of proinflammatory cytokine. On the other hand, there is no correlation between the presence of the structural polymorphism rs1143634 (+ 3954 C/T), localized in exon 5 of the gene IL1B and the development of the disease, as well as the severity.
Conclusions. Thus, it can be assumed that in residents of Krasnoyarsk, the carriage of the rs16944 (-511C/T) ONP gene IL1B is a predictor of the development of acute pancreatitis and severe disease, which coincides with the data obtained when compared with the European population of the NCBI base.
Keywords: acute pancreatitis, genetic predictors, severe acute pancreatitis, gene polymorphism, interleukins Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
Введение
Острый панкреатит (ОП) является одной из актуальных проблем современной медицины. Несмотря на развитие современных подходов к лечению этого заболевания, количество случаев ОП постоянно увеличивается. Ежегодная заболеваемость ОП по миру колеблется от 13 до 45 на 100 000 человек [1], занимая второе место по общей продолжительности пребывания в хирургическом стационаре,
а также является пятой причиной больничной смертности в случае развития тяжелой формы заболевания [2, 10].
Основными этиологическими факторами развития острого панкреатита по-прежнему остаются алиментарный и билиарный, однако наследственная форма заболевания, впервые описанная в 1952 году, также является актуальной причиной
в развитии острого панкреатита. Клиническая картина наследственного панкреатита практически идентична симптоматике пациентов с панкреатитами другой этиологии, однако, существует ряд особенностей. Установлено, что для панкреатита с наследственной предрасположенностью характерны ранее начало заболевания, часто - в возрасте до 20 лет, а также более высокий риск развития сахарного диабета [3, 11]. Определен целый ряд однонуклеотидных полиморфизмов, являющихся основными триггерами или кофакторами инициации как острого, так и хронического наследственно обусловленного панкреатита. Чаще всего
подразумеваются гены, играющие важную роль в регуляции активности трипсина. При генетических аберрациях может произойти нарушение инактивации фермента, возникнуть пролонгированная активация ферментов с каталитическими свойствами. Тем не менее, в последние годы именно генам цитокинов придают одну из ведущих ролей в развитии панкреатита, ассоциированного с генетическими факторами [5, 8].
Цель исследования - выявление роли носитель-ства ОНП ^16944 (-511С/Т) гена И1Б и ^1143634 (+3954 С/Т) гена 1Ь1Б в развитии острого панкреатита.
Материалы и методы
В проведенном исследовании принимали участие 296 человек с диагнозом острый панкреатит. Мужчин было 124 (41,89%), женщин 172 (58,11%). По возрастному составу пациенты были от 24 до 83 лет, средний возраст составил 44,3±12,6 лет.
Больные с легкой степенью тяжести ОП - 103 (34,79%) человек, средней степенью тяжести ОП -110 (37,16%) человека, тяжелой степенью тяжести ОП - 83 (28,05%) человека. Группа контроля составила 78 человек.
Тяжесть острого панкреатита определяли согласно шкале Ranson, тяжесть состояния пациента оценивали согласно критериям шкалы APACHE II. Органную дисфункцию определяли согласно многофакторной шкале SOFA. Диагноз и его осложнения также подтверждали инструментальными исследованиями.
Проведение исследования было одобрено на заседании Локального этического комитета ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 60/2015 от 28.01.2015). Все пациенты подписали информированное согласие на добровольное участие в исследовании, на забор биологического материала (кровь).
Геномную ДНК выделяли сорбционным методом из 0,1 мл взвеси лейкоцитов, используя набор «ДНК-Сорб-B» (103-20, «АмплиПрайм», Россия) согласно инструкции производителя. Определение носительства ОНП rs16944 (-511C/T) и rs1143634 (+3954C/T) гена IL1B осуществляли методом по-лимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) на аппарате "Rotor-Gene 6000" (Corbett Life Science, Австралия) с использованием
технологии аллельной дискриминации TaqMan и коммерчески доступных флюоресцентных зондов ("Applied Biosystems", США). В составе буфера были 2,5-кратная реакционная смесь, адаптированная для ПЦР-РВ, 25 мМ MgCl2, ddH2O (M-428, «Синтол», Россия). Амплификация выполнялась в объёме 25 мкл, содержащем 100-150 нг ДНК, по следующему протоколу: 95 °C - 10 мин; 92 °C - 15 c, 60 °C - 90 c (50 циклов). В каждый эксперимент был включен отрицательный контроль, где ДНКматрица заменялась дистиллированной водой. Варианты генотипов ОНП rs16944 (-511C/T) были обозначены следующим образом: гомозиготный генотип - СС (цитозин/ цитозин), гетерозиготный генотип - СТ (цитозин/ тимин), гомозиготный генотип - ТТ (тимин/тимин). Варианты генотипов ОНП rs1143634 (+3954 C/T) обозначались: гомозиготный генотип - СС (цитозин/ цитозин), гетерозиготный генотип - СТ (цитозин/ тимин), гомозиготный генотип - ТТ (тимин/тимин).
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакетов прикладных программ STATISTICA (версия 10.0). Значимость различий между количественными показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Крускалла-Уоллиса. Распределение генотипов по исследуемому полиморфному аллельному варианту проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга (РХВ). При попарном сравнении частот аллелей и генотипов с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (х2) использовали онлайн-калькулятор «Ген Эксперт», доступный по электронному адресу http://gen-exp.ru. Для анализа произвольных сопряжённых таблиц оценивался точный критерий Фишера.
Результаты и обсуждение
В нашем исследовании проведен поиск генетических ассоциаций между частотой носительства ОНП ^16944 (-511С/Т) гена Л1Б. При сравнении частоты носительства генотипов ОНП Г816944 (-511С/Т) у пациентов с лёгкой и средней степенями тяжести выявлены статистически значимые различия между группами больных (р=0,033). Кроме того, выявлены достоверные различия при сравнении групп пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести с группой контроля (р=0,001)
(таблица 1). Распределение частот генотипов всех исследуемых полиморфных вариантов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (РХВ), что свидетельствует об их стабильном носительстве в дальнейших поколениях при соблюдении условий генетического равновесия.
Таким образом, при сравнении пациентов с острым панкреатитом с группой контроля но-сительство как рискового вариантного аллеля Т (ОШ 16,818; 95% ДИ 8,068-35,057; р<0,001), так
Таблица 1.
Частота встречаемости аллелей и генотипов ОНП гб1 6944 (—511 С/Т) гена /ИВ, гб1143634 (+3954 С/Т) гена /11В
Количество человек, п (
Ген, ОНП
Аллель, генотип
Больные
сс
ст
IL1B ^16944 -511С/Т
тт
РХВ
сс
ст
шв -
^1143634 ТТ +3594 С/Т -
с
РХВ
Всего (0) п = 296
Степень тяжести
Лёгкая (1) Средняя (2) Тяжёлая (3) п = 103 П = 110 П = 83
Контроль
Значимость, P
(общая модель)
51 22.08%
25 29.07%
11 13.41%
15 23.81%
72 92.31%
140 60.61%
46 53.49%
58 70.73%
36 57.14%
4
5.13%
40 17.32%
15 17.44%
13 15.85%
12 19.05%
2
2.56%
Р1,2 Р1,з
Р2,3
: 0,033 0,774 = 0,186
Р0, К Р1, К
Р2, К Р3, К
= <0,001
= <0,001
= <0,001
= <0,001
121 52.38%
48 55.81%
40 48.78%
33 52.38%
74 94.87%
110 47.62%
38 44.19%
42 51.22%
30 47.62%
4
5.13%
р = 0,001 Р = 0,43 Р = 0,0002 Р = 0,25
Р =
0,00003
Р1,2 Р1,3 Р2,3
0,197 0,557 0,544
Р0, К = Р1, К = Р2, К = Р3, К = Р0, N031 Р1, N031 Р2, N031 Р3, N031
<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 = 0,001 = 0,021 = 0,001 = 0,006
138 59.74%
47 54.65%
51 62.20%
40 63.49%
40 51.28%
83 35.93%
34 39.53%
28 34.15%
21 33.33%
36 46.15%
10 4.33%
5
5.81%
3
3.66%
2
3.17%
2
2.56%
Р1,2=
Р1,3 Р2,3
0,563 0,496 0,980
Р0, К Р1, К
Р2, К
Р3, К
0,250 0,468 0,297 0,305
179.5 77.71%
64 74.42%
65 79.27%
50.5 80.16%
58 74.36%
51.5 22.29%
22 25.58%
17 20.73%
12.5 19.84%
20 25.64%
, = 0,852
Р = 0,57 Р = 0,72
Р = 0,72
Р = 0,7
Р = 0,06
Р0, К = 0,392
Р1, К = 0,991
Р2, К = 0,298
Р3, К = 0,251
Р0, N031 = 0,298
Р1, N031 = 0,827
Р2, N031 = 0,260
Р3, N031 = 0,221
С
т
т
Р1,2 = 0,293
Р = 0,246
Р
Таблица 2.
Взаимосвязь носи-тельства аллелей и генотипов ОНП гб1 6944 (—511 С/Т) гена /ИВ, гб1143634 (+3954 С/Т) гена /ИВ среди всех пациентов и пациентов с тяжелой степенью тяжести в сравнении с группой контроля
0 vsК
3vs K
Ген, Аллель, Значимость, p Значимость, p
ОНП генотип ОШ 95% ДИ (доминантная/ рецессивная) ОШ 95% ДИ (доминантная/ рецессивная)
00 0,024 0,010-0,057 0,026 0,009-0,072
0т 28,462 10,058- 00+0т/ 0,002 24,667 8,023- 00+0т/ 0,002
Ш3 80,538 тт 0,002* 75,833 тт 0,003*
^16944 тт 7,958 1,876-33,751 8,941 1,920-41,642
-5110/Т 0 0,059 0,029-0,124 ТТ+0Т/ 00 0,059 0,027-0,131 тт+0т/ 00
т 16,818 8,06835,057 <0,001 16,818 7,61237,158 <0,001
00 1,410 0,841-2,362 00+0т/ тт 0,486 0,720* ■ 1,652 0,838-3,256 00+0т/ тт 0,829 0,770*
Ш3 0т 0,654 0,389-1,101 0,583 0,293-1,160
^1143634 тт 1,719 0,368-8,024 1,246 0,171-9,103
+3594 0/Т 0 1,202 0,789-1,831 ТТ+0Т/ 0,392 1,393 0,791-2,455 тт+0т/ 0,251
т 0,832 0,546-1,267 00 0,718 0,401-1,265 00
и гетерозиготного СТ (ОШ 28,462; 95% ДИ 10,05880,538; р=0,002), либо гомозиготного ТТ (ОШ 7,958; 95% ДИ 1,876-33,751; р=0,002) генотипов можно рассматривать как фактор риска для развития острого панкреатита. Такая же тенденция выявляется при сравнении группы пациентов с тяжелым острым панкреатитом и группы контроля: носительство как рискового вариантного аллеля Т (ОШ 16,818; 95% ДИ 7,612-37,158; р<0,001), так и гетерозиготного СТ (ОШ 24,667; 95% ДИ 8,023-75,833; р=0,002), либо гомозиготного ТТ (ОШ 8,941; 95% ДИ 1,92041,642; р=0,003) генотипов можно рассматривать
как фактор риска для развития тяжелого течения острого панкреатита (таблица 2).
При сравнении частоты носительства генотипов ОНП ^1143634 (+3954 С/Т) у групп пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенями тяжести, статистически значимых межгрупповых отличий выявлено не было (р1,2 = 0,563; р1,3 = 0,496; р2,3 = 0,980). При сравнении как всех пациентов так и групп пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью тяжести ОП с группой контроля статистически значимых межгрупповых различий выявлено не было (р0, К = 0,250; р1, К = 0,468; р2,
Таблица 3.
Взаимосвязь носительства аллелей и генотипов ОНП ^16944 (-511С/Т) гена И1В и ГБ1143634 (+3954 С/Т) гена И1В среди всех пациентов и пациентов с тяжелой степенью тяжести в сравнении с данными по Европейской популяции базы ЫСВ!
Ген, ОНП
IL1B rs16944 -511C/T
0 vs NCBI
3 vs NCBI
Аллель, генотип
IL1B rs1143634 -+3594 C/T
ОШ
95% ДИ
Значимость, p (доминантная/ рецессивная)
ОШ
95% ДИ
Значимость, p (доминантная/ рецессивная)
0,592 0,473-0,741
1,688 1,349-2,112
TT+CT/ CC
<0,001
0,592 0,408-0,860
1,688 1,163-2,452
TT+CT/ CC
1,149 0,885-1,494
0,870 0,670-1,130
TT+CT/ CC
0,298
1,332 0,840-2,112
0,751 0,473-1,190
TT+CT/ CC
0,006
0,221
Таблица 4.
Взаимосвязь носительства аллелей и генотипов ОНП rs16944 (-511C/T) гена IL1B и rs 1143634 гена IL1B среди пациентов с легкой и средней степенью тяжести в сравнении с данными по Европейской популяции базы NCBI
1 vs NCBI
2 vs NCBI
Ген, Аллель, Значимость, p Значимость, p
ОНП генотип ОШ 95% ДИ (доминантная/ рецессивная) ОШ 95% ДИ (доминантная/ рецессивная)
IL1B C 0,680 0,490-0,944 TT+CT/ 0,021 0,513 0,368-0,715 TT+CT/ <0,001
rs16944 CC CC
-511C/T T 2,346 1,690-3,256 1,950 1,398-2,720
IL1B C 0,959 0,662-1,391 TT+CT/ 0,827 1,261 0,842-1,888 TT+CT/ 0,260
rs1143634 CC CC
+3594 C/T T 1,042 0,719-1,511 0,793 0,530-1,188
C
T
C
T
К = 0,297; р3, К = 0,251) (таблица 1). Показано, что при сравнении пациентов всех степеней тяжести с контролем носительство как рискового вариантного аллеля Т (ОШ 0,832; 95% ДИ 0,546-1,267; р = 0,392), так и гетерозиготного СТ (ОШ 0,654; 95% ДИ 0,389-1,101; р = 0,720), либо гомозиготного ТТ (ОШ 1,719; 95% ДИ 0,368-8,024; р = 0,720) генотипов, не является фактором риска для развития ОП (таблица 2). Такая же направленность установлена при сравнении группы пациентов с тяжелой степенью тяжести ОП и группы контроля: носительство как рискового вариантного аллеля Т (ОШ 0,718; 95% ДИ 0,401-1,265; р=0,251), так и гетерозиготного СТ (ОШ 0,583; 95% ДИ 0,293-1,160; р=0,770) либо гомозиготного ТТ (ОШ 1,246; 95% ДИ 0,171-9,103; р=0,770) генотипов нельзя рассматривать как фактор риска для развития тяжелого течения острого панкреатита (таблица 2).
При сравнении всех пациентов с данными по Европейской популяции базы ЫСБ1 только в отношении ОНП ^16944 (-511С/Т) были получены статистически значимые результаты. При сравнении пациентов острым панкреатитом с данными ЫСБ1 носительство рискового вариантного аллеля Т (ОШ 1,688; 95% ДИ 1,349-2,112; р<0,001) можно рассматривать как фактор риска для развития острого панкреатита. При сравнении группы пациентов с тяжелой степенью тяжести ОП и данными ЫСБ1: носительство рискового вариантного аллеля Т (ОШ 1,688; 95% ДИ 1,163-2,452; р<0,006) можно рассматривать как фактор риска для развития тяжелого течения острого панкреатита (таблица 3). Такая же тенденция выявлена при сравнении пациентов с легкой (ОШ 2,346; 95% ДИ 1,690-3,256; р<0,021) и средней (ОШ 1,950; 95% ДИ 1,398-2,720;
р<0,001) степенями тяжести с данными ЫСБ1: носительство рискового вариантного аллеля Т является возможным фактором риска развития заболевания (таблица 4). При сравнении как всех пациентов, так и пациентов с легкой, средней и тяжелой степенями тяжести с данными по Европейской популяции базы ЫСБ1 носительство ОНП ^1143634 (+3954 С/Т) не является фактором риска развития ОП (таблицы 3, 4).
Воспалительный ответ при остром панкреатите может вызвать как рекрутирование, так и активацию клеток, играющих ключевую роль в процессе воспаления [4]. Локальный рекрутинг и активация этих клеток могут вызвать продуцирование провос-палительных цитокинов, таких как интерлейкин ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, а также фактора некроза опухоли альфа [5; 6]. Провоспалительные цитокины играют важную роль в патогенезе воспалительного процесса при остром панкреатите и могут рассматриваться как факторы риска развития тяжелого течения заболевания [7; 8]. Рядом исследователей подтверждено, что повышенная секреция провос-палительных цитокинов утяжеляет течение патологического процесса при остром панкреатите [9; 10].
В частности, одной из характерных особенностей картины крови пациентов с острым панкреатитом является повышение уровня ИЛ-1(в. Интерлейкин 1р является одной из двух форм ИЛ-1, принимающего важнейшее участие в реализации иммунного ответа. Этот цитокин является одним из ведущих медиаторов индуцированных воспалительных процессов, он продуцируется целым рядом клеток, к числу которых относятся тканевые макрофаги, а также моноциты крови. Получены данные, что при ряде заболеваний, таких как
нейродегенеративные заболевания, ретинопатия при сахарном диабете, некоторые аутоиммунные болезни уровень секреции ИЛ-1р соотносится со степенью тяжести патологического процесса [11].
Известно, что сывороточные уровни иммуноглобулинов регулируются на уровне транскрипции. Согласно данным исследований, некоторые полиморфизмы, локализующиеся в области промотора гена И1Б, например, ^1143634 (+3954 С/Т) и ге16944 (-511С/Т), усиливают экспрессию этого цитокина. Следовательно, различия в генетическом кодировании интерлейкинов могут опосредованно влиять на патологический процесс или тяжесть заболевания [12; 13]. Однако результаты в разных этнических группах значительно различаются [8, 13].
По результатам метаанализа, проведенного Zhu, Xiaole и др. (2019), выявлена корреляция между но-сительством ОНП rs1143634 (+3954 C/T) и rs16944 (-511C/T), и повышенным риском возникновения и тяжелого течения ОП [14]. Напротив, исследование, проведенное в 2015 году Bao X.B и Ma Z., а также метаанализ, проведенный в 2015 году Li D., Li J., не выявили существенной связи между носительством вышеуказанных полиморфизмов и риском развития и тяжелого течения ОП [15, 16], что согласуется с исследованием, проведённым в 2007 Chen et al. в китайской популяции, которое показало отсутствие существенной связи между носительством ОНП rs16944 (-511C/T) и риском ОП [17].
Заключение
В нашем исследовании выявлено статистически достоверное повышение частоты носительства расположенного в промоторной области функционального полиморфизма rs16944 (-511C/T) гена IL1B, что коррелирует со степенью тяжести ОП. Известно, что этот полиморфизм усиливает экспрессию гена и приводит к повышению уровня данного провоспалительного цитокина. Однако, не было установлено корреляции между носительством структурного полиморфизма rs1143634 (+3954 C/T), локализованного в 5 экзоне гена IL1B и развитием ОП, а также степенью тяжести заболевания.
Отсутствие значимой взаимосвязи также подтверждают исследования, проведенные в 2000 и 2001 годах Smithies et al. и Powell et al. соответственно, проведенные среди британской популяции [18, 19]. Однако исследование, проведенное Chi, D.Z.; Chen, J.; Huang, D.P. (2015), напротив, выявляет статистически значимую корреляцию между носительством полиморфизма rs1143634
(+3954 С/Т) и риском развития и тяжелого течения ОП [20].
Таким образом, можно предположить, что у жителей г. Красноярска носительство ОНП ^16944 (-511С/Т) гена 1Ь1Б является предиктором развития ОП и тяжелого течения заболевания, что совпадает с данными, полученными при сравнении с Европейской популяцией базы ЫСБ1. Значительные различия в результатах по данным литературы могут быть объяснены разными этническими группами, среди которых исследования были проведены. Следует учитывать, что ОП -сложное мультифакторное заболевание, на которое могут влиять как генетические факторы, так и факторы окружающей среды, следовательно, роль ОНП, влияющих на экспрессию гена 1Ь1Б, может быть ограничена. Поэтому необходимы дальнейшие мультицентровые исследования с большими объемами выборок, чтобы исследовать связь между воспалительными цитокинами и риском развития и тяжелого течения острого панкреатита.
Литература | References
1. Yadav D., Lowenfels A. B. The epidemiology of pancreatitis and pancreatic cancer. Gastroenterology. 2013;144:1252.
2. Paul Georg L., Minoti A., Banks P. A. Acute pancreatitis. Lancet. 2015;386:85-96.
3. Raphael K. L., Willingham F. F. Hereditary pancreatitis: currentperspectives. Clin Exp Gastroenterol. 2016;9:197-207.
4. Sit M., Aktas G., Yilmaz E. E., Alcelik A. Effects of the inflammatory response on serum omentin levels in early acute and chronic pancreatitis. Clin. Ter. 2014;165: e148-e152.
5. Stimac D., Fisic E., Milic S., Bilic-Zulle L. Prognostic values of IL-6, IL-8, and IL-10 in acute pancreatitis. J. Clin. Gastroenterol. 2006;40:209-212.
6. Yuan B. S., Zhu R. M., Braddock M., Zhang X. H. Interleukin-18: a pro-inflammatory cytokine that plays an important role in acute pancreatitis. Expert Opin. Ther. Targets. 2007;11:1261-1271.
7. Mukaida N., Harada A., Matsushima K. Interleukin-8 (il-8) and monocyte chemotactic and activating factor
(mcaf/mcp-1), chemokines essentially involved in in-fl ammatory and immune reactions. Cytokine Growth Factor Rev. 1998;9:9-23.
8. Mayer J., Rau B., Gansauge F., Beger H. G. Inflammato rymediators in human acute pancreatitis: clinical and-pathophysiological implications. Gut. 2000;47:546-552.
9. Chun-Chia C., Sun-Sang W., Fa-Yauh L., Full-Young C., Shou-Dong L. Proinflammatory cytokines in early assessment of the prognosis of acute pancreatitis. The American Journal of Gastroenterology. 1999;94(1):213-218. doi:10.1111/j.1572-0241.1999.00709.x
10. Hirota M., Nozawa F., Okabe A., Shibata M., Beppu T., Shimada S. Relationship between plasma cytokine concentration and multiple organ failure in patients with acute pancreatitis. Pancreas. 2000;21:141.
11. Mendiola A. S., Cardona A. E. The IL-1| phenomena in neuroinflammatory diseases. J Neural Transm (Vienna). 2018;125(5):781-795. doi: 10.1007/s00702-017-1732-9.
12. Yan-Wei Y., Qian-Qian S., Jian-Qiong F., Ai-Min H., Hong-Li L., Qi W. Influence of interleukin gene polymorphisms on development of acute pancreatitis: a sys-
tematic review and meta-analysis. Molecular Biology Reports. 2013;40(10):5931-5941.
13. Chen H., Wilkins L. M., Aziz N., Cannings C., Wyllie D. H., Bingle C. Single nucleotide polymorphisms in thehuman interleukin-1B gene affect transcription according tohaplotype context. Hum Mol Genet. 2006;15: 19-529.
14. Zhu X., Hou C., Tu M., Shi C., Yin L., Peng Y., Li Q., Miao Y. Gene polymorphisms in the interleukins gene and the risk of acute pancreatitis: A meta-analysis. Cytokine. 2019;115:50-59. doi:10.1016/j.cyto.2018.12.003
15. Li D., Li J., Wang L., Zhang Q. Association between IL-1|3, IL-8, and IL-10 polymorphisms and risk of acute pancreatitis. Genetics and Molecular Research. 2015; 14(2) :6635-6641.
16. Bao X. B., Ma Z., Gu J. B., Wang X. Q., Li H. G., Wang W. Y. IL-8-251T/A polymorphism is associated with susceptibility to acute pancreatitis. Genetics and Molecular
Research. 2015;14(1):1508-1514. doi:10.4238/2015. February.
17. Chen X. Q. A study on the association between the in-terleukin-1b, interleukin-6 gene polymorphisms and the condition of patients with acute pancreatitis. Fujian Medical University (Master thesis). 2007;12:1-49.
18. Smithies A. M., Sargen K., Demaine A. G., Kingsnorth A. N. Investigation of the interleukin 1 gene cluster and its association with acute pancreatitis. Pancreas. 2000;20:234-240.
19. Powell J. J., Fearon K. C., Siriwardena A. K., Ross J. A. Evidence against a role for polymorphisms at tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist gene loci in the regulation of disease severity in acute pancreatitis. Surgery. 2001;129:633-640.
20. Chi D. Z., Chen J., Huang D. P. Influence of interleu-kin-1| and interleukin-6 gene polymorphisms on the development of acute pancreatitis. Genetics and Molecular Research. 2015;14(1):975-980. doi:10.4238/2015.
