CC BY
11УДК: 618.173:616.71-007.234+615.356:575 Майлян Э. А.1, Резниченко Н. А.2
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА RS9594738 ГЕНА TNFSF11 В РАЗВИТИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
'Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, 283003, проспект Ильича, 16, Донецк 2Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Майлян Эдуард Апетнакович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и эндокринологии Донецкого национального медицинского университета имени М. Горького, е-mail: mea095@yandex.ru
For correspondence: Maylyan Edward Apetnakovich, PhD, Associate Professor, Department of Clinical Immunology, Allergology and Endocrinology of Donetsk National Medical University named after M. Gorky, е-mail: mea095@ yandex.ru
Information about authors:
Maylyan E. A., http://orcid.org/0000-0003-2845-7750 Reznichenko N. A., http://orcid.org/0000-0003-3396-1046
РЕЗЮМЕ
Высокая актуальность постменопаузального остеопороза свидетельствует о необходимости разработки современных способов раннего выявления и предупреждения заболевания, в том числе исходя из молекулярно-генетических критериев. Имеющиеся данные о прогностической роли полиморфизма rs9594738 (C>T) гена TNFSF11 в формировании остеопороза имеют определенные противоречия.
Цель исследования - изучить ассоциации генотипов и аллелей полиморфизма rs9594738 гена TNFSF11 с развитием постменопаузального остеопороза в различных отделах скелета женщин.
Обследовано 483 женщины в постменопаузальный период в возрасте от 38 до 87 лет (61,0±0,50 лет). Остеоденситометрия выполнялась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Полиморфизм rs9594738 гена TNFSF11 изучали методом ПЦР в режиме реального времени.
Установлено, что остеопороз поясничных позвонков L1-L4, проксимального отдела левой бедренной кости, шеек левого и правого бедра, дистального отдела костей предплечья недоминантной руки ассоциирован (P<0,05) с наличием у женщин генотипа ТТ и аллеля Т полиморфизма rs9594738. Сниженный риск развития остеопороза в вышеуказанных зонах скелета имеют носители аллеля С (P<0,05). Кроме того, во всех изученных отделах костной системы кроме костей правого бедра защитным эффектом от развития остеопороза обладает генотип СС вышеуказанного полиморфизма (P<0,05).
Полученные данные свидетельствуют о важной роли полиморфизма rs9594738 (C>T) гена TNFSF11 в формировании постменопаузального остеопороза и могут быть использованы для разработки прогностических критериев с целью выявления предрасположенности и ранней диагностики заболевания, повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий.
Ключевые слова: ген TNFSF11; rs9594738; остеопороз; женщины; постменопауза.
ROLE OF TNFSF11 GENE RS9594738 POLYMORPHISM IN POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS DEVELOPMENT
E. A. Maylyan1, N. A. Reznichenko2
'Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk People's Republic 2Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
High relevance of postmenopausal osteoporosis indicates the necessity of development of modern ways of early identification and prevention of this disease, including proceeding from molecular and genetic criteria. The available data on prognostic role of rs9594738 (C>T) polymorphism of TNFSF11 gene in osteoporosis development have particular contradictions.
Research objective was the study of associations between genotypes and alleles of TNFSF11 gene rs9594738 polymorphism and postmenopausal osteoporosis development in different skeleton parts.
483 postmenopausal women aged from 38 up to 87 years (61,0±0,50 years) were examined. Osteodensitometry was carried out by dual-energy X-ray absorptiometry method. Rs9594738 polymorphism of TNFSF11 gene was studied by real time PCR method.
It was established that osteoporosis at L1-L4 lumbar vertebrae, left proximal femoral zone, left and right femur necks, forearm bones distal part of not dominant hand was associated (P<0,05) with presence of TT genotype and T allele of rs9594738 polymorphism at women. The carriers of C allele had the reduced risk of osteoporosis development in the above-stated skeleton zones (P<0,05). Besides, CC genotype of the above-stated polymorphism had protective effect in relation to osteoporosis development in all studied parts of bone system except right femur (P<0,05).
The obtained data confirm important role of rs9594738 (C>T) polymorphism of TNFSF11 gene in postmenopausal osteoporosis development and can be used for prognostic criteria development for detection of predisposition, early diagnosis and increase in treatment-and-prophylactic actions effectiveness.
Keywords: TNFSF11 gene; rs9594738; osteoporosis; women; postmenopause.
Остеопороз - широко распространенное хроническое прогрессирующее метаболическое системное заболевание скелета, которое признано Всемирной организацией здравоохранения одной из ведущих хронических неинфекционных патологий человека [1]. Среди всех случаев заболевания до 80% приходится на постменопа-узальный остеопороз. Популяционные исследования, выполненные в 1990-е гг. в России, показали, что около трети женщин старше 50 лет имеют вышеуказанное заболевание [1]. В связи с широким распространением и тяжелыми последствиями в виде низкоэнергетических переломов, характеризующихся высоким уровнем коморбидности, летальности и инвалидности, высокая актуальность остеопороза, в первую очередь постменопаузального, свидетельствует о необходимости разработки современных способов раннего выявления, предупреждения и эффективного лечения заболевания [1].
Остеопороз относится к мультифактор-ным заболеванием с существенным вкладом в этиопатогенез генетической составляющей [2-4]. Поэтому оценка индивидуального риска формирования патологии и возникновения переломов может базироваться не только на обычных клинических признаках, таких как пол, возраст, телосложение, прием алкоголя, курение, гиподинамия, дефицит кальция, дефицит витамина D и т.д., но и на результатах молекулярно-генетических исследований [3, 5].
Одним из кандидатных генов остеопоро-за является ген TNFSF11, который кодирует RANKL - лиганд активатора рецептора ядерного фактора кВ. RANKL, цитокин из суперсемейства фактора некроза опухолей, связываясь с соответствующим рецептором (RANK) на предшественниках или зрелых остеокластах, повышает их функциональную активность [6]. Предполагается, что мутации вышеуказанного гена могут приводить к изменению структурно-функциональных свойств молекул RANKL и, как следствие, влиять на активность остеокластов и интенсивность резорбции костной ткани.
Одним из выявленных однонуклеотид-ных полиморфизмов гена TNFSF11 является rs9594738 (23932145 C>T). Согласно базе dbSNP национального центра биотехнологической информации США, полиморфизм rs9594738 определяется на 13 хромосоме в локусе 13q14 (позиция 13:42378009). Исследования, посвященные
изучению влияния полиморфизма rs9594738 на минеральную плотность костной ткани, риск развития остеопороза и/или низкоэнергетических переломов, выполнялись и ранее [7-10]. Однако полученные в них результаты противоречивы. Кроме того, комплексных исследований, направленных на изучение связи полиморфизма rs9594738 гена TNFSF11 с риском развития остеопороза и остеопении в различных участках скелета, в том числе по данным центральной и периферической остеоденситометрии, у женщин в постменопаузальном возрасте, не выполнялось.
Цель исследования - изучить ассоциации генотипов и аллелей полиморфизма rs9594738 гена TNFSF11 с развитием остеопоротиче-ских изменений в зоне поясничных позвонков L1-L4, проксимальных отделов левой и правой бедренных костей, в том числе шеек левого и правого бедра, а также дистально-го отдела предплечья недоминантной руки у женщин в постменопаузальном возрасте.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
При выполнении работы было обследовано 483 женщины в возрасте от 38 до 87 лет (61,0±0,50 лет). Все женщины находились в постменопаузе, максимальная длительность которой составила 40 лет (12,0±0,49 лет). Критериями исключения при отборе женщин на обследование являлись прием заместительной гормональной и антиостеопоротической терапии, глюкокортикостероидных препаратов. Также исключались пациенты с наличием ова-риоэктомии, эндокринных и метаболических расстройств, гематологических заболеваний, неопластических состояний, хронических заболеваний почек и печени, аутоиммунной патологии, системных заболеваний соединительной ткани, хронических воспалительных заболеваний.
Выделение ДНК (из лейкоцитов крови) и детекцию полиморфизма rs9594738 гена TNFSF11 осуществляли с помощью соответствующих наборов производства «ДНК-Технология» (Москва, РФ) методом ПЦР в режиме реального времени. Учет реакции производился на амплификаторе детектирующем ДТ-96 («ДНК-Технология», Москва, РФ).
Денситометрия костной ткани осуществлялась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Использовались денситометры «Discovery W QDR Series X-Ray
Bone Densitometer» (HOLOGIC Inc., США) и «Prodigy» (GE Medical Systems LUNAR, США). Исследование выполнялось в зоне поясничных позвонков L1-L4 (n=483), проксимальных отделов левой (n=480) и правой (n=303) бедренных костей, шеек левого (n=384) и правого (n=303) бедра, а также дистального отдела костей предплечья недоминантной руки (n=96). По каждой зоне выполнения остеоденситометрии, все женщины делились на 3 группы, исходя из значений Т-критерия: с остеопорозом, с остеопенией и здоровые. Нормальными считались показатели Т-критерия до -1,0 стандартных отклонений от пиковой костной массы. Более низкие значения Т-критерия соответствовали остеопении (ниже -1,0 до -2,5 стандартных отклонений) и остео-порозу (-2,5 стандартных отклонений и ниже).
Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программ «MedStat» и «STATISTICA for Windows 6.0» (StatSoft, Inc.). Достоверность различий в рас-
пределении генотипов и аллелей между группами оценивалась при помощи х2 (таблицы сопряженности к*т) и методом углового преобразования Фишера с учетом поправки Йейтса. Соответствие распределения данных закону На^у-Weinberg [11] оценивали с помощью критерия X2. Степень ассоциации генотипа и аллелей с остеопенией и остеопорозом рассчитывали по величине отношения шансов (ОЯ) с учетом 95% доверительного интервала (95% С1). Статистически значимыми отличия считались при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Проведенные исследования показали, что аллель С полиморфизма Г89594738 гена ТОТ8Р11 регистрировался у обследованных женщин с частотой 0,536, а частота выявления аллеля Т составила 0,464. Распределение генотипов изученного полиморфизма СС (28,8%), СТ (49,7%) и ТТ (21,5%) соответствовало закону Hardy-Weinberg (табл.1).
Таблица 1
Соответствие закону Hardy-Weinberg распределения генотипов полиморфизма ^9594738 (ОЛ гена TNFSF11 у обследованных женщин (п=483) в постменопаузальном возрасте.
Генотипы полиморфизма rs9594738 (C>T) гена TNFSF11 Установленные частоты Ожидаемые частоты P
абс % абс %
СС 139 28,8 138,9 28,8 0,98
СТ 240 49,7 240,2 49,7
ТТ 104 21,5 103,9 21,5
Наряду с этим установлены существенные различия частот обнаружения генотипов (Р=0,003) и аллелей (Р<0,001) полиморфизма ^9594738 гена ТОТ8Р11 между выделенными тремя группами женщин по результатам денси-тометрии поясничных позвонков Ь1-Ь4 (табл.2). Выявленные различия были обусловлены генетическими особенностями женщин, имеющих остеопороз. Так, среди лиц с остеопорозом поясничных позвонков отмечено существенное снижение носителей генотипа СС по сравнению со здоровыми женщинами (0Я=0,40; 95% С1: 0,23-0,69; Р=0,001) и увеличение числа обладателей генотипа ТТ как по сравнению с пациентами, имеющими остеопению (0Я=1,78; 95% С1: 1,05-3,02; Р=0,048), так и данными контрольной группы (0Я=2,36; 95% С1: 1,37-4,06; Р=0,003). Изучение частот аллелей показало, что при остеопорозе реже выявлялся аллель С и чаще -аллель Т, чем при остеопении (0Я=0,66; 95% С1: 0,47-0,91; Р=0,015 и 0Я=1,52; 95% С1: 1,10-2,11; Р=0,015 соответственно) и у здоровых женщин
(0Я=0,52; 95% С1: 0,37-0,72; Р<0,001 и 0Я=1,94; 95% С1: 1,40-2,68; Р<0,001 соответственно).
Различия (Р<0,001) в распределении генотипов и аллелей полиморфизма ^9594738 гена ТМБ8Б11 между выделенными группами женщин установлены и при анализе результатов денситометрии дистального отдела предплечья (табл.2). Больные остеопорозом костей предплечья по сравнению со здоровыми женщинами характеризовались более низкой частотой выявления генотипа СС (0Я=0,14; 95% С1: 0,040,47; Р=0,003) и аллеля С (0Я=0,18; 95% С1: 0,080,41; Р<0,001), а также повышенной регистрацией генотипа ТТ (0Я=17,1; 95% С1: 2,05-142,5; Р=0,003) и аллеля Т (0Я=5,56; 95% С1: 2,45-12,61; Р<0,001). Кроме того, анализ генетического профиля женщин с остеопорозом и остеопенией показал, что в первой группе значительно чаще выявлялся генотип ТТ (0Я=4,52; 95% С1: 1,3914,63; Р=0,021) и аллель Т (0Я=2,56; 95% С1: 1,295,06; Р=0,011), тогда как аллель С обнаруживался реже (0Я=0,39; 95% С1: 0,20-0,78; Р=0,011).
Таблица 2
Частота генотипов и аллелей полиморфизма ^9594738 (ОЛ гена TNFSF11 в постменопаузальный период у здоровых женщин и у женщин с остеопенией и остеопорозом на уровне поясничных позвонков L1-L4 и дистального отдела предплечья.
Генотипы и аллели Частота генотипов и аллелей полиморфизма ге9594738 гена TNFSF11 среди женщин: P
с остеопорозом с остеопенией здоровых
абс % абс % абс %
на уровне поясничных позвонков Ь1-Ь4 (п=483)
СС 23 18,4 49 28,5 67 36,0 0,003
СТ 63 50,4 88 51,2 89 47,9
ТТ 39 31,2 35 20,3 30 16,1
С 109 43,6 186 54,1 223 59,9 <0,001
Т 141 56,4 158 45,9 149 40,1
на уровне дистального отдела предплечья (п=96)
СС 5 15,6 13 34,2 15 57,7 <0,001
СТ 14 43,8 20 52,6 10 38,5
ТТ 13 40,6 5 13,2 1 3,8
С 24 37,5 46 60,5 40 76,9 <0,001
Т 40 62,5 30 39,5 12 23,1
Выделенные три группы женщин на основании поставленного диагноза по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбцио-метрии зоны всего проксимального отдела левого бедра также имели неравномерное распределение частот генотипов (Р<0,001) и аллелей (Р<0,001) изученного полиморфизма (табл.3). Группа больных остеопорозом левого бедра отличались от здоровых женщин сниженным накоплением аллеля С (0К=0,35; 95% С1: 0,220,56; Р<0,001), генотипа СС (0Я=0,37; 95% С1: 0,16-0,82; Р=0,019) и повышенным - аллеля Т (0Я=2,87; 95% С1: 1,79-4,60; Р<0,001), генотипа ТТ (0Я=5,30; 95% С1: 2,64-10,66; Р<0,001). Следует отметить, что среди пациентов с остеопе-нией по сравнению со здоровыми лицами также реже регистрировались аллель С (0Я=0,55; 95% С1: 0,42-0,72; Р<0,001) и генотип СС (0Я=0,42; 95% С1: 0,27-0,64; Р<0,001), а чаще - аллель Т (0Я=1,82; 95% С1: 1,39-2,39; Р<0,001). Кроме того, больные с остеопорозом отличались повышенной частотой генотипа ТТ не только от здоровых, но и от лиц, имеющих остео-пению (0Я=2,45; 95% С1: 1,25-4,82; Р=0,019).
Наличие остеопороза и остеопении шейки левого бедра сочетались с пониженной частотой генотипа СС (0Я=0,41; 95% С1: 0,18-0,93; Р=0,046 и 0Я=0,43; 95% С1: 0,27-0,70; Р<0,001 соответственно) по сравнению с нормальными показателями денситометрии (табл.3). Кро-
ме того, при остеопорозе шейки левого бедра значительно чаще, чем в контрольной группе обнаруживались генотип ТТ (0Я=2,99; 95% С1: 1,39-6,45; Р=0,013) и аллель Т (0Я=2,20; 95% С1: 1,34-3,60; Р=0,003) при более редком выявлении аллеля С (0Я=0,46; 95% С1: 0,28-0,75; Р=0,003).
Неравномерное распределение генотипов (Р=0,003) и аллелей (Р<0,001) полиморфизма Г89594738 (С>Т) гена ТМБ8Б11 среди здоровых и больных с остеопорозом и остеопенией в зоне всего проксимального отдела правого бедра (табл.4) было обусловлено особенностями генетического профиля пациентов последней группы. Лица, имеющие остеопению, значительно чаще, чем здоровые женщины, имели генотип ТТ (0Я=1,89; 95% С1: 1,09-3,31; Р<0,035), аллель Т (0Я=1,88; 95% С1: 1,34-2,62; Р<0,001) и реже -аллель С (0Я=0,53; 95% С1: 0,38-0,74; Р<0,001). При этом результаты молекулярно-генетиче-ского тестирования женщин в группе больных с остеопорозом в зоне всего проксимального отдела правого бедра и в контрольной группе существенно между собой не различились (Р>0,05).
Анализ ассоциаций полиморфизма Г89594738 (С>Т) гена ТМБ8Б11 с остеопоротическими изменениями шейки правого бедра также показало неравномерное распределение (Р<0,001) генотипов и аллелей между тремя группами женщин (табл.4). Установлено, что в группах больных остеопорозом и остеопенией была повы-
Таблица 4
Частота генотипов и аллелей полиморфизма rs9594738 (C>T) гена TNFSF11 в постменопаузальный период у здоровых женщин и у женщин с остеопенией и остеопорозом на уровне всего проксимального отдела правого бедра и шейки правого бедра.
Таблица 3
Частота генотипов и аллелей полиморфизма rs9594738 (C>T) гена TNFSF11 в постменопаузальный период у здоровых женщин и у женщин с остеопенией и остеопорозом на уровне всего проксимального отдела левого бедра и шейки левого бедра.
Генотипы и аллели Частота генотипов и аллелей полиморфизма ге9594738 гена TNFSF11 среди женщин: P
с остеопорозом с остеопенией здоровых
абс % абс % абс %
на уровне всего проксимального отдела левого бедра (n=480)
СС 8 18,2 39 20,2 92 37,9 <0,001
СТ 16 36,4 105 54,4 118 48,5
ТТ 20 45,4 49 25,4 33 13,6
С 32 36,4 183 47,4 302 62,1 <0,001
Т 56 63,6 203 52,6 184 37,9
на уровне шейки левого бедра (n=384)
СС 9 20,9 45 21,7 52 39,1 <0,001
СТ 18 41,9 118 56,7 59 44,4
ТТ 16 37,2 45 21,6 22 16,5
С 36 41,9 208 50,0 163 61,3 0,001
Т 50 58,1 208 50,0 103 38,7
Генотипы и аллели Частота генотипов и аллелей полиморфизма ^9594738 гена TNFSF11 среди женщин: P
с остеопорозом с остеопенией здоровых
абс % абс % абс %
на уровне всего проксимального отдела правого бедра (n=303)
СС 7 36,8 21 16,3 56 36,1 0,003
СТ 7 36,8 70 54,3 71 45,8
ТТ 5 26,4 38 29,4 28 18,1
С 21 55,3 112 43,4 183 59,0 <0,001
Т 17 44,7 146 56,6 127 41,0
на уровне шейки правого бедра (n=303)
СС 8 19,5 37 24,2 39 35,8 <0,001
СТ 14 34,2 80 52,3 54 49,5
ТТ 19 46,3 36 23,5 16 14,7
С 30 36,6 154 50,3 132 60,6 <0,001
Т 52 63,4 152 49,7 86 39,4
шена по сравнению с контрольной группой частота генотипа ТТ (0Я=5,02; 95% С1: 2,23-11,30; Р<0,001 и 0Я=2,81; 95% С1: 1,37-5,76; Р=0,011 соответственно). При этом частота регистрации
аллеля Т среди пациентов с остеопорозом была значительно выше, чем среди лиц с остеопенией (OR=1,76; 95% CI: 1,06-2,90; P=0,037) и здоровых женщин (oR=2,66; 95% CI: 1,57-4,50; P<0,001).
Аналогичное различие было выявлено и при сравнении частот аллеля Т в последних двух группах (0Я=1,52; 95% С1: 1,07-2,15; Р=0,026).
ОБСУЖДЕНИЕ
КЛМКЬ относится к цитокинам из суперсемейства фактора некроза опухолей и является важным компонентом системы КЛМКЬ/ КЛМКЮРС, которая регулирует процессы образования, активации и поддержания жизнедеятельности остеокластов в костной ткани. Молекулы КЛМКЬ кодируются геном ТМР8Б11, мутации в котором могут влиять на систему КЛМКЬ/КЛМК/0РС сигнализации, функцию остеокластов и скорость резорбции кости. В нашей работе установлено, что полиморфизм ^9594738 (С>Т) вышеуказанного гена ассоциируется с остеопоротическими нарушениями всех изученных участков скелета у женщин постменопаузального возраста. Как правило, генотип ТТ и аллель Т являются предикторами остеопороза или остеопении, а генотип СС и аллель С имеют протективное действие.
Следует отметить, что влияние вышеуказанного полиморфизма на развитие постменопау-зального остеопороза поясничных позвонков Ь1-Ь4 обнаружено и в исследовании Юреневой С.В. и соавт. [7]. Аналогично нашим результатам авторы показали, что генотип СС и аллель С имеют защитный эффект, а генотип ТТ и аллель Т связаны с остеопорозом. Вместе с тем, в отличие от наших результатов, в данной работе не было выявлено влияние полиморфизма Г89594738 (С>Т) гена ТМР8Б11 на минеральную плотность шейки бедренной кости и не выполнялась денситометрия костей предплечья. Подобная роль полиморфизма ^9594738 (С>Т) гена ТМБ8Б11 в снижении минеральной плотности поясничных позвонков, но не бедренной кости, установлена и в исследовании, проведенном в Иране [8] при обследовании женщин и мужчин в возрасте 20-75 лет. Молекулярно-генети-ческие исследования, выполненные в Китае [10], не подтвердили ассоциацию полиморфизма Г89594738 с минеральной плотностью поясничных позвонков у женщин постменопаузального возраста, но при этом показали несколько не достигающую статистической значимости (Р=0,06) тенденцию его связи с состоянием шейки бедра.
Полученные результаты в нашей работе и представленные данные других исследований позволяют получить общее представление о роли полиморфизма ^9594738 (С>Т) гена ТМБ8Б11 в развитии постменопаузально-го остеопороза и подчеркивают его значение в формировании остеопоротических изменений костной ткани. Те же разногласия, которые име-
ются в выводах различных исследователей, как частично подчеркивают и сами авторы, могут быть обусловлены недостаточным количеством наблюдений, расовыми, этническими, географическими особенностями, влиянием таких факторов, как возраст, конституция женщин, длительность постменопаузального периода и т.д.
ВЫВОДЫ
Tаким образом, при обследовании женщин постменопаузального возраста установлено неравномерное распределение генотипов и аллелей полиморфизма rs9594738 (C>T) гена TNFSF11 между группами здоровых лиц, пациентов с остеопорозом и остеопенией в различных зонах костной системы - поясничных позвонках L1-L4, проксимальных отделах левой и правой бедренных костей, шейках левого и правого бедра, дистальном отделе костей предплечья недоминантной руки (P=0,003 - P<0,001). Как правило, генотип СС и аллель С вышеуказанного полиморфизма обладают протективным эффектом, а генотип TT и аллель T являются генетическими факторами риска развития остеопоро-за (P<0,05). Полученные данные подчеркивают важность полиморфизма rs9594738 (C>T) гена TNFSF11 в формировании постменопаузально-го остеопороза и могут быть использованы для разработки прогностических критериев с целью выявления предрасположенности и ранней диагностики заболевания, повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий.
Конфликт интересов. Автор заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of Interests. The author declare that there is no conflict of interests.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лесняк O.M. Mеждународные научные проекты в области остеопороза: общие усилия, одна цель. Российский семейный врач. 2016;20(2):43-46. doi: 10.17816/ RFD2016243-46.
2. Mайлян Э.А. Mультифакторность этиопатогенеза остеопороза и роль генов канонического WNT-сигнального пути. Остеопороз и остеопатии. 2015;(2): 15-19.
3. Mайлян Э.А., Mайлян Д.Э. Основы молекулярной генетики и генетические факторы риска заболеваний женщин. Mедицинский вестник Юга России. 2016;(1):33-40.
4. Urano T, Inoue S. Genetics of osteoporosis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014;452(2):287-293. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.07.141.
5. Хусаинова Р.И., Хуснутдинова Э.К. Mолеку-лярно-генетические основы остеопороза. Биомика. 2014;6(1):24-51.
6. Поворознюк В.В., Резниченко H.A., Mайлян Э.А. Иммунологические аспекты постменопаузального остеопороза. Боль. Суставы. Позвоночник. 2013;(3):21-26.
7. Юренева С.В., Донников А.Е., Бордакова Е.В., Якушевская О.В., Сметник А.А., Трофимов Д.Ю. Клини-ко-прогностическое значение молекулярно-генетических факторов при постменопаузальном остеопорозе. Остеопороз и остеопатии. 2015;(1):3-6.
8. Dastgheib SA, Gartland A, Tabei SM, Omrani GR, Teare MD. A Candidate Gene Association Study of Bone Mineral Density in an Iranian Population. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;7:141. doi: 10.3389/fendo.2016.00141
9. Guo Y, Wang JT, Liu H, Li M, Yang TL, Zhang XW, Liu YZ, Tian Q, Deng HW. Are bone mineral density loci associated with hip osteoporotic fractures? A validation study on previously reported genome-wide association loci in a Chinese population. Genet Mol Res. 2012;11(1):202-210. doi: 10.4238/2012.January.31.1.
10. Tu P, Duan P, Zhang RS, Xu DB, Wang Y, Wu HP, Liu YH, Si L. Polymorphisms in genes in the RANKL/RANK/ OPG pathway are associated with bone mineral density at different skeletal sites in post-menopausal women. Osteoporos Int. 2015;26(1):179-185. doi: 10.1007/s00198-014-2854-7.
11. Rodriguez S, Gaunt TR, Day IN. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am J Epidemiol. 2009;169(4):505-514. doi: 10.1093/aje/kwn359.
REFERENCES
1. Lesnyak OM. International research projects in the osteoporosis: common efforts, one goal. Russian Family Doctor. 2016;20(2):43-46. doi: 10.17816/RFD2016243-46. (In Russ).
2. Maylyan EA. Multifactorial nature of osteoporosis etiopathogenesis and role of canonic of WNT-signaling pathway genes. Osteoporosis and osteopathy. 2015;(2):15-19. (In Russ).
3. Maylyan EA, Maylyan DE. Molecular genetics
fundamentals and women diseases genetic risk factors. Medical Herald of the South of Russia. 2016;(1):33-40. (In Russ).
4. Urano T, Inoue S. Genetics of osteoporosis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014;452(2):287-293. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.07.141.
5. Khusainova RI, Khusnutdinova EK. Genetics of osteoporosis. Biomics. 2014;6(1):24-51. (In Russ).
6. Povoroznyuk VV, Reznichenko NA, Maylyan EA. Immunologic aspects of postmenopausal osteoporosis. Pain. Joints. Spine. 2013;(3):21-26. (In Russ).
7. Yureneva SV, Donnikov AE, Bordakova EV, Yakushevskaya OV, Smetnik AA, Trofimov DYu. Clinical and prognostic significance of molecular genetic factors in postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis and osteopathy. 2015;(1):3-6. (In Russ).
8. Dastgheib SA, Gartland A, Tabei SM, Omrani GR, Teare MD. A Candidate Gene Association Study of Bone Mineral Density in an Iranian Population. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;7:141. doi: 10.3389/fendo.2016.00141
9. Guo Y, Wang JT, Liu H, Li M, Yang TL, Zhang XW, Liu YZ, Tian Q, Deng HW. Are bone mineral density loci associated with hip osteoporotic fractures? A validation study on previously reported genome-wide association loci in a Chinese population. Genet Mol Res. 2012;11(1):202-210. doi: 10.4238/2012.January.31.1.
10. Tu P, Duan P, Zhang RS, Xu DB, Wang Y, Wu HP, Liu YH, Si L. Polymorphisms in genes in the RANKL/RANK/ OPG pathway are associated with bone mineral density at different skeletal sites in post-menopausal women. Osteoporos Int. 2015;26(1):179-185. doi: 10.1007/s00198-014-2854-7.
11. Rodriguez S, Gaunt TR, Day IN. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am J Epidemiol. 2009;169(4):505-514. doi: 10.1093/aje/kwn359.
