CC BY
4
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2022-2-4-7
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
DOI: 10.24412/1815-3917-2022-2-4-7
Роль полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы в развитии некоторых заболеваний
А.Р.Дадашова
Азербайджанский медицинский университет, г.Баку, Азербайджан
Резюме: Метионин является незаменимой аминокислотой человеческого организма, но он может быть повторно синтезирован из продукта своего метаболизма, гомоцистеина. При нарушении какого-либо этапа механизма ресинтеза метионина в организме начинает накапливаться гомоцистеин, что приводит к опухолям, сердечно-сосудистым заболеваниям, инсультам, сахарному диабету и другим патологическим состояниям. Ресинтез метионина очень важен для синтеза гормонов (катехоламинов), холина, фосфолипидов и тимина. Для осуществления синтеза этих веществ метионин активируется в виде S-аденозилметионина и выступает в роли донора лабильных метильных групп. Предположение, что полиморфизм гена MTHFR приводит к гиперкоагуляции у больных талассемией, а также вызывает ли он осложнения у этих больных, остается спорным: имеются данные о наличии статистически достоверной связи, однако другие исследователи практически отвергают эту концепцию. Это показывает, что действие указанного фермента на коагуляцию осуществляется не в одном направлении, а в нескольких механизмах действия. Необходимы более глубокие исследования для выявления еще неизвестных взаимосвязей MTHFR-зависимой коагулопатии у больных талассемией, отличных от генетически-ферментивных взаимодействий.
Ключевые слова: неоплазия, гомоцистеин, метилентетрагидрофолатредуктаза, полиморфизм, талассемия. Для цитирования: Дадашова А.Р. Роль полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы в развитии некоторых заболеваний. Биомедицина (Баку). 2022;20(2):4-7. DOI: 10.24412/1815-3917-2022-2-4-7.
Поступила в редакцию: 10.10.2022. Принята в печать: 03.12.2022.
Role of polymorphism of a gene of a methylenetetrahydrofolate reductase in development of some diseases
Dadashova A.R.
Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan
БИОМЕДИЦИНА \т.20*Г-2*2022 / BIOMEDICINE \VOL20«N52«2022
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
DOI: 10.24412/1815-3917-2022-2-4-7
Общее представление о ферментах фолат-ного цикла. Метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР), метионинсинтаза и цистатионинсинтаза являются ферментами фолатного цикла; они принимают непосредственное участие в синтезе мети-онина и утилизации гомоцистеина, тем самым предотвращая гомоцистеинемию [1]. Таким образом, можно сказать, что метионин является одним из метаболитов этого цикла, так как образуется из го-моцистеина в организме путем многократного метилирования. В этом цикле сначала метионин превращается в S-аденозилметионин (SAM) под действием активированной фолиевой кислоты, затем SAM вступает в метилтрансферазную реакцию и играет роль донора метильной группы, а в результате этой реакции превращается в гомоцис-теин. Фермент метионинсинтаза завершает цикл метилирования клетки, используя 5-метилтетра-гидрофолат (5-MTHF) в качестве донора метиль-ной группы и B12 в качестве активатора фолиевой кислоты в реакции обратного превращения гомо-цистеина в метионин (реметилирование). Кроме того, часть гомоцистеина превращается в конечный продукт под влиянием фермента В6-зависи-мой цистатионинсинтазы и выводится из организма через почки. Реметилирование гомоцистеина снижается в случаях дефицита любого элемента, участвующего в процессе метилирования; в результате этих метаболических нарушений в организме накапливается гомоцистеин, что приводит к нарушению свертываемости крови и ослаблению противосвертывающей системы, что приводит к тромбофилии и поражению сосудов.
Локус гена 5,10-метилентетрагидрофолатре-дуктазы расположен на конце короткого плеча хромосомы 1 (1p36.6) [2]. Этот фермент участвует в метилировании структурных компонентов ДНК, РНК и белков. MTHFR катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты в 5-MTHF, тем самым активируя фолиевую кислоту, поэтому MTHFR является ключевым ферментом в фолатном цикле. Он превращает все неактивные формы фолиевой кислоты, включая синтетическую фолиевую кислоту, принимаемую в таблетках, в биологически активный 5-MTHF. При гетерозиготной форме полиморфизма этого гена активность фермента снижается на 30 % по сравнению с нормой, а при гомозиготной - на 60 % [3]. Нарушение функции указанного фермента вызывает резкое снижение количества активных фолатов в клетке. Таким образом, полиморфизм гена MTHFR приводит к нарушению метилирования, вызывая дефицит фолиевой кислоты, и, следовательно, нарушает синтез метионина из гомоцистеина. Это
направляет метиониновый цикл в сторону стабильного накопления гомоцистеина и снижения метионина.
Мутации гена MTHFR. В организме человека существует два гена МТОТЯ, каждый из которых унаследован от одного родителя. Как известно, когда мутации происходят в одном из этих генов, его называют гетерозиготным, а когда в обоих - гомозиготным. Существует два распространенных типа или варианта мутаций МТОТЯ: С677Т и А1298С. Эти генные мутации относительно распространены. Известно, что снижение фермента МТОТЯ часто происходит из-за врожденных полиморфизмов в генах человека. Известно 34 редких вредных мутации и 9 полиморфизмов (распространенных вариантов) фермента МТОТЯ. Гомозиготная форма мутаций МТЩЯ встречается у 15-20% населения, а гетерозиготная - у 40-60% [4]. В случае гомозиготного варианта С677Т активность фермента составляет около 30% от нормальной активности [5]. В случае гетерозиготного варианта МТОТЯ С677Т (одна нормальная и одна мутированная копия) примерно 60% фермента могут оставаться функционально активными. Существуют также гомозиготы с полиморфизмом А1298С МТОТЯ, у которых выявляется примерно 60% нормальной активности фермента [6]. Когда оба алле-ля этого гена мутантны (гомозиготная мутация), активность МТЩЯ практически равна нулю. Существуют и пациенты, гомозиготные по одному гену фермента, и пациенты с гетерозиготными мутациями по обоим генам. Наиболее частой генетической причиной гипергомоцистеинемии считается полиморфизм 677С>Т, то есть замена пирими-динового основания "С" (цитидин) в нуклеотиде 677 на "Т" (тимидин). Этот тип однонуклеотидно-го полиморфизма гена МТОТЯ также называют 677 С>Т или 677 - С>Т. Поскольку каждый человек имеет два локуса гена МТОТЯ, по одному от каждого родителя, могут встречаться варианты МТОТЯ 677 СС, 677 СТ и 677 ТТ 7-8 вариантов соответственно [8]. Большинство ученых считают, что полиморфизмы МТОТЯ, особенно С677Т, связаны с болезнями сердца, раком, воспалительными заболеваниями, диабетом и сосудистыми заболеваниями. Эта мутация считается наиболее распространенной причиной гипергомоцистеинемии, фактора риска сосудистых заболеваний. Полиморфизм С677Т приводит к замене аланина на валин в полипептидной цепи МТОТЯ, что приводит к снижению активности этого фермента при температуре выше 37°С [5]. Но Рагубер С. и Матша Т.Е. (2021) считают, что этот фактор не дает основания для прогнозирования развития сердечно-сосудистых
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2022-2-4-7
заболеваний [9].
Гомоцистеинемия как фактор риска заболевания. В настоящее время гомоцистеин считается проатерогенным фактором, повышающим риск сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку го-моцистеинемия связана с образованием атероскле-ротических бляшек и развитием ишемии сердца [9,10]. Следует отметить, что недостаток витаминов В12, В9 и В6, играющих роль кофакторов фо-латного цикла, является одной из причин повышения уровня гомоцистеина в плазме. Анализ более тридцати семи тысяч пациентов показал, что прием фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12 снижал риск инсульта примерно на 20%
[10]. Refsum ^ утверждает, что повышение уровня гомоцистеина является причиной повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также злокачественных производных; высокие уровни гомоцистеина также связаны с ранней смертью
[11]. Что касается метаболических функций фоли-евой кислоты, то этот витамин незаменим для ее участия в метилировании, синтезе миелина, обеспечивающем передачу нервных импульсов, и слаженной работе нервной системы [12]. В то же время от обогащения клетки витаминами В12 и В6 зависит активность метиленсинтазы и цистатионин-синтазы, которые относятся к ферментам фолатно-го цикла, а значит и элиминация накопленного гомоцистеина. По этой причине полиморфизм генов, кодирующих ферменты, участвующие в фолатном цикле, приводит к наследственной гомоцистеине-мии [13]. Фолиевая кислота участвует в процессе репликации, поэтому при недостатке этого витамина в первую очередь страдают быстро пролифери-рующие клетки, т.е. оказывает негативное влияние на пролиферацию эпителиальных клеток и клеток крови. Истощение запасов ДНК и РНК в эпителиальных клетках замедляет регенерацию и заживление кожи и слизистых оболочек, иногда приводя к злокачественному перерождению.
Назначение L-5-метил-ТГФ больным оправдано при назначении препаратов, снижающих активность дигидрофолатредуктазы, которые применяются при лечении некоторых видов рака, таких как острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома.
Полиморфизм MTHFR как фактор риска заболеваний.
В последнее время установлено, что метаболические нарушения, приводящие к дефициту фо-лиевой кислоты, приводят к раку молочной желе-
зы, а также раку органов брюшной полости [14]. Данные последних лет показывают, что носители гомозиготной мутации MTHFR сталкиваются с нарушениями различных процессов в обмене веществ.
Также было установлено, что полиморфизм С677Т увеличивает риск развития рака молочной железы вдвое, а полиморфизм А1298С - в три раза. Что касается полиморфизма A1298C, то он связан с повышенным риском рецидива рака молочной железы из-за поражения лимфатических узлов [15]. В то же время женщины с полиморфизмом гена фолатредуктазы имеют высокий риск развития злокачественных заболеваний [16]. Быстрорастущие злокачественные опухолевые клетки являются одними из наиболее чувствительных к метаболическим нарушениям, вызванным дефицитом фоли-евой кислоты [17]. Но с другой стороны, дефицит фолиевой кислоты, вызывающий гипергомоцисте-инемию, снижает сопротивляемость организма опухолям за счет ослабления Т-клеточной линии иммунной системы [18]. Следует отметить, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается из-за развития гиперкоагуляции у больных та-лассемией, но, по мнению некоторых ученых, мутация MTHFR не играет роли в развитии тромбо-эмболических осложнений. Согласно Moreira Neto F. и др. (2006), полиморфизм MTHFR C677T вызывает дефицит фолиевой кислоты, приводящий к выраженной гипергомосистемии, что приводит к развитию тромбоза сосудов. Абд-Эльмавла М.А. и соавт. обнаружили, что 12% носителей гена MTHFR 677TT обнаруживаются среди пациентов с Р-талассемией.
Кроме того, гипергомоцистеинемия была обнаружена у всех больных Р-талассемией с выявленным генотипом ТТ, в то время как пациенты с генотипами СТ или СС имели самый низкий уровень фолиевой кислоты в крови. Такие пациенты страдали от окислительного стресса, повышения уровня малонового диальдегида и окисленных ли-попротеинов низкой плотности в плазме крови и снижения липопротеинов высокой плотности. Все эти данные свидетельствуют о том, что полиморфизм гена MTHFR приводит к патологии.
Таким образом, дефицит любого фермента, участвующего в фолатном цикле, приводит к гомо-цистеинемии. Это, в свою очередь, может быть вызвано генетическими мутациями, кодирующими ряд ферментов, прежде всего метиленфолатредук-тазы.
_БИОМЕДИЦИНА | т.20«№2«2022 / BIOMEDICINE |voL20«№2«2022
DOI: 10.24412/1815-3917-2022-2-4-7 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
Литература / References
1. Kassogue Y., Maiga M., et al. Lack of association of C677T Methylenetetrahydrofolate Reductase polymorphism with breast cancer risk in Mali. Hindawi. 2023. https://doi.org/10.1155/2023/4683831.
2. Azimi S, Faramarzi E, Sarbakhsh P, Ostadrahimi. et al. Folate and vitamin B12 status and their relation to hematological indices in healthy adults of Iranians: Azar cohort study. Nutrition and Health. 2019;25(1):29-36. DOI: https://doi.org/10.1177/0260106018815392
3. Pietrzik K., Bailey L., Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 2010 Aug; 49(8): 535-48. DOI: 10.2165/11532990-000000000-00000.
4. Kang SS., Zhou J., Wong PW., et al. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Hum Genet. 1988 Oct; 43(4): 414-21.
5. van der Put NM, Gabreels F, Stevens EM, et al. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? Am J Hum Genet. 1998 May; 62(5): 1044-51. doi: 10.1086/301825.
6. Wilcken B., Bamforth F, Li Z, et al. Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas world wide. J Med Genet. 2003 Aug;40(8):619-25. doi: 10.1136/jmg.40.8.619.
7. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad PR, et al. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population - results from the HUNT 2 study. Br J Haematol. 2008 May;141(4):529-35. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07073.x.
8. Raghubeer S, Matsha TE. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the One-Carbon Cycle, and Cardiovascular Risks. Nutrients. 2021 Dec 20;13(12):4562. doi: 10.3390/nu13124562.
9. Skovierova H, Vidomanova E, Mahmood S, et al. The Molecular and Cellular Effect of Homocysteine Metabolism Imbalance on Human Health. Int J Mol Sci. 2016 Oct 20;17(10):1733. DOI: 10.3390/ijms17101733.
10. Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007 Jun 2;369(9576):1876-1882. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60854-X.
11. Refsum H, Nurk E, Smith AD, et al. The Hordaland Homocysteine Study: a community-based study of homocysteine, its determinants, and associations with disease. J Nutr. 2006 Jun;136(6 Suppl):1731S-1740S. doi: 10.1093/jn/136.6.1731S.
12. Petras M, Tatarkova Z, Kovalska M, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders. J Physiol Pharmacol. 2014 Feb;65(1):15-23. PMID: 24622826.
13. Lucock M. Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Mol Genet Metab. 2000;71(1-2):121-138. Available at: https://pubs.rsc.org/en/content/ebook/978-1-84973-369-4.
14. Young-In Kim, Role of Folate in Colon Cancer Development and Progression, The Journal of Nutrition, 2003, 133 (11): 3731S-3739S, https://doi.org/10.1093/jn/133.11.3731S.
15. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk. J Appl Genet. 2008;49(3):267-82. doi: 10.1007/BF03195624.
16. Castiglia P, Sanna V, Azara A, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T and A1298C polymorphisms in breast cancer: a Sardinian preliminary case-control study. Int J Med Sci. 2019 Jul 22;16(8):1089-1095. doi: 10.7150/ijms.32162.
17. Wu LL, Wu JT. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for cancer and a new potential tumor marker. Clin Chim Acta. 2002 Aug;322(1-2):21-8. doi: 10.1016/s0009-8981(02)00174-2.
18. Moreira Neto F, Lourenco DM, Noguti MA, et al. The clinical impact of MTHFR polymorphism on the vascular complications of sickle cell disease. Braz J Med Biol Res. 2006 Oct;39(10):1291-5. doi: 10.1590/s0100-879x2006001000004.
