CC BY
21
ОГЛЯДИ Л1ТЕРАТУРИ
© Шинкевич В.1.
УДК: 616-002.2+616.314.18-002.2
РОЛЬ ПОЛ1МОРФ1ЗМ1В МАТРИКСНИХ МЕТАЛОПРОТЕ1НАЗ ПРИ СИСТЕМНИХ ХРОН1ЧНИХ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ I
Лс
ХРОН1ЧНОМУ ПАРОДОНТИТ1
Шинкевич В.1.
ВДНЗУ «УкраТнська медична стоматологiчна академiя», м. Полтава
Современные научные исследования подтверждают закономерное сочетание и взаимосвязь хронических воспалительных заболеваний пародонта и сахарного диабета (СД), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ревматоидного артрита (РА). Основной патогенетической ролью матриксных металлопротеиназ (ММП) при воспалении считается миграция лейкоцитов, связанная с преодолением тканевых барьеров и тканевой деструкцией. Полиморфизмы ММП могут участвовать в едином патогенезе некоторых системных воспалительных заболеваний и прогрессирующих стоматологических. В обзоре определены общие полиморфизмы генов ММП при СД, ССЗ, РА и хроническом пародонтите. Установлено, что наиболее клинически значимыми являются полиморфизмы: 5А(-1612)6А гена ММП-3, С(-799)Тгена ММП-8 и С(-1562)Т ММП-9. Распространенность и значение полиморфизмов ММП среди украинской популяции необходимо исследовать для определения перечня генов для типирования с целью прогноза и выбора средств лечения хронического пародонтита.
Ключевые слова: матриксные металопротеТнази, генетический полиморфизм, хронический пародонтит, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ревматоидный артрит, патогенез.
пол1морф1зми ММП, як1 впливають на функцюнування
Родина фермент1в матриксних металопротеТназ (ММП) ф1зюлопчно призначена для перебудови й ре-оргашзацп позакл1тинного матриксу, репараци, анпо-генезу, м1грацп 1мунних кгмтин, регуляцп функцп цито-юшв, хемоюшв, вивтьнення апоптотичних л1ганд1в, тощо. Вщома патогенетична роль ММП в порушеннях регенераци, онкогенез1, при артритах, пародонтит1, ф1броз1, виразкуванн1 [10, 49].
ММП розщеплюють не лише позакл1тинний мат-рикс, але I Ыш1 субстрати, наприклад, протеТни на кл1тинних поверхнях, що являе собою важливий ме-хашзм регулювання кл1тинних функц1й. Протеол1з мо-же стимулювати, або пригн1чувати внутр1кл1тинн1 сиг-нальн1 шляхи, наприклад, апоптозу I аутофаги. Отже, головний ефект ММП залежить вщ субстрату: на мо-дел1 мишей, у яких виключен гени мМп, показано, що у вщсутност1 субстрату для ММП розвиваеться такий самий фенотип, як I у в1дсутност1 самоТ ММП [44].
Основним патогенетичним напрямком участ1 ММП у процесах запалення вважаеться м1грац1я лейкоци-т1в, яка пов'язана з подоланням тканинних бар'ер1в. У процес1 запалення м1грац1я пов'язана з утворенням м1кропор у б1олог1чних мембранах, позакл1тинному матрикс1, а отже, м1кроруйнуванням тканин, при цьому
цих ензим1в, здатн1 посилювати, або порушувати ре-гуляц1ю такого руйнування.
Сучасн1 науков1 в1домост1 п1дтверджують найчас-т1ше поеднання I взаемозв'язок хрошчних запальних хвороб пародонту I таких захворювань як цукровий д1абет (ЦД), серцево-судинн1 захворювання (ССЗ), ревматоТдний артрит (РА) [39]. Феномен поеднання певних хвороб у особи та його родич1в визначено як синтропп - поеднання в одн1еТ особи клУчно р1зних хвороб 1з сп1льним патогенезом. Сучасний клУчний досв1д п1дтверджуе часте поеднання у одного патента таких захворювань як шем1чна хвороба серця, п-пертенз1я, атеросклероз судин, на фон ожир1ння та саркопен1Т [2].
Запальн захворювання пародонту (хрон1чний пнп-в1т, пародонтит) пос1дають друге м1сце пюля кар1есу за поширен1стю. П1двищен1 р1вн1 ММП-2, ММП-9 [41] та ММП-8 [31] виявлен у ротов1й рщиш ос1б, хворих на хрон1чний пародонтит (ХП). Вщомо, що при пародонтит! посилюеться експрес1я гену ММП-2, що може мати вщношення до трансендотел1альноТ м1грац1Т лейкоцит1в [5]. У тканин уражених ясен п1двищуеться р1вень генних транскрипт1в ММП-1, -3, -9 [6]. При ре-
Цитування при атестацИ' кадрв: Шинкевич В.1. Роль пол'1морф'1зм'в матриксних металопротешаз при системних хронь чних запальних захворюваннях i хрончному пародонтитi // Проблеми еколоап i медицини. - 2013. - Т. 17, № 1-2. - С. 26 -31.
фрактерному пародонтит виявлено посилення екс-npeciï гешв ММП-1 та ММП-3 [43].
Очевидно, полiморфiзми ММП можуть брати участь у сптьному патогенезi деяких системних запа-льних захворювань i прогресуючих стоматологiчних. Метою огляду було визначення сптьних полiморфiз-мiв ММП при ЦД, ССЗ, РА та хрошчному пародонтитк
У людини вiдомо 28 члешв родини ММП. Бiльшiсть з ММП - мультидоменн протеïни, мають специфiчну амiнокислотну послiдовнiсть, регулюються ендоген-ними тканинними iнгiбiторами металопротеïназ (Т1МП-1-4). Але i про-ММП, i активован ММП, i, навiть,
Сшльш nолiморфiзми ММП при Aia6eTi i хрошчному пародонтит
Серед популяцп американцiв, якi страждають на ЦД 1 типу, встановлено, що генетичн варiацiï у локу-сi ММП-3/ММП-12 впливають на схильнiсть до дiабе-тичноï нефропатiï [19]. Автори виявили асо^аци мiж кiлькома однонуклеотидними полiморфiзмами (ОНП) в межах iнтервалу 29,2 kb 11р-хромосоми у локусi ММП-3/ММП-12. Найсильнiшими асоцiативними ста-тистичними зв'язками характеризувалися два коре-люючих ОНП: rs610950 та rs1277718. Подальшi до-слiдження цього локусу виявили 17 ОНП, пов'язаних з порушеннями при дiабетичнiй нефропатiï. У тому чис-лi виявленi ОНП, якi достг^рно знижують ризик дiа-бетично!' нефропати: rs652438 i Asn357Ser, i були ло-калiзованi в екзонi 8 ММП-12.
У пацieнтiв-полякiв з ЦД2 i захворюванням коро-нарних артерм вiдзначена бiльша частота генотипiв полiморфiзму ММП-1 2G/2G (вiдношення шансiв (ВШ)
зв'язанi Т1МП, ММП здатнi проявляти активнють чи бiологiчний ефект [44].
Для ММП не характерна кгмтинна специфiчнiсть, тобто, окрiм лейкоцитiв, багато Ыших клiтин продуку-ють рiзнi ММП. Так, ММП-1,-3 експресують i фiброб-ласти ясен людини, одонтобласти пульпи зуба [37, 45]. ММП-2 конституцмно експресують гладень-ком'язовi штини судин [24]. ММП-8, -9 продукують нейтрофiли, макрофаги, ендотелiоцити та ^i типи клiтин [44]. У таблиц наведено приклади вiдомоï кль тинно1 експресiï ММП.
Таблиця
ММП- та ТIМП-експресуючi типи штин
5,76, 95%; довiрчий iнтервал (Д1) (1,24; 26,87)), 1G/2G (ВШ 1,74, Д1 95% (1,01; 2,99)) i A/G (ВШ 2,15, 95% Д1 (1,22; 3,80)) [14].
Серед популяцп чехiв з'ясовано, що генетичн по-лiморфiзми в дтянц промотора ММП-1 (1G(-1607)2G, A(-519)G, А(-422)Т) виявляють незначний ефект на патогенез ХП: так, у па^ен^в з ХП вщзначена тен-ден^я до пiдвищення частоти -1607 1G алелi (p=0,054); i 1G алель частше зустрiчалася у пацiентiв з ХП, як не палять (p=0,033). А от частота гетерозигот за полiморфiзмом ММП-1 А(-422)Т переважала серед па^ен^в, що палять (73,91% порiвняно з 50,91%; p=0,017) [21]. Серед бразиль^в, тi ж самi полiморфi-зми гену ММП-1 (1G(-1607)2G та А(-519^) не в^з-нялися за частотою серед оаб з ХП та iз здоровим пародонтом [17]. Серед популяцп Гонконгу, генотип 2G/2G полiморфного гену ММП-1 серед хворих на ХП склав частоту 28%, порiвняно з контрольною групою -3% [9]. Серед популяцп бразиль^в, [7] встановили,
ММП/Т1МП Назва-синонiм Клiтинна експреая
-1 Колагеназа-1; колагеназа фь бробластiв Ендотелiй, фiбробласти, макрофаги
-2 Желатиназа A; 72-kDa тип IV колагеназа Eндотелiй, фiбробласти, тромбоцити, Т лiмфоцити
-3 Стромелiзин-1 Eндотелiй, фiбробласти, макрофаги, судиннi гладенькi м'язи
-7 Матрилiзин Мкрофаги
-8 Колагеназа-2; нейтрофтьна колагеназа Нейтрофти, ендотелiй, фiбробласти
-9 Желатиназа B; 92-kDa тип IV колагеназа Нейтрофiли, ендотелм, еозинофiли,макрофаги, Т лiмфоцити
-10 Стромелiзин-2 Фiбробласти, Т лiмфоцити
-11 Стромелiзин-3 Фiбробласти
-12 Макрофагальна еластаза Макрофаги, клiтини строми
-13 Колагеназа-3 Фiбробласти
-14 МТ1-ММП Фiбробласти, макрофаги
-15 МТ2-ММП Фiбробласти, макрофаги
-16 МТ3-ММП Фiбробласти, макрофаги, судиннi гладенькi м'язи
-17 МТ4-ММП Еозинофти, лiмфоцити, моноцити
-19 RASI-1 Судиннi гладеньи м'язи, eндотелiй, моноцити
-19 RASI-1 Судиннi гладеньи м'язи, eндотелiй, моноцити
-20 Енамелiзин Ендотелiй
-23 CA-ММП Невщомо
-24 МТ5-ММ Невiдомо
-25 МТ6-ММП Нейтрофiли, моноцити
-26 Матрилiзин-2 В лiмфоцити
-27 СММР/ММП-22 Фiбробласти
-28 Епiлiзин ардiомiоцити, макрофаги, Т лiмфоцити
Т1МР-1 lнгiбiтор колагенази Лейкоцити, фiбробласти, мезенхiмальнi стовбурнi штини, судиннi гладенькi м'язи
Т1МР-2 Фiбробласти, макрофаги, судинж гладенькi м'язи
Т1МР-3 Фiбробласти, перщити
Т1МР-4 Кардiомiоцити, лiмфоцити, макрофаги, тучнi ^тини, судиннi гладе- нькi м'язи
що полiморфiзм гену ММП-1 1G(-1607)2G не був пов'язаний з ХП. А за посилення експресп ММП-1 в уражених пародонтитом тканинах вщповщае персис-туюче антигенне навантаження [40]. Серед китай^в, алель 2G генетичного полiморфiзму 1G(-1067)2G ММП-1 пов'язана, навпаки, i3 зниженням чутливостi до хрошчного пародонтиту [8].
Серед китайськоТ популяцп полiморфiзм С(-1562)Т гену ММП-9, як з'ясовано, асоцмований i3 схильнiстю до пщвищення рiвнiв ММП-9 у плазмi i вважаеться прогностичним маркером дiабетичноï макроангiопатiï при ЦД 2 типу [16], тобто пов'язуе патогенетично ЦД i ССЗ.
Систематичний огляд [30] встановив, що полiмор-фiзм гену ММП-9 - С(-1562)Т зменшуе ризик хронч-ного пародонтиту, що дослщжено у популяцп китай-|^в. Серед бто'1' пiвнiчноамериканськоï популяцп', да-ний полiморфiзм також був пов'язаний i3 змiною чут-ливостi до хрошчного пародонтиту, хоча для встанов-лення популяцшно' поширеностi полiморфiзму необ-хщш подальшi дослiдження. Так само i серед турець-ко' популяцп', алель Т полiморфiзму ММП-9 у положены -1562, як встановлено, була пов'язана iз зниженням чутливост до тяжких форм пародонтиту [15].
Сптьною ланкою патогенезу ЦД i ХП можуть бути
1 ^i полiморфiзми, зокрема генотип 1Л-6 -174 [22] та шших цитокiнiв.
Сniльнi полiморфiзми ММП при серцево-судинних захворюваннях i xp0Hi4H0My пародон-титi
ССЗ пов'язаш з розвитком «пародонтального синдрому» у виглядi хронiчного генералiзованого пародонтиту [2]. З'ясування причинно-наслщкових зв'язкiв мiж ХП i ССЗ тривають. На сьогоднiшнiй день отри-мано докази, що тяжкий хрошчний генералiзований пародонтит е причиною системного запалення i ендо-телiальноï дисфункци, i його лiкування й профтактика е також профiлактикою атеросклерозу [1, 36, 46].
Алель Т полiморфiзму С(-735)Т ММП-2 виявився незалежним фактором ризику для торакально! анев-ризми аорти, серед населення 1талп. Ефект генотипiв, поряд iз гiпертензiею та куршням, полягав у пщви-щенш рiвня апоптозу гладеньком'язових клiтин прилегло! до морального клапану частини аорти з аневризмою (р = 0,0001), i пщвищенш рiвня ММП-9 (р = 0,001) [12].
Не виявлено зв'язку мiж полiморфiзмом гену ММП-
2 С(-735)Т i схильнютю до тяжких форм пародонтиту серед популяцп Туреччини [15].
На прикладi генетичного полiморфiзму ММП-3 5A/6A, який порушуе експресiю бiлку ММП-3, показано зв'язок з коронарним стенозом, шфарктом мюкарду, кальцифiкацiею коронарних артерй вторинним стенозом пiсля ангюпластики, атеросклерозом сонних артерiй, шоком, втратою еластичностi артерiй та кров'яним тиском [50].
Мета-аналiз дослщжень внеску полiморфiзмiв ге-нiв ММП-3 у схильнють до розвитку захворювання ко-ронарноï артерiï показав, що ефект 6А(-1612)5А у вщ-ношенш захворювання був етнiчно-специфiчний (p=0,048), i бтьш визначним для iнфаркту мюкарду серед па^ешпв Схiдноï Азiï [32].
Полiморфiзми ММП-3 достовiрно статистично пов'язаний з хрошчним пародонтитом (rs679620, p = 0,0003; та rs650108, p = 0,002) серед популяцп США, та популяцп бразиль^в (rs639752, p = 0,005) [28]. До-
слщження, виконанi у Бразилiï ще ранше, продемон-стрували, що частота генотипу 5А/5А з полiморфiз-мом гену ММП-3 5А(-1612)6А була достовiрно бть-шою у групi хворих на пародонтит [17].
Результати дослщжень серед популяци китай^в показали, що алель 6А шшого полiморфiзму гену ММП-3 у позицп -1171, пов'язана iз зниженням чутли-востi до хрошчного пародонтиту [8].
ММП патогенетично залучеш до периапкально! деструкцiï при перюдонтиД вiдiграючи роль у резорб-цп кiстковоï тканини. Припускають, що до розвитку хрошчних апiкальних перiодонтитiв також юнуе гене-тична схильнiсть. Так, дослщження [18] з'ясувало, що генетичш варiацiï ММП-2 (порушення передачi марке-рних ММП-2 гаплотипiв (р = 0,000004)) i ММП-3 (гено-типи rs639752 (р = 0,03) та rs679620 (р = 0,004)) асо-цiйованi iз розвитком периапiкальних вогнищ уражен-ня у осiб з нелкованим карiесом серед популяцiï США.
Серед тайван^в полiморфна алель -799Т гену ММР-8 асоцiйована з ризиком хрошчного та агресив-ного пародонтиту [29]. Серед чехiв частоти генотипiв з полiморфiзмами ММП-8 С(-799)Т i ^-17)G не вiдрiз-нялися мiж хворими на ХП та контролем [25].
Той самий генетичний полiморфiзм ММП-8, у ви-nr^i генотипу -799ТТ, достовiрно асоцiйований з пiд-вищенням сироватково1 концентрацiï ММП-8 (р=0,047, 0,025), тож С алель виявляе протективну роль при захворюванш артерм у популяци ф^в [38].
Вiдомо, що ММП-9 залучена в патогенез атеросклерозу, кардюмюпатп, аневризми аорти, РА. Досль дження полiморфiзмiв ММП-9 (С(-1562)т, A(R279Q)G) серед норвежськоï популяцiï показало, що вони по-рiзному впливають на експресiю гену i протешу, а ва-рiантна алель R279Q достовiрно пов'язана з гiпертен-зiею (p = 0,015), але жоден полiморфiзм не був пов'язаний з iшемiчною хворобою серця, iнфарктом мюкарду чи 2 типом дiабету [20].
Серед популяцп китай^в полiморфiзм ММП-9, генотип rs1056628 Cc, достг^рно пiдвищуе ризик ате-росклеротичного Ыфаркту мозку, порiвняно з носiями алелi А (х2 = 12,041, р = 0,002) [4].З'ясовано, що генетичш полiморфiзми ММП-9: С(-1562)Т (rs3918242), 90(СА)((14-24)) (rs2234681), Q(-279)R (rs17576)), та !х гаплотипи, серед популяцiï бразильцiв, впливають на концентрацiю ММП-9 у дп"ей та пiдлiткiв з ожиршням, пiдтверджуючи, що генетичнi фактори модифкують вiдповiднi патогенетичнi механiзми розвитку серцево-судинних ускладнень [27]. Так, у дп"ей з ожирiнням, якi мали СС або QQ генотип полiморфiзмiв С(-1562)Т та Q(-279)R, концентрацiя у плазмi кровi ММП-9 була знижена. Також, знижена концентра^я ММП-9 i зни-ження спiввiдношення ММП-9/Т1МР-1 виявлеш i у дi-тей з ожиршням при гаплотипах, якi комбшували С, H i Q алелi цих трьох полiморфiзмiв, порiвняно iз дiтьми з ожирiнням, якi мали ^i гаплотипи, та порiвняно з дь тьми без ожирiння з такими самими гаплотипами (р<0,05).
Серед популяцiï бразильцiв, у дорослих жшок з ожирiнням, встановлено пiдвищений рiвень ММП-9, а функцiональний полiморфiзм ïï гену С(-1562)Т, лока-лiзований у дтян^ промотора, може робити внесок у патогенетичш механiзми розвитку ожиршня у жiнок [13].
Той самий полiморфiзм гену ММП-9, алель Т, серед популяци 1нди, обтяжуе коронарний атеросклероз [23].
Полiморфна алель гену ММП-9 -1562T виявилася незалежним фактором ризику для торакально! анев-ризми аорти, серед населення 1талп [12].
Як згадано вище, наявнють алелi -1562T гена ММП-9 зменшуе ризик хро^чного пародонтиту серед китайсько! [30] та турецько! популяцм [15]. На-впаки, CC генотип цього полiморфiзму у пацieнтiв з ХП зуст^чаеться частiше (51% випадгав) серед китай-Цiв [9].
Серед популяцп США вiдмiчено, що полiморфiзм ММП-12 N(-122)S (rs652438) впливае на ефективнють лiкування гiпертензií [33].
Полiморфiзм ММП-12 357Asn/Ser не пов'язаний iз схильнiстю до тяжких форм пародонтиту серед популяцп Туреччини [15]. Також, цей полiморфiзм не впливае i на розвиток агресивних форм пародонтиту серед турецько! популяцп [26].
Таким чином, полiморфiзми ММП-3, -8, -9 змшю-ють чутливiсть до ССЗ i ХП одночасно. Сптьш досль дженi полiморфiзми ММП при ССЗ та ХП - це: для ММП-3 - 5А(-1612)6А; MMP-8 С(-799)Т; ММП-9 - С(-1562)T.
Сniльнi полiморфiзми ММП при ревматоидному артритi i хрошчному пардонтитi
Ревмато!дний артрит та пародонтит, як вщомо, мають спiльнi iмунопатогенетичнi ланки i часто поед-нуються у одного патента [35]. Дослiдження [42] пщ-тверджують, що ХП може бути фактором ризику для РА: iмунна вщповщь, опосередкована антитiлами, при ХП, переважно направлена на нецитрулiновi пептиди (антигешв РА). Припускаеться, що втрата толерантности може призводити до розширення спектру цитру-лiнованих еттотв, як аутоiмунноí вiдповiдi при ХП, i сприяти доклiнiчному РА.
Полiморфiзми мiжгенного локусу ММП-1-3 впли-вають на вiк виникнення РА серед бтих европейцiв: так, полiморфна алель Т гена ММП-3 (rs3025039) бу-ла пов'язана з пiдвищеним ризиком раннього РА; Aa генотип за полiморфiзмом мiжгенного локусу ММП-1-3 (rs495366) був достовiрно асоцiйований з пщвищеним ризиком розвитку РА iз вком [11].
Генотип полiморфiзму ММП-1 -1607 1G2G був асоцмований з остеоартритом серед населення Сгип-ту, але не з РА [48]. Цей полiморфiзм пщвищуе чутли-вiсть i до захворювання коронарних артерiй, i до ХП серед деяких популяцш, як згадано вище [14, 21].
Гаплотип GCGC полiморфiзмiв ММП-2 G(-1575)A, С(-1306)Т, T(-790)G, С(-735)т зустрiчалися дос^рно частiше у пацiентiв з РА у популяцп чехiв (р кореляци = 0,016; ВШ = 0,09; Д1 0,00-0,65), гаплотип GCTC - у контрольна групi (р = 0,017; ВШ = 1,8; Д1 1,17-2,70) [34].
Гаплотип 2G6A полiморфiзмiв гешв ММП-1 1G(-1607)2G та ММП-3 5А(-1171)6А), серед популяцп Сги-пту, достовiрно частiше зуст^чався у пацiентiв з РА та з остеоартритом, порiвняно з контрольною групою (28%, 30%, 8%, вщповщно) (Ме01еа! Biochemistry Department, Faculty of Medicine, Zagazig University, Zaga-zig, Egypt) [48].
В популяцп англм^в встановлено достовiрнi вза-емозв'язки мiж полiморфiзмом ММП-13 А(-77)G i клшь чним iндексом функцiональних порушень (Steinbrocker index) у пацiентiв з РА: при генотип АА, вони мали вищi показники iндексу, шж при AG або GG генотипах (р = 0,005); результати показали достовiр-нють пiсля поправки на вк, стать, швидкiсть осiдання еритроци^в, наявностi ерозивно! хвороби, терапiю предшзолоном i кiлькiсть рокiв пiсля постановки дiаг-
нозу (р = 0,003). Також, виявлен взаемозв'язки мiж Ыдексом Steinbrocker та генетичними полiморфiзмами ММП-3 5А(-1612)6А, ММП-7 А(-181)G та ММП-12 А(-82)G (р = 0,082; р = 0,037 i р = 0,045). Асо^ативних статистичних зв'язгав не було виявлено мiж шдексом Steinbrocker i полiморфiзмами генiв ММП-1 1G(-1607)2G та ММП-7 C(-153)T [47].
Як згадано вище, полiморфiзми ММП-3 (rs679620, rs650108, rs639752, 5А(-1612)6А) пов'язанi з ХП у американцiв та бразиль^в [17, 28].
Отже, не виключено, що полiморфiзми генiв ММП-2 та ММП-3 (5А(-1612)6А) можуть бути спiльним фактором ризику РА та ХП.
Висновки
Проведений огляд л^ературних даних дозволив установити, що найбтьш значущими кгпшчно е поль морфiзм 5А(-1612)6А) гену ММП-3, полiморфiзм С(-799)Т гену ММП-8 та полiморфiзм С(-1562)T гену ММП-9, яга зуст^чаються достовiрно частiше серед хворих на серцево-судинш захворювання, ревмато!д-ний артрит та хрошчний пародонтит. Дослщження поширеностi зазначених генетичних полiморфiзмiв на Укра!ш важливi для прогнозу виникнення тако! патологи, особливостей переб^у i можливих особливостей фармакогенетики.
Поширенють та значення полiморфiзмiв ММП серед укра!нсько! популяцп належить вивчити для ви-значення перелiку гешв для типування з метою прогнозу та вибору зас^в лкування хрошчного пародонтиту.
Лiтература
1. Грудянов А.И. Терапия воспалительных заболеваний пародонта снижает риск развития ишемической болезни сердца и осложнений при сахарном диабете [Электронный ресурс] / А.И. Грудянов // Лечащий врач.-2012.-№7.-Режим дотупа: http://www.lvrach.ru/2012/07/15435484.
2. Кайдашев И.П. Роль NFkB в функционировании отдельных тканей, развитии и синтропии заболеваний основных систем организма / Игорь Петрович Кайдашев // Журнал НАМН Укра!ни.-2012.-Т.18, № 2145.-C.186-198.
3. Терапевтична стоматолопя. Том 3. Захворювання пародонта: [пщруч. для студ. вищ.мед. навч. закл.] / Да-нилевський М.Ф., Борисенко А.В., Пол^н А.М. та ¡н.]; пщ ред.. А.В. Борисенка.-К.:Медицина, 2008.-С.143-146
4. A functional polymorphism at miR-491-5p binding site in the 3'-UTR of ММР-9 gene confers increased risk for atherosclerotic cerebral infarction in a Chinese population / М. Yuan, Q. Zhan, X. Duan et al. // Atherosclerosis.-2013.-Vol.226, N 2.-P.447-452.
5. Altered gene expression in leukocyte transendothelial migration and cell communication pathways in periodontitis-affected gingival tissues / D. Abe, T. Kubota, T. Morozumi et al. // J Periodontal Res.-2011.-Vol.46, N 3.-P.345-353.
6. Altered gene expression levels of matrix metalloproteinases and their inhibitors in periodontitis-affected gingival tissue / T. Kubota, М. Itagaki, C. Hoshino et al. // J Periodontol.-2008.-Vol.79, N 1.-P.166-173.
7. Analysis of the association of an MMP1 promoter polymorphism and transcript levels with chronic periodontitis and end-stage renal disease in a Brazilian population / S. М. Luczyszyn, CM de Souza, A.P. Braosi et al. // Arch Oral Biol.-2012.-Vol.57, N 7.-P.954-963.
8. Association of matrix metalloproteinase (MMP)-1, 3, 9, interleukin (IL)-2, 8 and cyclooxygenase (CoX)-2 gene polymorphisms with chronic periodontitis in a Chinese population / G. Li, Y. Yue, Y. Tian et al. // Cytokine.-2012.-Vol.60, N 2.-P.552-560.
9. Association of matrix metalloproteinase (MMP-1, MMP-3 and MMP-9) and cyclooxygenase-2 gene polymorphisms and their proteins with chronic periodontitis / W.T. Loo, М.
Wang, L.J. Jin et al. // Arch Oral Biol.-2011.-Vol.56, N 1.- 28. P.1081-1090.
10. Brinckerhoff C.E., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince / C.E. Brinckerhoff, L.M. Matrisian // Nat Rev Mol Cell Biol.- 29. 2002.-Vol. 3.-P.207-214.
11. Chen Y., Mattey D.L. Age at onset of rheumatoid arthritis: association with polymorphisms in the vascular endothelial growth factor A(VEGFA) gene and an intergenic locus 30. between matrix metalloproteinase (MMP) 1 and 3 genes / Y. Chen, D.L. Mattey // Clin Exp Rheumatol.-2012.-Vol.30, N 6.-P.894-898. 31.
12. Focus on the unique mechanisms involved in thoracic aortic aneurysm formation in bicuspid aortic valve vs tricuspid aortic valve patients: clinical implications of a pilot study [EneKTpoHHMM pecypc] / C.R. Balistreri, C. Pisano, G. 32. Candore et al. // Eur J Cardiothorac Surg.-2012.-Dec 17.-Doi: 10.1093/ejcts/ezs630.
13. Functional polymorphism located in MMP-9 gene promoter is strongly associated with obesity / V.L. Andrade, K.S. 33. Fernandes, A.A. Bosco et al. // DNA Cell Biol.-2012.-Vol.31, N 6.-P.1054-1057.
14. Gene polymorphisms and antigen levels of matrix metalloproteinase-1 in type 2 diabetes mellitus coexisting with coronary heart disease / J. Drzewoski, A. Sliwinska, 34 K. Przybytowska et al. // Kardiol Pol.-2008.-Vol.66, N 10.-P.1042-1049.
15. Gene polymorphisms of matrix metalloproteinase-2, -9 and -12 in periodontal health and severe chronic periodontitis / 35. A. Gürkan, G. Emingil, B.H. Saygan et al. // Arch Oral Biol.-2008.-Vol.53, N 4.-P.337-345.
16. Genetic polymorphism c.1562C>T of the MMP-9 is associated with macroangiopathy in type 2 diabetes 36. mellitus / Y. Wang, Y. Su, Y. Xu et al. // Biochem Biophys Res Commun.-2010.-Vol.391, N 1.-P.113-117.
17. Genetic polymorphisms in the MMP-1 and MMP-3 gene may contribute to chronic periodontitis in a Brazilian population / C.M. Astolfi, A.L. Shinohara, R.A. da Silva et 37 al. // J Clin Periodontol.-2006.-Vol.33, N 10.-P.699-703.
18. Genetic susceptibility to periapical disease: conditional contribution of MMP2 and MMP3 genes to the 38. development of periapical lesions and healing response // R. Menezes-Silva, S. Khaliq, K. Deeley et al. // J Endod.-2012.-Vol.38, N 5.-P.604-607.
19. Genetic variation in the matrix metalloproteinase genes 39. and diabetic nephropathy in type 1 diabetes / M. Kure, M.G. Pezzolesi, G.D. Poznik et al. // Mol Genet Metab.-
2011.-Vol.103, N 1.-P.60-65.
20. Genetic variation, gene-expression and circulating levels 40. of matrix metalloproteinase-9 in patients with stable coronary artery disease / T.B. Opstad, A.A. Pettersen, T.W. Weiss et al. // Clin Chim Acta.-2012.-Vol.413, N 1-2.-P.113-120.
21. Genetic variations in the matrix metalloproteinase-1 promoter and risk of susceptibility and/or severity of chronic periodontitis in the Czech population / L.I. Holla, M. Jurajda, A. Fassmann et al. // J Clin Periodontol.-2004.- 41 Vol.31, N 8.-P.685-690.
22. IL-6(-174) genotype associated with the extent of periodontal disease in type 1 diabetic subjects / T. Raunio, M. Knuuttila, L. Hiltunen et al. // J Clin Periodontol.-2009.- 42 Vol.36, N 1.-P.11 -17.
23. Influence of gelatinase B polymorphic variants and its serum levels in atherosclerosis / K.M. Spurthi, R.K. Galimudi, G. Srilatha et al. // Genet Test Mol Biomarkers.-
2012.-Vol.16, N 8.-P.850-854. 43.
24. Involvement of calcium-sensing receptor in oxLDL-induced MMP-2 production in vascular smooth muscle cells via PI3K/Akt pathway / H.X. Li, F.J. Kong, S.Z. Bai, et al. // 44 Mol Cell Biochem.-2012.-Vol.362, N 1-2.-P.115-22.
25. Matrix metalloproteinase 8 (MMP8) gene polymorphisms in chronic periodontitis / L. Izakovicova Holla, B. Hrdlickova, J. Vokurka, A. Fassmann // Arch Oral Biol.- 45 2012.-Vol.57, N 2.-P.188-196.
26. Matrix metalloproteinase-2, -9, and -12 gene polymorphisms in generalized aggressive periodontitis / F. 46. Gürkan, G. Emingil, B.H. Saygan et al. // J Periodontol.-2007.-Vol.78, N 12.-P.2338-2347.
27. Matrix metalloproteinase-9 genetic variations affect MMP- 47. 9 levels in obese children / V.A. Belo, D.C. Souza-Costa, M.R. Luizon et al. // Int J Obes (Lond).-2012.-Vol.36, N 1.-P.69-75.
MMP3 and TIMP1 variants contribute to chronic periodontitis and may be implicated in disease progression / A. Letra, R.M. Silva, R.J. Rylands et al. // J Clin Periodontol.-2012.-Vol.39, N 8.-P.707-716. MMP-8 -799 C>T genetic polymorphism is associated with the susceptibility to chronic and aggressive periodontitis in Taiwanese / Y.H. Chou, Y.P. Ho, Y.C. Lin et al. // J Clin Periodontol.-2011.-Vol.38, N 12.-P.1078-1084. MMP-9 -1562C>T contributes to periodontitis susceptibility / Y. Pan, D. Li, Q. Cai et al. // J Clin Periodontol.-2013.-Vol.40, N 2.-P.125-130.
Multiple forms of gelatinases/type IV collagenases in saliva and gingival crevicular fluid of periodontitis patients / T. Ingman, T. Sorsa, O. Lindy et al. // J Clin Periodontol.-1994.-Vol.21.-P.26-31
Niu W., Qi Y. Matrix metalloproteinase family gene polymorphisms and risk for coronary artery disease: systematic review and meta-analysis / W. Niu, Y. Qi // Heart.-2012.-Vol.98, N 20.-P.1483-1491. Pharmacogenetic associations of MMP9 and MMP12 variants with cardiovascular disease in patients with hypertension [Електронний ресурс] / R.M. Tanner, A.I. Lynch, V.H. Brophy et al. // PLoS 0ne.-2011;6(8):e23609.-Doi: 10.1371/journal.pone.0023609. Epub 2011 Aug 24. Polymorphism of gene promotor region for MMP-2 in rheumatoid arthritis / P. Nemec, M. Goldbergova, T. Swobodnik et al. // Vnitr Lek.- 2006.-Vol.52, N 4.-P.348-354.
Predominant immunoreactivity of Porphyromonas gingivalis heat shock protein in autoimmune diseases / E. Jeong, J.Y. Lee, S.J. Kim, J. Choi // J Periodontal Res.-2012.-Vol.47, N 6.-P.811-816.
Reeves J. Системные последствия состояния полости рта: сердечно-сосудистые заболевания [Электронный ресурс] / J. Reeves // Dental Tribune Russia.-2007.-№2.-Режим доступа: http://www.consilium-
medicum.com/article/16156.
Secreted caveolin-1 enhances periodontal inflammation by targeting gingival fibroblasts / N. Takizawa, S. Sawada, N. Chosa et al. // Biomed Res.-2013.-Vol.34, N 1.-P.1-11. Single nucleotide polymorphism -799C/T in matrix metalloproteinase-8 promoter region in arterial disease / P. Pradhan-Palikhe, P.J. Pussinen, P. Vikatmaa et al. // Innate Immun.-2012.-Vol.18, N 3.-P.511-517. State of the science: chronic periodontitis and systemic health / J. Otomo-Corgel, J.J. Pucher, M.P. Rethman, M.A. Reynolds // J Evid Based Dent Pract.-2012.-Vol.12(3 Suppl).-P.20-28.
Strong and persistent microbial and inflammatory stimuli overcome the genetic predisposition to higher matrix met-alloproteinase-1 (MMP-1) expression: a mechanistic explanation for the lack of association of MMP1-1607 single-nucleotide polymorphism genotypes with MMP-1 expression in chronic periodontitis lesions / C.E. Repeke, A.P. Trombone, S.B.Jr. Ferreira et al. // J Clin Periodontol.-2009.-Vol.36, N 9.-P.726-738. Teng Y.T., Sodek J., McCulloch C.A. Gingival crevicular fluid gelatinase and its relationship to periodontal disease in human subjects / Y.T.Teng, J. Sodek, C.A. McCulloch // J Periodontal Res.-1992.-Vol.27.-P.544-552. The autoantibody repertoire in periodontitis: a role in the induction of autoimmunity to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis? [Електронний ресурс] / P. de Pablo, T. Dietrich, I.L. Chapple et al.// Ann Rheum Dis.-2013.-Feb 23.-Doi:10.1136/annrheumdis-2012-202701. The gene expression profile in refractory periodontitis patients / D.M. Kim, M.F. Ramoni, M. Nevins, J.P. Fiorellini // J Periodontol.-2006.-Vol. 77, N 6.-P.1043-1050. The history of matrix metalloproteinases: milestones, myths, and misperceptions / R.P. Iyer, N.L. Patterson, G.B. Fields, M.L. Lindsey // Am J Physiol Heart Circ Physiol.-2012.-Vol.303, N 8.-P.H919-H930. TNF-alpha promotes an odontoblastic phenotype in dental pulp cells / F.W. Paula-Silva, A. Ghosh, L.A. Silva, Y.L. Kapila // J Dent Res.-2009.-Vol.88, N 4.-P.339-344. Tonetti M.S. Periodontitis and risk for atherosclerosis: an update on intervention trials / M.S. Tonetti // J Clin Periodontol.-2009.-Vol.36, Suppl 10.-P.15-19. Variation in the matrix metalloproteinase-3, -7, -12 and -13 genes is associated with functional status in rheumatoid arthritis / S. Ye, N. Patodi, K. Walker-Bone et al.// Int J Immunogenet.-2007.-Vol.34, N 2.P.81-85.
48. Variation of matrix metalloproteinase 1 and 3 haplotypes 50. Ye S. Influence of matrix metalloproteinase genotype on and their serum levels in patients with rheumatoid arthritis cardiovascular disease susceptibility and outcome // and osteoarthritis / S.H. Abd-Allah, S.M. Shalaby, H.F. Cardiovasc Res.-2006.-Vol.69, N 3.-P.636-645.
Pasha et al. // Genet Test Mol Biomarkers.-2012.-Vol.16, N 1.-P.15-20.
49. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry // Circ Res.-2003.-Vol. 92.-P.827-839.
English version: ROLE OF MATRIX METALLOPROTEINASES POLYMORPHISMS IN SYSTEMIC CHRONIC INFLAMMATORY
5k
DISEASES AND CHRONIC PERIODONTITIS
Shynkevich V.I.
Higher State educational if Ukraine "Ukrainian Medical Dental Academy", Poltava
The current evidence links periodontal diseases to diabetes meltus, cardiovascular disease (CVD), rheumatoid arthritis (RA). The main pathogenetic role of matrix metalloproteinases (MMPs) in inflammation is mediation of leukocyte migration, which is associated with overcoming tissue barriers and relate destruction. MMPs polymorphisms may participate in the pathogenesis of some common systemic inflammatory diseases and chronic periodontitis. The review identified common MMPs polymorphisms in diabetes, CVD, RA and chronic periodontitis and allowed to detect that the most ciinically significant polymorphisms such as MMP-3 5A(-1612)6A, MMP-8 C(-799)T and MMP-9 C(-1562)T. The prevalence and significance of MMP polymorphisms in the Ukrainian population have to be explore to determine ist of genotyping for prognosis and choice of chronic periodontitis treatment.
Key words: matrix metalloproteinases, genetic polymorphism, chronic periodontitis, diabetes, cardiovascular diseases, rheumatoid arthritis, pathogenesis
Matrix metalloproteinases (MMPs) hydrolyze components of the extracellular matrix (ECM), remodel normal tissue, guide wound healing, angiogenesis, immune cells migration and regulate the function of cytokines, chemokines, apoptotic ligands releasing etc. These proteinases play a central role in diseases such as regeneration disturbance, cancer, arthritis, periodontitis, fibrosis, tissue ulceration [10, 49].
MMPs degrade not only ECM but non-ECM substrates as well. The ability to cleave non-ECM proteins, such as cell surface membrane proteins, is an important mechanism to regulate cellular functions. Proteolysis can stimulate or deactivate intracellular signaling pathways, such as apoptosis and autophagy pathways. The main effect of MMPs depends on the substrate: MMP null models and transgenic MMP available the same phenotypes as in substrate absence [44].
The main pathogenetic MMPs participation in inflammation is mediation of leukocyte migration, which is associated with overcoming tissue barriers. The cells migration associates with micropores formation in biological membranes, extracellular matrix, and hence results in tissues microdestruction, so MMPs polymorphisms affecting the enzymes function, can enhance or disregulate such destruction.
The current evidence links periodontal diseases to diabetes mellitus, cardiovascular disease (CVD), rheumatoid arthritis (RA) [39]. The phenomenon of the combination of certain diseases in one individual and his relatives defined as syntropia - the combining in one person clinically different diseases with a common pathogenesis. Current clinical experience confirms the frequent combination in one patient diseases such as coronary heart disease, hypertension, atherosclerosis, on the background of obesity and sarkopenia [2].
Inflammatory periodontal disease (chronic gingivitis, periodontitis) rank second after caries by prevalence. Elevated levels of MMP-2, MMP-9 [41] and MMP-8 [31] detected in oral fluid of people with chronic periodontitis (CP). It was identified up-regulated gene MMP-2 in periodontitis-affected gingival tissues; that may be related to the stimulation of leukocyte transendothelial migration [5]. The ratios of MMP-1, MMP-3, MMP-9 from periodontitis lesions were significantly higher [6]. The increased expression of genes MMP-1 and MMP-3 was revealed at refractory periodontitis [43].
Obviously, MMPs polymorphism may participate in the pathogenesis of some common systemic inflammatory diseases and progressive dental. The purpose of the review was to identify common MMPs polymorphisms in diabetes, CVD, RA and chronic periodontitis (CP).
Currently 28 members of MMP family have been identified in humans. The most of them are multidomain proteins with a specific amino acid sequence, have been regulated by endogenous tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1-4). Not only activated MMPs, but pro-MMP and TIMP-bound once can realize biological effect [44].
MMPs have not cell specificity. MMPs were often named based on the cell type from which they were first identified. Further research has shown that not only leukocytes, but many others cells expresse different MMPs. Thus, MMP-1, -3 are expressed by gingival fibroblasts and dental pulp odontoblasts [37, 45]. The constitutional MMP-2 production was revealed in vascular smooth muscle cells [24]. MMPs -8, -9 are produced by neutrophils, macrophages, endothelial cells and other cell types [44]. The table shows the variety of cell types that express particular MMPs.
Table
MMP and TIMP cell expression
To cite this English version: Shynkevich V. Role of matrix metalloproteinases polymorphisms in systemic chronic inflammatory diseases and chronic periodontitis / / Problemy ekologii ta medytsyny. - 2013. - Vol 17, № 1-2. - P. 31 -36.
