Роль полиморфизмов генов детоксикации ксенобиотиков в развитии миомы матки и эндометриоза Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

© СТУПКО Е.Е., ШЕНИН В.А., КОЛЕСНИКОВА Л.И., ЛАБЫГИНА А.В., СУТУРИНА Л.В. - 2011 УДК 578.52/618.14-006.360+618.14

РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ В РАЗВИТИИ МИОМЫ МАТКИ И ЭНДОМЕТРИОЗА

Екатерина Евгеньевна Ступко, Владимир Анатольевич Шенин, Любовь Ильинична Колесникова, Альбина Владимировна Лабыгина, Лариса Викторовна Сутурина (Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН, г. Иркутск, директор - член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Л.И. Колесникова, лаборатория генетико-биохимических

проблем онтогенеза, зав. - д.б.н. В.А. Шенин)

Резюме. В обзоре научной литературы представлен современный взгляд на патогенез эндометриоза и миомы матки у женщин репродуктивного возраста. Отмечена роль полиморфизмов генов детоксикации ксенобиотиков в развитии данных патологий. Показан существенный вклад мутаций в генах CYP1A1, CYP1A2, CYP3A5, CYP3A7, SULT1A1 и GSTP1 развитие эндометриоза и миомы матки.

Ключевые слова: эндометриоз, миома матки, полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков.

THE ROLE OF POLYMORPHISMS GENES OF DETOXIFICATION OF XENOBIOTICS IN THE DEVELOPMENT OF ENDOMETRIOSIS AND HYSTEROMYOMA IN WOMEN

E.E. Stupko, V.A. Shenin, L.I.Kolesnikova, A.V. Labygina, L.V. Suturina (Scientific Centre of Family Health Problems and Human Reproduction SB RAMS, Irkutsk)

Summary. The review presents a comprehensive view on the pathogenesis of endometriosis and hysteromyoma in the women of reproductive age. The contribution of polymorphisms genes of detoxification of xenobiotics in the development of these pathologies was studied. The significant contribution of mutations in CYP1A1, CYP1A2, CYP3A5, CYP3A7, SULT1A1 and GSTP1 genes in development of endometriosis and hysteromyoma have been shown.

Key words: endometriosis, hysteromyoma, polymorphisms genes of detoxification of xenobiotics.

В последние десятилетия появилась отчетливая тенденция к изменению частоты гинекологических заболеваний за счет повышения частоты гиперпластических процессов гормонально-зависимых структур репродуктивной системы и опухолей [1,5,6]. Миома матки и эн-дометриоз делят второе-третье место в структуре гинекологической заболеваемости. Анализ многочисленных клинических данных свидетельствует о высокой степени наследственной отягощенности опухолевыми и нейроэндокринными заболеваниями как при лейомиоме матки [4], так и при эндометриозе [31,38]. Миома матки и эндометриоз нередко являются причиной бесплодия. Эти заболевания имеют общность развития, возможно являясь стадиями одного процесса [5,7,14]. Риск развития данных патологий возрастает при наличии в анамнезе указаний на раннее менархе, бесплодие, ожирение, длительное применение тамоксифена или заместительной гормонотерапии [10,22].

В патогенезе лейомиомы и эндометриоза основное место отводится абсолютной или относительной гиперэстрогенемии, а также комплексу нейроэндокринных, метаболических и иммунных нарушений [4]. Эндогенная гиперэстрогенемия может быть обусловлена тремя основными причинами: нарушением овуляции, гиперпластическими изменениями в ткани яичников, сопровождающимися повышенной секрецией эстрогенов и/или андрогенов; избыточной секрецией эстрогенов экстрагонадного происхождения [3,5]. Значимость стероидных гормонов для роста миоматозных узлов и развития гиперпластических процессов эндометрия подтверждена данными по пролиферативной активности, уровню стероидных гормонов, а также интенсивности апоптоза в эндометрии, миометрии и миоматозных узлах в разные фазы менструального цикла. [12,13]. Так, у больных позднего репродуктивного возраста содержание рецепторов к эстрогену и прогестерону было выше в миоматозных узлах, чем в миометрии, и увеличивалось в обеих тканях в пролиферативную фазу цикла по сравнению с секреторной. Имелась положительная корреляция между уровнем апоптоза и пролиферативным индексом в миометрии в пролиферативную фазу цик-

ла. Полученные данные интерпретируют как дисбаланс между пролиферацией и апоптозом, являющийся ключевым фактором роста любой опухоли и, в том числе, миомы матки [12].

Патогенетические аспекты сочетанной патологии эндометрия и миометрия, и в частности, гиперпласти-ческих процессов эндометрия в сочетании с миомой матки остаются недостаточно неизученными. Между тем, при оценке пролиферативной активности по количеству интерфазных ядер слизистой у больных с гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки выявлено достоверное повышение пролиферативной активности клеток эндометрия по сравнению с больными без миомы матки [10,37].

Особое место в этом процессе занимают эстрогены, играющие важную роль в стимуляции клеточной пролиферации в органах-мишенях [37]. Но механизм, по которому эти гормоны стимулируют пролиферацию в раковых клетках матки, остается неясным. Показана роль эстрогенов в активации рецепторов, принимающих участие в регуляции транскрипции многих генов, участвующих в клеточной пролиферации [18] Все эти исследования объединяет тот факт, что необходимым условием запуска процесса трансформации в клетках-мишенях является увеличение содержания стероидов, в частности эстрогенов. В последнее время появилась концепция локального синтеза эстрогенов в отдельных клетках, влекущего изменение содержания эстрогенов и, как следствие этого, усиление процессов пролиферации, особенно у женщин в постменопаузе [43].

Синтез эстрогенов in situ может происходить путем конверсии андрогенов в результате сложной цепи биохимических преобразований. Ключевую роль в конечной цепи превращений играет фермент ароматаза CYP 19 [36]. Кроме того, активные формы эстрогенов могут образовываться путем гидролиза стероидной сульфатазой (STS) биологически неактивных эстроген-сульфатов (E1S) [40]. Ранее считалось, что присоединение сульфатной группы к стероидным гормонам приводит к их гидрофильности, что увеличивает их скорость выведения из организма и, как следствие, уменьшение

концентрации биологически активных гормонов в крови и органах-мишенях [36]. Однако исследования, проведенные в последнее десятилетие, убедительно демонстрируют, что сульфаты стероидов, такие как эстрон-сульфат, могут являться предшественниками для синтеза биологически активных гормонов [31].

В связи с вышесказанным, в настоящее время важно выявление молекулярных маркеров для улучшения диагностики, что расширит возможности выявления данных заболеваний на ранних этапах, а также поможет внедрить новые методы лечения и профилактики.

Цитохромы Р-450 1А1 и 1А2 (CYP1A1, CYP1A2), катализируют образование 2-гидроксиэстрона - метаболита, обладающего слабым эстрогеновым действием и не оказывающего пролиферативного действия. CYP1A1 в больших количествах локализован в микросомальной фракции печени и активируется в ответ на некоторые пищевые ингредиенты, а также на сигаретный дым [25]. Литературные данные о роли полиморфизмов данного гена противоречивы. Так, например, исследования женщин, больных миомой, саркомой тела матки и раком эндометрия, проведенные Л.Ф. Гуляевой [9], показали, что мутация в гене CYP1A1, приводящая к замене Ile>Val и вызывающая увеличение активности фермента, не является фактором риска для всех указанных выше патологий. Исследовательские работы G.A. El-Shennawy и соавт. [20], наоборот, обнаружили, что гетерозиготный генотип lle462Val гена CYP1A1 ассоциирован с риском развития миомы матки в популяции египетских женщин. Аналогичные данные были получены Y. Yi и соавт. [46] в китайской популяции, а работы S. Herr и соавт. [25] показали, что носительство аллеля С гена CYP1A1 так же приводит к увеличению риска развития лейоми-омы у немецких женщин.

CYP1A2 также определяет 2-эстрогенгидрогеназную активность, участвуя в деградации 40-50% циркулирующих эстрогенов. Исходя из этого, можно утверждать, что снижение числа мутантного аллеля определяет более широкую активность этого фермента. Это в свою очередь, способствует формированию гиперэстроге-нии. Таким образом, следует предположить, что женщины с диким аллелем С гена CYP1A2 имеют более высокий риск развития гиперпластических процессов эндометрия [45].

Если эстрогены подвергаются воздействию цитохрома Р450 ЗА (CYP 3A5 и CYP3A7), это приводит к образованию 16-гидроксиэстрона (эстриола), «агрессивного» метаболита с онкогенным потенциалом [26]. Показано, что этот эффект обусловлен образованием прочных ковалентных связей 16-гидроксиэстрона с, являющегося антагонистом эстрогена, с ядерными эстрогеновыми рецепторами. При этом индуцируются оба механизма эстрогензависимого канцерогенеза: усиленная пролиферация и генотоксические повреждения наследственного аппарата [11].

Ключевую роль в конечной цепи превращений играет фермент ароматаза CYP 19 [5]. Для гена CYP19 известен полиморфизм, представляющий собой нуклеотидную замену С>Т в 264 кодоне. Эта мутация влияет на стабильность фермента, но не на активность белка. Вероятно, данная мутация в гене ароматазы не является решающим фактором для развития опухолей данной локализации [9].

Нуклеотидная замена G638A в гене SULT1A1 приводит к значительному снижению активности (до 85%) фермента у лиц, гомозиготных по мутантному His аллелю. Т.е. у женщин с диким генотипом отмечается повышение активности фермента SULT1A1 в сравнении с носителями мутантных аллелей [11]. Кроме того, активация сульфотрансферазы может быть обусловлена внешними факторами окружающей среды. Поступление в организм ксенобиотиков вызывает активацию сульфо-трансферазы, которая участвует не только в детоксикации эстрогенов и ксенобиотиков, но и в биоактивации потенциальных канцерогенов, таких как ароматические

и гетероциклические амины [8]. Можно предположить, что в возникновение доброкачественных и злокачественных новообразований матки вовлечен механизм химически индуцированного канцерогенеза. В исследованиях Л.Ф. Гуляевой [9] показано существенное снижение частоты встречаемости мутантного аллеля His гена SULT1A1 у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями матки.

Группа генов второй фазы детоксикации представлена суперсемейством глютатион^-транфераз (GST), которые катализируют взаимодействие глютамата с электрофильными атомами N, C, S, O и отвечают за конъюгацию сульфгидрильных групп с молекулами ксенобиотиков [8]. Известно, что глютатион^-транферазы присутствуют в самых разных тканях и начинают экспрессироваться уже на ранних эмбриональных стадиях развития [25]. Полиморфизм генов, контролирующих синтез этих ферментов, приводит к повышению или понижению их активности. Это, в свою очередь, может вызвать дисбаланс между ферментами первой и второй фаз детоксикации, синхронная активность которых так важна для эффективной детоксикации экзогенных ксенобиотиков и опасных эндогенных метаболитов [24].

Также известно, что GSTP1 вовлечен в регуляцию процессов клеточной пролиферации и апоптоза посредством прямого взаимодействия с c-Jun N-Terminal киназой (JNK) [24]. Так же GSTP1 вовлечен в ответ на клеточный стресс (эндо- или экзогенный окислительный стресс) и контроль клеточного цикла. Исследования J.E. Ruscoe и соавт. [35] подтвердили, что взаимодействие GSTP1-JNK играет важную роль в регуляции клеточной пролиферации. Супрессия GSTP1 приводит к увеличению активности JNK, вызывая, таким образом, усиление пролиферации и ослабление апоптоза.

Для гена GSTP1 описано 2 полиморфизма: Ile105>Val, возникающая в результате нуклеотидной замены A1578G, Ala114>Val вследствие замены С2293Т [13]. В связи с этим описано 4 аллельных варианта гена GSTP1: А - Ile105/Ala114, B - Val105/Ala114, C - Val105/Val114 и D- Ile105/ Val114. Аллель А считается нормальным. Мутантные В, С и D кодируют функционально менее активные формы фермента (активность снижена в 3-4 раза) [8]. Частота мутантных аллелей В и С в российской популяции составляет около 14% [14]. Фермент, содержащий Ile105, обладает повышенной каталитической активностью по отношению к 1-хлор-2,4-динитробензолу в сравнении с ферментом, содержащим Val105, который, в свою очередь, обладает повышенной каталитической активностью к полициклическим ароматическим углеводородам и диоловым эпоксидам [12,15-17]. Кристаллическая структура энзима Val105, предполагается, подходит меньшему объему субстратов, но обладает большей субстратной специфичностью, чем вариант энзима Ile105 [19]. Аминокислота 105 находится в непосредственной близости к активному центру фермента и поэтому неудивительно, что оказывает влияние на каталитическую активность [19]. Изменение каталитической активности вследствие замены Ala114^Val114 пока изучено слабо, но известно, что она может усиливать эффект замены Ile105^Val105 [15].

Некоторые исследования [21,22] показали роль данных полиморфизмов в развитии различных заболеваний, включая рак. В случае астмы, например, гомозиготный генотип Val105/Val105 связан с уменьшением риска развития гиперчувствительности дыхательных путей и улучшает функционирование легких [23].

S.L. Holley и соавт. [27] исследовали роль полиморфизмов GSTP1 в регуляции клеточного цикла на фибро-бластах NIH3T3. В ходе данной работы было показано, что экспрессия GSTP1^ замедляет пролиферацию и способствует защите клеток от апоптоза через JNK-независимый метаболический путь, который регулируется ERK сигнальным путем, мишенью которого являются регуляторы фазы G1-S клеточного цикла. Экспрессия мутантного GSTP!^ также не оказывает влияния на

клеточную пролиферацию и защищает от апоптоза через JNK-опосредованный механизм. Дальнейшее исследование функционирования гена GSTP1 позволит полнее понять роль его полиморфизмов в развитии пролиферативных процессов в организме.

Следовательно, проблема эндометриоза и миомы матки сегодня по-прежнему заставляет медицинскую науку и практику сосредоточиться на выявлении этиологических факторов, звеньев патогенеза и закономерностей течения заболеваний, на поиске новых возможностей диагностики и путей повышения эффективности лечения. В ряде исследований [1,31,38] убедительно показана наследственная предрасположенность к развитию эндометриоза и миомы матки. Известно, наследование предрасположенности к развитию данных патологий имеет мультифакториальную природу, в основе которой лежит суммарный эффект генных и средовых факторов [2,38]. Кроме того, особый вклад в патогенез изучаемых заболеваний вносит неблагопри-

ЛИТЕРАТУРА

1. Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева В.Н. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 192 с.

2. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предиктивную медицину. - СПб.: Интермедика, 2000. -263 с.

3. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В. и др. Ферменты метаболизма эстрогенов у больных раком эндометрия в сочетании с миомой матки // Медицина в Кузбассе.

- 2004. - Спецвыпуск №11: Актуальные проблемы онкогинекологии. Материалы научно-практ. конф. - Кемерово: Медицина и просвещение, 2004. - С.10-14.

4. Вихляева Е.М., Ходжаева З.С., Фанченко Н.Д. Клиникогенеалогическое изучение наследственной предрасположенности к заболеванию миомой матки // Акуш. и гин. - 1998.

- №2. - С.27-31.

5. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. - М.: МИА, 2006. - 783 с.

6. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов. - М.: Высш. шк., 2002. - 416 с.

7. Вишневская Е.Е. Особенности организма и опухоли у больных молодого возраста при раке эндометрия // Вопр. он-кол. - 2004. - Т. 50. №4. - С.440-443.

8. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В.С. Баранова. - СПб.: Н-Л, 2009. - 528 с.

9. Гуляева Л.Ф. Молекулярно-генетические маркеры опухолей матки // Решенные вопросы и установленные факты в акушерстве и гинекологии: Материалы XII Рос. науч.-практ. конф., - Кемерово, 2010. - С.48-51.

10. Кулова Ф.Т., Торчинов А.М., Умаханова М.М. Пролиферативная активность интерфазных ядер слизистой матки у больных с железистой гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки и аденомиозом // Сб. научн. Трудов к 60-летию ГКБ №13 «Актуальные вопр. практ. мед.».

- 2000. - С.294-304.

11. Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпласти-ческих процессах и раке эндометрия / Под ред. Л.А. Коломиец

- Томск: НТЛ, 2007. - 188 с.

12. Оловссон М., Бурлеев В.А., Волков Н.И. Клеточная пролиферация, апоптоз и рецепторы к стероидным гормонам у больных с миомой матки // Акушерство и гинекология. -

2005. - №4. - С.23-28.

13. Павлович С.В., Волков Н.И., Бурлев В.А. Пролиферационная активность и уровень рецепторов стероидных гормонов в миометрии и миоматозных узлах в разные фазы менструального цикла // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т. 136. №10. - С.446-449.

14. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патологической терапии). - СПб.: ЭЛБИ-СПБ, 2000. - 237 с.

15. Харенкова Е.Л., Артымук Н.В., Иленк Е.В. и др. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - №2.

ятная экологическая обстановка, в том числе загрязнение окружающей среды вредными промышленными соединениями и сельскохозяйственными ядами. В связи с этим интересна роль полиморфизмов генов первой, так и второй стадии детоксикации ксенобиотиков в патогенезе лейомиомы и эндометриоза, которая заключается в образовании агрессивных метаболитов, стимулирующих клеточную пролиферацию, а также нарушении детоксикации эндо- и экзогенных ксенобиотиков. Различными авторами было показано, что существенный вклад в патогенез эндометриоза и миомы матки оказывают мутации в генах CYP1A1, CYP1A2, CYP3A5, CYP3A7, SULT1A1 и GSTP1.

Таким образом, изучение генетических, биологических, также биохимических факторов риска развития гиперпластических изменений у женщин репродуктивного возраста является актуальным и перспективным, а прогнозирование будет иметь важное теоретическое и практическое значение.

- С.5-8.

16. Adler V., Zhimin Y., Fuchs S.Y., et al. Regulation of JNK signaling by GSTp // The EMBO J. - 1999. - №18. - Р.1321-1334.

17. Ali-Osman F., Akande O., Antoun G., et al. Molecular cloning, characterization and expression in Escherichia coli of full-length cDNAs of three human glutathione S-transferase p variants. Evidence for differential catalytic activity of the encoded proteins // J. Biol. Chem. - 1997. - №272. - Р.10004-11112.

18. Bjurnstrum L., Sjuberg M. Mechanisms of estrogene receptor signaling: convergence of genomic and nongenomic actions on target genes // Mol. Biol. - 2003. - Vol. 86. - P.225-230.

19. Carroll W.D., et al. Effects of glutathione S-transferase M1, T1 and P1 on lung function in asthmatic families // Clin. Expl. Allergy. - 2005. - Vol. 35. - Р.1155-1161.

20. El-Shennawy G.A., Elbialy A.A., Isamil A.E., et al. Is genetic polymorphism of Er-a, CYP1A1, and CYP1B1 a risk factor for uterine leiomyoma? // Arch. Gynecol. Obstet. - June. - 2010. -P.1313-1318.

21. Emons G., Fleckenstein G., Hinney B., et al. Hormonal interactions in endometrial cancer // Endocrine-Related Cancer.

- 2000. - Vol. 7. - P227-242.

22. Ferquhar C.M., Lethaby A., Sowter M. An evaluation of risk factors for endometrial hyperplasia in premenopausal women with abnormal menstrual bleeding // Am. J. Obstet. Gynecol. -1999. - Vol. 181. № 3. - P525-529.

23. Harries L.W., et al. Identification of genetic polymorphisms at the glutathione S-transferase Pi locus and association with susceptibility to bladder, testicular and prostate cancer // Carcinogenesis. - 1997. - Vol. 18 - P641-644.

24. Hemmingsen A., et al. Simultaneous identification of GSTP1 Ile105^Val105 and Ala114^Val114 substitution using an amplification refractory mutation system polymerase chain reaction assay: studies in patients with astma // Respiratory research. - 2001. - Vol. 2. №4. - P255-260.

25. Herr S., Bettenorf H., Denschlag D., et al. Cytochrome P2A13 and P1A1 gene polymorphism are associated with the occurence of uterine leiomyoma // Arch. Gynecol. Obstet. - 2006.

- Vol. 274. №6. - P367-371.

26. Hevira N., Sincovecb J., Riznera T.L. Disturbed expression of phase I and phase II estrogen-metabolizing enzymes in endometrial cancer: Lower levels of CYP1B1 and increased expression of S-COMT // Molecular and Cellular Endocrinology.

- 2011. - Vol. 331.1. - P158-167.

27. Holley S.L., et al. GST polymorphism: where to now? Clinical applications and functional analysis // Toxicology of Glutathione S-Transferases / CRC Press, Boca Raton, FL. - 2006.

- Chapter 7. - P129-154.

28. Holley S.L., Fryer A.A., Haycockl J. W., Grubbl E.W., et al. Differential effects of glutathione S-transferase pi (GSTP1) haplotypes on cell proliferation and apoptosis // Arcinogenesis. -2007. - Vol. 28. №11. - P2268-2273.

29. Hu X., et al. Activity of four allelic forms of glutathione S-transferase hGSTP1-1 for diol epoxides of polycyclic aromatic hydrocarbons // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1997. - Vol. 238. - P397-402.

30. Ji X., et al. Structure and function of residue 104 and water molecules in the xenobiotic substrate-binding site in human

glutathione S-transferase P1-1 // Biochemistry. - 1999. - Vol. 38.

- P.10231-10238.

31. Lamb K., Hoffman R.C., Nichols T.R. Family trait analysis: a case-control study of 43 women with endometriosis and their best friends // Amer. J. Gynecol. - 1986. - Vol. 154. - P.596.

32. LordR.S., BongiovanniB., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites // Altern. Med. Rev. -2002. - Vol. 7. №2. - P. 112-129.

33. Matthias C., et al. The glutathione S-transferase GSTP1 polymorphism: effects on susceptibility to oral/pharyngeal and laryngeal carcinomas // Pharmacogenetics. - 1998. - Vol. 8. - P.1-6.

34. Reed M.J., Purohit A., Woo L.W.L., et al. Steroid Sulfatase: molecular biology, regulation, and inhibition // Endocr. Rev. -

2006. - Vol. 26. №2. - P. 171-202.

35. Ruscoe J.E., et al. Pharmacologic or genetic manipulation of glutathione S-transferase P1-1 (GSTpi) influences cell proliferation pathways // J.Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. - Vol. 298. - P.339-345.

36. Santen R.J., Brodie H., Simpson E.R., et al. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapepeutic target // Endocr. Rev. - 2009. - Vol. 30. №4. - P.343-375.

37. Shervin R., Catalano R., Sharkey A. Large-scale gene expression studies of the endometrium: what have we learn // Reproduction. - 2006. - Vol. 132. - P.1-10.

38. Simpson J.B. The de Watteville Memorial Lecture: Reproductive technologies and genetic advances in obstetrics and

gynecology // Int. J. Gynecol. Obstet. - 1992. - Vol. 38. - P261-280.

39. Strott C.A., et al. Steroid sulfotransferases // Endocrinol. Rev. - 1996. - Vol. 17. - P670-697.

40. Sugavara T., Fujimoto S. The potential function of steroid sulphatase activity in steroid production and steroidogenic acute regulatory protein expression // Biochem. J. - 2004. - Vol. 380. (Pt.1). - P153-160.

41. SundbergK. Differences in the catalytic efficiencies of allelic variants of glutathione transferase P1-1 towards carcinogenic diol epoxides of polycyclic aromatic hydrocarbons // Carcinogenesis.

- 1998. - Vol. 19. - P433-436.

42. Tew K.D., et al. GST function in drug and stress response // Drug Resist. Updat. - 1999. - Vol. 2 - P143-147.

43. Thijssen J.H. Local biosynthesis and metabolism of estrogens in the human breast // Maturitas. - 2004. - Vol. 49. -P25-33.

44. Van Lieshout E., Knapen M., Lange W. Localization of glutathione S-transferase a and n in human embryonic tissues at 8 week gestational age // Hum. Reprod. - 1998. - Vol. 13. -P1380-1386.

45. Watson M.A., et al. Human glutathione S-transferase P1 polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution // Carcinogenesis. - 1998. -Vol. 19. - P275-280.

46. Ye Yi, Cheng Xiao, Hai-Bo Luo, et al. CYP1A1 and CYP1B1 genetic polymorphisms and uterine leiomyoma risk in Chinese women // J. Assist. Reprod. Genet. - 2008. - Vol. 25. - P389-394.

Информация об авторах: 664003 г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16, Ступко Екатерина Евгеньевна - м.н.с., е-таіі: [email protected]; Колесникова Любовь Ильинична - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор, директор; Шенин Владимир Анатольевич - д.б.н., заведующий лабораторией, е-таіі: [email protected]; Сутурина Лариса Викторовна -д.м.н., руководитель отдела, е-таП: [email protected]; Лабыгина Альбина Владимировна - д.м.н., заведующая

лабораторией, e-mail: [email protected]

© БЕЛЫЙ Л.Е., СОЛОВЬЕВ Д.А., БОЛУЧЕВСКИЙ Д.Н. - 2011 УДК 616.62-008.22

ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ УРОДИНАМИКИ ПРИ ИНФРАВЕЗИКАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИИ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ У БОЛЬНЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРОСТАТЫ

Лев Евгеньевич Белый1, Дмитрий Аркадьевич Соловьев2, Дмитрий Николаевич Болучевский1 ('Ульяновский государственный университет, ректор - д.ф-м.н., проф. Б.М. Костишко, кафедра госпитальной хирургии, зав. - д.м.н., проф. В.И. Мидленко; 2МУЗ «Центральная клиническая медико-санитарная часть»,

г. Ульяновска, гл. врач - Г.А. Баюсова)

Резюме. В обзоре рассмотрены вопросы патогенеза инфравезикальной обструкции мочевых путей при доброкачественной гиперплазии простаты. Проведен критический анализ существующих теорий прогрессирования нарушений уродинамики мочевых путей. Описаны ведущие механизмы инфравезикальной обструкции - расстройства уродинамики мочевыделительной системы и прогрессирование мочевого стаза.

Ключевые слова: инфравезикальная обструкция, уродинамика, мочевые пути, доброкачественная гиперплазия простаты, патогенез

THE PATHOGENESIS OF URODYNAMICS DISTURBANCE IN INFRAVESICAL URINARY OBSTRUCTION IN PATIENTS WITH BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA

L.E. Beliy1, D.A. Soloviev2, D.N. Boluchevsky1 ^Ulyanovsk State University; 2Ulyanovsk Central Hospital)

Summary. In the review the problems of pathogenesis of infravesical urinary tract obstruction have been considered. The critical analysis of existing theories of urodynamic disorders in patient with benign prostatic hyperplasia has been carried out. The leading mechanisms of pathogenesis - disturbance of urodynamics and progressing of urostasis have been described.

Key words: infravesical obstruction, urodynamics, urinary tract, benign prostatic hyperplasia, pathogenesis.

В настоящее время под нарушениями уродинамики понимают расстройства транспорта мочи по мочевым путям, связанные с изменениями тонуса, сократительной деятельности мочевых путей и давления мочи в них [7].

Вследствие нарушений пассажа мочи функционального или органического генеза возникает комплекс структурно-функциональных изменений почечной паренхимы преимущественно тубулоинтерстициального типа. Независимо от причины и уровня обструкции мочевого тракта, почки подвергаются адаптивным ге-

модинамическим, биохимическим, клеточным и молекулярным изменениям, которые ведут к перестройке тубулоинтерстициальной ткани с возможным исходом в нефросклероз [12]. Обструктивная уропатия может привести к почечной недостаточности как через несколько недель, так и несколько лет. Однако известно, что функции почек начинают страдать даже после непродолжительной обструкции мочевыделительной системы [40]. А.С. Переверзев [8] определяет пять условий, способствующих развитию склеротических изменений в почке при обструктивной уропатии: повышение вну-