CC BY
42
DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-2-155-160 УДК 616.72-002.77-6:616.13-004.6-092.4
О.О. Портянникова*, Е.Н. Романова, А.В. Говорин, С.М. Цвингер
ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра поликлинической терапии с курсом медицинской реабилитации, Чита, Россия
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛОПРОТЕИНАЗ — 2, -3 И -13 В РАЗВИТИИ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ПОЛИОСТЕОАРТРОЗОМ
O.O. Portyannikova*, E.N. Romanova, A.V. Govorin, S.M. Tsvinger
Chita State Medical Academy, the department of polyclinic therapy with course of medical rehabilitation, Chita, Russia
Role of Gene Polymorphisms of Matrix Metalloproteinases-2, -3 and -13 in the Development of Coronary Artery Atherosclerosis in Patients with Primary Polyosteoarthrosis
Резюме
Обоснование. Остеоартроз — хроническое неинфекционное заболевание, наблюдающееся более чем у 10-20% населения мира, и занимающее лидирующие позиции по частоте инвалидизации пациентов. В последние годы при прогрессирующем остеоартрозе часто регистрируется развитие артериальной гипертензии, атеросклеротического поражения, а также сердечно-сосудистых осложнений. Роль матриксных металлопротеиназ в течение атеросклероза у пациентов с остеоартрозом недостаточно изучена. Цель. Определить влияние генетического полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ (ММП) — 2 (rs2285053), — 3 (rs3025058) и — 13 (rs2252070) на развитие коронарного атеросклероза у больных первичным полиостеоартрозом. Методы. Определены полиморфизмы генов матриксных металлопротеиназ — 2 (rs2285053), -3 (rs3025058) и -13 (rs2252070) и их связь с развитием атеросклероза у пациентов с остеоартрозом. Результаты. При изучении полиморфизма (rs2252070 T/C) гена ММП —13 выявлено, что носительство гомозиготного аллеля Т полиморфизма гена ММП —13 выше в группе пациентов без верифицированного коронарного атеросклероза в 1,76 раза при сравнении с группой пациентов с верифицированным коронарным атеросклерозом что позиционирует данный генотипический вариант в качестве протективного по отношению к развитию атеросклеротического поражения коронарных сосудов. Гетерозиготный вариант генотипа Т/С чаще встречался в группе пациентов с верифицированным коронарным атеросклерозом — 59,1%. Расчет отношения шансов показывает, что возможность развития коронарного атеросклероза у пациентов с данным генотипом в 2,7 раза выше, чем у больных с гомозиготным генотипическим вариантом. Заключение. Учитывая полученные результаты, гетерозиготный вариант rs2252070 T/C матриксной металлопротеиназы 13 кратно увеличивает шанс развития коронарного атеросклероза у больных остеоартрозом.
Ключевые слова: матрикснаяметаллопротеиназа — 2, матрикснаяметаллопротеиназа — 3, матрикснаяметаллопротеиназа — 13, остеоартроз, коронарный атеросклероз
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов
"Контакты: Олеся Олеговна Портянникова, е-mail: Olesya13@bk.ru "Contacts: Olesya O. Portyannikova, е-mail: Olesya13@bk.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2565-3839
Источники финансирования
Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования Статья получена 14.01.2020 г. Принята к публикации 18.03.2020 г.
Для цитирования: Портянникова О.О., Романова Е.Н., Говорин А.В. и др. РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛОПРО-ТЕИНАЗ — 2, -3 И -13 В РАЗВИТИИ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ПОЛИОСТЕОАРТРОЗОМ. Архивъ внутренней медицины. 2020; 10(2): 155-160. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-2-155-160
Abstract
The aim of the research. To assess the influence of polymorphisms of the matrix metalloproteinase genes — 2 (rs2285053), — 3 (rs3025058), and — 13 (rs2252070) on the development of coronary atherosclerosis in patients with primary osteoarthritis. Materials and methods. The polymorphisms of the Th^ pclymcrphisms cf th^ matrix metalloproteinase genes — 2 (rs2285053), — 3 (rs3025058), and — 13 (rs2252070) and their connection with development of atherosclerosis in patients with osteoarthritis were determined. Results. In the process of studying the polymorphism (rs2252070 T/C) of the MMP —13 gene, it was revealed that the carriage of the homozygous T allele of the MMP-13 gene polymorphism is 1,8 times higher in the group of patients without verified coronary atherosclerosis in comparison with a group of patients with verified coronary atherosclerosis. This fact shows that this genotypic variant is protective in relation to the development of atherosclerotic lesions of the coronary vessels. The heterozygous variant of the T/C genotype was more common in the group of patients with verified coronay atherosclerosis — 59%. The calculation of the odds ratio shows that the possibility of developing coronary atherosclerosis in patients with this genotype is 2,7 times higher than in patients with a homozygous grnotypic variant. Conclusion. It is shown that the heterozygous variant of rs2252070 T/C matrix metalloproteinase 13 increases the chance of developing coronary atherosclerosis in patients with osteoarthritis.
Key words: matrix metalloproteinase — 2, matrix metalloproteinase — 3, matrix metalloproteinase — 13, osteoarthritis, coronary atherosclerosis Conflict of interests
The authors declare no conflict of interests
Sources of funding
The authors declare no funding for this study
Article received on 14.01.2020 Accepted for publication on 18.03.2020
For citation: Portyannikova O.O., Romanova E.N., Govorin A.V.et al. Role of Gene Polymorphisms of Matrix Metalloproteinases-2, -3 and -13 in the Development of Coronary Artery Atherosclerosis in Patients with Primary Polyosteoarthrosis. The Russian Archives of Internal Medicine. 2020; 10(2): 155-160. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-2-155-160
Введение: В нозологической структуре ревматических заболеваний за 2018 год первое место принадлежало остеоартрозу коленных и/или тазобедренных суставов, распространенность в пересчете на всех жителей России 18 лет и старше составила 13% [1], ОА занимает лидирующие позиции среди заболевания, наиболее часто приводящих к инвалидиза-ции пациентов. В настоящее время при прогрессирующем остеоартрозе отмечается частое развитие артериальной гипертензии [2], атеросклеротическо-го поражения, а также сердечно-сосудистых осложнений. Генетическая предрасположенность и эпигенетические варианты при взаимном их влиянии могут провоцировать развитие ОА [3] и сердечнососудистых заболеваний [4], которые часто являются взаимоотягощающими и выступают в качестве ко-морбидной патологии. Этот факт является определяющим для более тяжелого течение патологических процессов [5]. Семейные случаи развития ОА могут быть результатом патологической структуры хряща вследствие мутации гена коллагена II типа CОL2А1 (локализован на хромосоме 12), эта мутация может приводить к развитию дисплазии хряща и более тяжелых вариантов ОА [6]. Исследований, посвященных изучению полиморфизмов генов матриксных металлопротеиназ в развитии ОА в современной
литературе недостаточно. В случае с полиморфизмом 11715А/6А ММП - 3, аллель 6А по литературным данным может провоцировать пониженный синтез фермента, таким образом при наличии варианта 5А образуется большее количество ММП - 3, что может стать провоцирующим агентом для разрыва ате-росклеротической бляшки [7, 8]. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии и прогрессировании атеросклероза у пациентов с остеоартрозом является актуальной проблемой, но на данный момент изучена недостаточно.
Цель: определить влияние генетического полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ — 2 (п2285053), - 3 (п3025058) и - 13 (т$2252070) на развитие коронарного атеросклероза у больных первичным полиостеоартрозом.
Материалы и методы
Дизайн исследования:
В исследование включено 90 пациентов с диагнозом первичный полиостеоартроз (ОА). Пациенты проходили лечение в ГУЗ «Краевая клиническая больница» и ГУЗ «Клинический медицинский центр», г. Читы,
с ноября 2017 — по октябрь 2019 г. В лаборатории экспериментальной и клинической биохимии и иммунологии НИИ молекулярной медицины ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» проводились лабораторные исследования.
Критерии соответствия:
1. Наличие первичного полиостеоартроза с поражением трех и более групп суставов. Верификация диагноза осуществлялась на основании клинических классификационных критериев Американской коллегии ревматологов (АCR) с учетом рентгенологических критериев Келгрена-Лоуренса [9].
2. Возраст исследуемых от 35 до 55 лет.
3. Индекс массы тела (ИМТ) менее 30 кг/м2.
4. Уровень артериального давления (АД) не выше 179/109 мм рт.ст. в анамнезе с достигнутым целевым уровнем АД, контролирующимся приемом антигипертензивных препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, бета-блокаторы).
Критериями исключения из исследования были:
1. Отказ пациента от участия в исследовании
2. Вторичный остеоартроз
3. Системные заболевания соединительной ткани
4. Онкологическая патология
5. Хронические и острые заболевания крови
6. Эндокринные заболевания
7. Беременность и лактация
8. Женщины с менопаузой (в том числе — хирургической)
Описание медицинского вмешательства: Молекулярно-генетический анализ проводился с помощью образцов ДНК, выделенные из лейкоцитов цельной крови. Выделение проводилось с помощью набора реагентов для генотипирования полиморфных маркеров методом ПЦР-РВ (ООО Тест-ген, Россия) согласно инструкции производителя. Для определения соответствия закону равновесия Хар-ди — Вайнберга производился расчет ожидаемых и наблюдаемых исследований частот генотипов. Дальнейший анализ включал изучение ассоциации факторов риска, анамнестических данных, эхокар-диографии (ЭХО-КГ), коронарной анатомии (по данным коронароангиографии), липидного профиля, характеристик ОА с отдельными полиморфизмами генов. Затем анализировались межгенные взаимодействия.
Анализ в подгруппах:
Больные были разделены на две группы. В первую группу вошли 44 пациента (средний возраст 48,79±5,01 лет) с первичным ОА и верифицированным коронарным атеросклерозом (КА), подтвержденным данными коронароангиографического исследования. Вторая группа представлена 46 пациентами (средний возраст 44,32±5,4 лет) с первичным
ОА и отсутствием атеросклеротически измененных сосудов по данным ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) брахиоцефальных артерий, сосудов нижних конечностей, отсутствия клинической и анамнестической картины ишемической болезни сердца (ИБС).
Всем пациентам, включенным в исследование, определялись генотипы ММП - 2, ММП - 3, ММП - 13 (таблица 1).
Этическая экспертиза:
Всеми пациентами подписано информированное согласие на проведение исследований. Данное исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Читинской государственной медицинской академии» Минздрава РФ (№ 86 от 1 ноября 2017 года).
Статистический анализ данных: М1сго8оЙ; Ехсе1 2016, Stаtisticа, версия 10.0 (StаtSоft) использовались для статистической обработки данных. Критерий с-квадрат (с2) Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность использовался для сравнения дискретных величин, а также для вычисления соответствия наблюдаемых распределений частот генотипов, теоретически ожидаемых по закону Хар-ди-Вайнберга. Учитывая ненормальное распределение признаков, применялись методы непараметрической статистики. Для сопоставления двух групп использовался и-критерий Манна-Уитни с применением поправки Бонферрони. Статистически значимыми считали различия при значениях р <0,05. Оценка ассоциаций рассчитывалась в значениях показателей ОШ (отношение шансов) и ОР (относительный риск) с указанием 95% доверительного интервала (ДИ).
Результаты
Выяснено, что распределение частоты генотипов в группах пациентов соответствовало континууму Харди-Вайнберга.
Таблица 1. Перечень проанализированных полиморфных генетических вариантов у исследуемых пациентов
Table 1. List of analyzed polymorphic genetic variants in the studied patients
Локализация Ген/ в хромосоме/
Gene Localisation in the chromosome
Однонуклеотид-ный полиморфизм (SNP-ID)
ММП — 2
ММП — 3
ММП — 13
Chr16:55478465 GRCh38 38.1/141
Chr11: 1022845217 GRCh38 38.1/141
Chr11:10295580 GRCh38 38.1/142
rs2285053 rs3025058 rs2252070
Генетическое исследование показало, что носи-тельство гомозиготного аллеля С полиморфизма (тз2285053 С/Т) гена ММП - 2 в группах пациентов с верифицированным коронарным атеросклерозом встречалось в 77,27% (таблица 2). При анализе исходных данных в исследуемых группах, не было выявлено разницы между генотипами. Гомозиготный вариант Т/Т гена ММП - 2 не встречался.
Сравнительное исследование частот генотипов полиморфных локусов ММП - 3 продемонстрировало, что носительство гомозиготного аллеля Т полиморфизма (п3025058 Т/С) гена ММП - 3 и гетерозиготного варианта генотипа Т/С практически равно распределилось в группах пациентов с верифицированным коронарным атеросклерозом и без него (таблица 3). Гомозиготный вариант С/С гена ММП - 3 не встречался ни в одной из исследуемых групп. При анализе исходных данных в исследуемых группах, не
было выявлено разницы между генотипами. Статистически значимых различий распространенности аллелей и генотипов среди исследуемых групп также не наблюдалось.
При изучении полиморфизма (т$2252070 Т/С) гена ММП - 13 выявлено, что носительство гомозиготного варианта Т полиморфизма гена ММП - 13 выше у больных без верифицированного коронарного атеросклероза в 1,9 раз по сравнению с группой пациентов с выраженным КА, где распространенность данного генотипа составила лишь 31,8% (р=0,031) (таблица 4). Гетерозиготный вариант генотипа Т/С чаще встречался у пациентов с верифицированным коронарным атеросклерозом — 59,1%, что в 1,7 раз чаще, чем в группе без коронарного атеросклероза (р=0,036). Расчет отношения шансов для генотипа ММП - 13 показал, что носительство генотипа ММП - 13 ТС в 2,7 (ДИ 95% 1,15-6,36) раза повышает риск развития КА.
Таблица 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма генов ММП 2 rs2285053 C/T у пациентов с ОА
Table 2. Frequency distribution of alleles and genotypes of MMP 2 rs2285053 C/T polymorphism in patients with osteoarthritis
Группы пациентов/ Генотипы, n (%), ОР (ДИ 95%)/ Genotypes, n (%), OR, HR (95% CI) Х2/р Аллели/ Alleles Х2/р
Groups of patients СС СТ TT С Т
I группа/ I group (n=44) 34 (77,27) ОР/ HR =1,23 (0,58-3,82) ОШ/OR =1,49 10 (22,72) 0 Pi-ii 0,56 78 (88,6) 10 (11,4) Pi-ii 0,58
II группа/ II group (n=46) 32 (69,56) 14 (30,43) 0 78 (84,8) 14 (15,2)
Примечание: статистически достоверные различия при р <0.05.
ОР — риск развития коронарного атеросклероза при наличии исследуемого генетического маркера по сравнению с группой без коронарного атеросклероза; ДИ
95% — доверительный интервал; ОШ — отношение шансов того, что обнаружении данного генетического маркера разовьется коронарный атеросклероз, к шансам того,
что поражение коронарных артерии не разовьется
Note: P-value for the difference is < 0.05, OR — odds ratio, HR — hazard ratio, CI — confident interval
Таблица 3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма генов ММП - 3rs3025058 T/C у пациентов с ОА
Table 3. Frequency distribution of alleles and genotypes of MMP 3rs3025058 T/C polymorphism in patients with osteoarthritis
Группы пациентов/ Генотипы, n (%) ОР (ДИ 95%)/ Genotypes, n (%), OR, HR (95% CI) Х2 / р Аллели/ Alleles Х2 / р
Groups of patients ТТ ТС СС Т С
I группа/ I group (n=44)
II группа/ II group (n=46)
26 (59) ОР/ HR =1 (0,44-2,36) ОШ/ OR =1,02
27 (58,69) HR=0,99 OR=0,98
18 (41)
19 (41,31)
PI-II 0,87
70 (79,54)
73 (79,34)
18 (20,46)
19 (20,66)
Pi-ii 0,87
Примечание: статистически достоверные различия при р <0.05.
ОР — риск развития коронарного атеросклероза при наличии исследуемого генетического маркера по сравнению с группой без коронарного атеросклероза; ДИ 95% — доверительный интервал; ОШ — отношение шансов того, что обнаружении данного генетического маркера разовьется коронарный атеросклероз, к шансам того, что
поражение коронарных артерии не разовьется
Note: P-value for the difference is < 0.05, OR — odds ratio, HR — hazard ratio, CI — confident interval
0
0
Таблица 4. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма генов ММП -13rs2252070 T/C у пациентов с ОА
Table 4. Frequency distribution of alleles and genotypes of MMP -13 rs2252070 T/C gene polymorphism in patients with osteoarthritis
Группы/ Groups of patients
Генотипы и аллели, n (%), ОР (ДИ 95%)/ Genotypes and alleles, n (%), OR, HR (95% CI) I группа/ I group (n=44) II группа/ II group (n=46) x2/ p,.„
TT 14 (31,81) ОР/ HR =0,58 (0,15-0,85) ОШ/ OR =0,36 26 (56,52) 0,031
ТС 26 (59,1) ОР/ HR =1,65 (1,29-7,42) ОШ/ OR =2,7 16 (34,78) 0,036
СС 4 (9,09) ОР/ HR =1,02 (0,26-4,48) ОШ/ OR =1,05 4 (8,7) 0,76
Т С 54 (61,36) 34 (38,64) 68 (73,9) 24 (26,1) 0,1
Примечание: Статистически достоверные различия при p<0.05. ОР — риск развития коронарного атеросклероза при наличии исследуемого генетического маркера по сравнению с группой без коронарного атеросклероза; ДИ 95% — доверительный интервал; ОШ — отношение шансов того, что обнаружении данного генетического маркера разовьется коронарный атеросклероз, к шансам того, что поражение коронарных артерий не разовьется
Note: P-value for the difference is <0.05, OR — odds ratio, HR — hazard ratio, CI — confident interval
Обсуждение
Проводившиеся исследования доказали большую роль металлопротеиназного компонента в деградации внеклеточного матрикса и, как следствие, в патогенезе различных ССЗ (атеросклероз, рестеноз, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, аневризма аорты) [4, 7]. Выяснено, что интенсивность иммунной реактивности организма является компонентом, закрепленным генетически, а однонуклеотидные замены (SNP) в смысловых частях генов, отвечающие за синтезирование интерлейкинового компонента воспаления и ММП, часто влияют на следующие особенности: стабильность третичной белковой структур, варианты связывания белковых компонентов с субстратом. В соответствии с произошедшими изменениями функциональная активность синтезируемых белков становится нестабильной. Генетический полиморфизм может оказывать нейтральный эффект, а также может серьезно нарушать функциональных особенности синтезированного белкового продукта.
Этот факт означает, что генетические полиморфизмы при определенных условиях предрасполагают, либо препятствуют возникновению ряда патологий [7]. В настоящее время продолжается исследование генетических полиморфизмов, предрасполагающих к возникновению различных заболеваний. Учеными доказано, что ММП, экспрессирующиеся в миокарде могут принимать участие в деградации внеклеточного матрикса сердца, что становится важным фактором в процессах ремоделирования миокарда [7]. Выяснено, что ММП в тканях сердца синтезируются фибробластоподобными клетками и кардиомиоци-тами преимущественно в неактивном состоянии, их экспрессия и степень активности увеличиваются во время течения патологических процессов, протекающих в миокарде [10].
Большое количество ММП (в том числе -2, -3, -13) при отсутствии патологических процессов синтезируются в ткани сустава в небольших количествах, в тоже самое время уровень ММП компонента интенсивно возрастает во время течения воспалительных процессов. В патогенезе течения ОА про-воспалительные цитокины (TNF-a и ^-1^) могут связываться с комплементарными рецепторами на хондроцитах, провоцировать активацию сигнальных путей, после чего происходит гиперактивация экспрессии матриксных металлопротеиназ [3]. Самый интенсивный синтез ММП - 13 происходит в хондроцитах.
ММП - 13 принимает основную роль в деградации хрящевой ткани, так как большое количество ката-болических реакций повышает ее активность. Кроме того, исследование атеросклеротических бляшек позволило более подробно изучить два полиморфных варианта в промоторе гена, кодирующего данный субстрат. К данным полиморфизмам относится инсерция дополнительного аденинового остатка -291 (11А/12А), а также транзиция -77С/А в регуля-торном элементе промотора (тз17860523). Согласно данным исследователей [3] наличие эстрогеновых рецепторов определенного типа повышало экспрессию всех перечисленных полиморфных вариантов ММП-13, что может иметь отношение к нарушению функций сустава, приводящему к развитию ОА у женщин менопаузального периода. В нашем исследовании при анализе исходных данных в изучаемых группах статистически значимых различий распространенности аллелей и генотипов для ММП - 2 (п2285053 С/Т), а также ММП -3 (^3025058 Т/С) не наблюдалось. В тоже время выявлено значимое увеличение носительства гомозиготного варианта по аллелю Т полиморфизма ММП - 13 (т$2252070 Т/С) в группе пациентов с первичным ОА без верифицированного атероскле-ротического поражения, тогда как носителей гетерозиготного варианта изучаемого полиморфизма ММП - 13 было значимо больше в группе больных первичным ОА с гемодинамически значимым коронарным атеросклерозом.
Выводы
Таким образом, у больных первичным остеоартро-зом в сочетании с гемодинамически значимым коронарным атеросклерозом носительство гомозиготного полиморфизма Т гена ММП - 13 (rs2252070), вероятнее всего, носит протективный характер, тогда как гетерозиготный вариант полиморфизма ММП - 13 (rs2252070 Т/С) в 2,7 раза повышает риск развития гемодинамически значимого атеро-склеротического поражения коронарных артерий у больных с остеоартрозом. Это данные могут послужить достижению более полной согласованности взглядов в дообследовании больных первичным полиостеоартрозом на наличие гемодинамически значимого коронарного атеросклероза, что очень важно в достижении успеха терапии данной категории пациентов.
Вклад авторов:
Портянникова О.О. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2565-3839): автором проведен отбор пациентов для проведения исследования, в котором учитывались клинические и анамнестические особенности заболеваний
Романова Е.Н.: автором разработан дизайн исследования: идеи, цели и задачи, проанализирована отечественная и зарубежная литература
Говорин А.В.: автором подробно поведен статистический анализ данных
Цвингер С.М. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8030-7659):
автором самостоятельно проведен забор крови и проведение ряда лабораторных методов исследования
Author Contribution:
Portyannikova O.O. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2565-
3839): the author selected patients for the study, which took into
account the clinical and anamnestic features of diseases
Romanova E.N.: the author developed the design of the study: ideas,
goals and objectives, analyzed domestic and foreign literature
Govorin A.V.: the author conducted a detailed statistical analysis of the
data.
Tsvinger S.M. (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8030-7659):
the author independently carried out blood sampling and a number of laboratory research methods.
Список литературы / References:
1. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018, 46(1): 32-39. doi: 10.18786/2072-0505-201846-1-32-39
Galushko E.A., Nasonov E.L. Prevalence of rheumatic diseases in Russia. Al'manakh klinicheskoy meditsiny. 2018, 46(1): 32-39 [In Russiаn]. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39
2. Алексенко Е.Ю., Цвингер С.М. Уровень провоспалительных цитокинов и состояние эндотелиальной функции
у больных остеоартрозом в зависимости от интенсивности боли. Медицинская иммунология. 2017, 19(3): 307-312. DOI: 10.15789/1563-0625-2017-3-307-312
Aleksenko E.Yu., Tsvinger S.M. The level of proinflammatory cytokines and the state of endothelial function in patients with osteoarthritis, depending on the intensity of pain. Meditsinskaya immunologiya. 2017, 19(3): 307-312. [In Russian]. DOI: 10.15789/1563-0625-2017-3-307-312
3. Пaнинa С.Б. Пoлимoрфизмы reHoB KaK фaктoр рис^ рaзвития ocreoapTpo3a. Мeдицинский вeстник Ю^ Poc™^ 2014;(2):13-20. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2014-2-13-20
Panina S.B. Genetic polymorphisms as the risk factor in the development of osteoarthritis. Meditsinskiy vestnik Yuga Rossii. 2014;(2):13-20. [In Russian]. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2014-2-13-20
4. Kox Н.В., Лифшиц Г.И., Вoрoнинa Е.Н. Вoзмoжнocти aнaлизa пoлимoрфизмa reHoB липиднoгo o6MeHa для выявлeния фaктoрoв рис^ рaзвития aTepocoepo3a. Poccийcкий кaрдиoлoгичecкий журнaл 2014, 10 (114): 53-57. https://doi. org/10.15829/1560-4071-2014-10-53-057
Kokh N.V., Lifshits G.I., Voronina E.N. The analysis of polymorphism of genes of lipid metabolism to identify risk factors for the development of atherosclerosis. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal 2014, 10 (114): 53-57. [In Russian]. https://doi. org/10.15829/1560-4071-2014-10-53-057
5. Цвингер С.М., Г^рин А.В., Пoртянникoвa О.О., PoMaHoBa Е.Н. naTOreHe™4ea^e взаимocвязи ocтeoaртрoзa и aтeрocклeрoзa. ЭНИ Зaбaйкaльcкий мeдицинcкий вecтник. 2017; (4): 164-173. Tsvinger S.M., Govorin A.V., Portyannikova О.О.,
Romanova E.N. Pathogenetic connections between osteoarthritis and atherosclerosis. ENI Zabaykal'skiy meditsinskiy vestnik. 2017; (4): 164-173. [In Russian].
6. Кaдуринa Т.И., R^yHoBa В.Н. Диcплaзия coeдинитeльнoй т^ни. Pyкoвoдcтвo для врaчeй. Poccия: ЭЛБИ — СПб. 2009; 704 с.
Kadurina T.I., Gorbunova V.N. Connective tissue dysplasia. A guide for physicians. Rossiya: ELBI — SPb. 2009; 704 р. [In Russian].
7. Тeплякoв А.Т., Бeрeзикoвa Е.Н., Шилoв С.Н. и др. Оцeнкa рoли пoлимoрфизмa reHa мaтрикcнoй мeтaллoпрoтeинaзы —
3 в рaзвитии хрoничecкoй ceрдeчнoй нeдocтaтoчнocти. Тeр. Архив. 2015. 87(4): 8-12. doi: 10.17116/terarkh20158748-12. Teplyakov A.T., Berezikova E.N., Shilov S.N. et al. Assessment of the role of matrix metalloproteinase-3 gene polymorphism in the development of chronic heart failure Ter Arkh. 2015;87(4):8-12. [In Russian]. doi: 10.17116/terarkh20158748-12.
8. Mittal B., Mishra A., Srivastava A., Kumar S., Garg N. Matrix metalloproteinases in coronary artery disease. Adv Clin Chem 2014; 64: 1—72
9. Arden N., Blanco F.J., Bruyere O. et al. Atlas of osteoarthritis. Second edition. European Society for clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). ISBN 978-1-910315-68-2 (Print), 2018; 19-21.
10. Джaзaeвa М.Б., Гадких Н.Н., Peшeтникoв B.A., Ягoдa A.B. Мaтрикcныe мeтaллoпрoтeинaзы: знaчeниe в рeмoдeлирoвaнии ceрдцa у пaциeнтoв с диcплaзиeй coeдинитeльнoй т^ни. Мeдицинcкий вecтник Сeвeрнoгo ^^a. 2018; 13(4): 576-580. doi.org/10.14300/mnnc.2018.13108. Dzhazaeva M.B., Gladkikh N.N., Reshetnikov V.A.,
Yagoda A.V. Matrix metalloproteinases: significance in heart remodeling in patients with connective tissue dysplasia. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza. 2018; 13(4): 576-580. [In Russian]. doi.org/10.14300/mnnc.2018.13108.
