CC BY
49
УДК 618.3-06:618.14-005.1:618.36
РОЛЬ ПЛАЦЕНТАРНЫХ ФАКТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА В ФОРМИРОВАНИИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С МАТОЧНЫМ КРОВОТЕЧЕНИЕМ
ПУБЕРТАТНОГО ПЕРИОДА В АНАМНЕЗЕ
Д.С.Лысяк1, ННШтель1, Т.С.Быстрицкая1,0.А.Новолодская2
1 Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95 2Амурская областная клиническая больница, 675028, г. Благовещенск, ул. Воронкова, 26
РЕЗЮМЕ
Целью работы явилось изучение плацентарного фактора роста (РІСГ) и его рецептора (УЕСГИ-!), имеющих значение в ангиогенезе сосудов плаценты у беременных с маточным кровотечением пубертатного периода (МКПП) в анамнезе, и их роли в развитии плацентарной недостаточности. Изучено течение беременности у 19 женщин с МКПП в анамнезе (основная группа) и у 30 женщин с нормальным менструальным циклом (контрольная группа). Группы были сопоставимы по возрасту. Содержание РІСГ, УЕСГИ-! и плацентарных гормонов исследовали в сыворотке венозной крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов. Исследование кровотока в маточных артериях и в артерии пуповины проводили с помощью ультразвуковой допплерографии. У 26,3% беременных основной группы в анамнезе была потеря беременности в ранние сроки. Осложнения настоящей беременности встречались чаще, чем в контрольной группе (р<0,05). Преобладали плацентарная недостаточность (63,2%), угрожающие преждевременные роды (42,1%), угрожающий выкидыш (36,8%) и гестоз (31,5%). Установлено, что с увеличением срока беременности содержание РІСГ в сыворотке крови в обеих группах возрастало (р<0,05). В основной группе в 10-14 недель оно составило 10,4±6,2 рц/мл, в 16-20 недель - 51,9±18,3 рц/мл, в контрольной - в
4,9 и 2,2 раза меньше, соответственно. При показателе РІСГ ниже нормативных значений беременность осложнилась угрозой прерывания и плацентарной недостаточностью. Содержание свободного рецептора УЕСГИ-! в сыворотке крови беременных основной группы было выше, чем в контрольной и более значимо в 16-20 недель (2,2±0,4 против 0,9±0,3 рц/мл, р<0,05). Выявленные различия в содержании РІСГ и УЕСГИ-! свидетельствуют об их возможной роли в снижении процессов ангиогенеза формирующейся плаценты, что проявилось плацентарной недостаточностью у беременных с МКПП. Снижение показателей р субъединицы хорионического гонадотропина и прогестерона в сыворотке крови беременных основной группы по сравнению с контрольной группой явилось предиктором первичной плацентарной недостаточности. При снижении концентрации РІСГ и увеличении содержания УЕСГИ-! в основной группе индекс резистентности в маточных артериях и артерии пуповины возрастал, что расценивалось
как ранний признак хронической плацентарной недостаточности.
Ключевые слова: плацентарные факторы роста, плацентарная недостаточность, маточное кровотечение пубертатного периода.
SUMMARY
THE ROLE OF PLACENTAL ANGIOGENESIS FACTORS IN THE FORMATION OF PLACENTAL INSUFFICIENCY IN PREGNANT WOMEN WITH
UTERINE BLEEDING OF PUBERTY IN PAST HISTORY
D.S.Lysyak1, N.N.Shtel'1, T.S.Bystritskaya1,
O.A.Novolodskaya2
1Алпиг State Medical Academy, 95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation :Amur Regional Clinical Hospital, 26 Voronkova Str., Blagoveshchensk, 675028, Russian Federation
The aim of the work is to study the placental growth factor (P1GF) and its receptor (VEGFR-1) which play an important role in the angiogenesis of placental vessels in pregnant women with uterine bleeding during puberty (UBP) in past history, and their role in the development of placental insufficiency. The course of pregnancy in 19 women with a history of UBP (study group) and of 30 women with normal menstrual cycle (control group) was studied. The groups were comparable by age. P1GF, VEGFR-1 and placental hormones were studied in venous blood serum by ELISA using standard sets. The research of blood flow in the uterine artery and umbilical artery was done using Doppler ultrasound. 26.3% of pregnant women in the study group had a natural abortion in the early stages in past history. Current pregnancy complications were more frequent than in the control group (p<0.05). Placental insufficiency (63.2%), threatening preterm delivery (42.1%), threatening miscarriage (36.8%), and preeclampsia (31.5%) dominated. It was found out that serum P1GF grew alongside with an increase in the duration of pregnancy in both groups (p<0.05). In the main group at 10-14 weeks, it was 10.4±6.2 pg/ml, at 16-20 weeks - 51.9±18.3 pg/ml, in the control group it was
4.9 times and 2.2 times less, respectively. With average P1GF below normative values the pregnancy was complicated by the threat of interruption and placental insufficiency. Free receptor VEGFR-1 in the blood serum of pregnant women in the study group was significantly higher at 16-20 weeks (2.2±0.4 pg/ml against 0.9±0.3 pg/ml, p<0.05). The differences detected in the content
of P1GF and VEGFR-1 indicate their potential role in reducing angiogenesis in forming placenta, which was manifested by placental insufficiency in pregnant women with UBP. The decrease of P-subunit of human chorionic gonadotropin and of progesterone in the blood serum of pregnant women in the study group compared with the control group became the predictor of primary placental insufficiency. While P1GF concentration reduced and the content of VEGFR-1 grew, the index of resistance in the uterine artery and umbilical artery in the study group increased, and it was considered to be an early sign of placental insufficiency.
Key words: placental growth factors, placental insufficiency uterine bleeding of puberty.
Становление репродуктивной системы у девушек-подростков определяет фертильность в репродуктивном возрасте. В структуре гинекологических заболеваний у подростков преобладает патология менструальной функции, маточное кровотечение пубертатного периода (МКПП) встречается в 19% случаев [6, 12]. Ведущим этиопатогенетическим фактором МКПП является неустойчивость нейроэндокринной регуляции менструальной функции. В яичнике происходит нарушение созревания и персистенция фолликула, приводящая к гиперпластическим процессам в эндометрии [3. 8].
Яичниковые гормоны имеют значение в подготовке функционального слоя эндометрия к имплантации [1,
2, 7]. Железистый эпителий и клетки стромы эндометрия являются внесосудистым источником сосудистоэндотелиального фактора роста (VEGF). Наиболее высокий синтез его происходит в эндометрии в секреторную фазу менструального цикла и при гиперпласти-ческих процессах [14, 17]. На готовность эндометрия к имплантации влияет кровообращение в сосудах матки, наиболее сильное в период функциональной активности желтого тела [4, 5, 7].
В процессе эмбриогенеза, дифференцировки эмбриональных тканей, ангиогенеза сосудов плаценты ведущая роль принадлежит плацентарным факторам роста (P1GF) [10,11,13,16]. В этой связи уровень P1GF, обладающего ангиогенными свойствами, и его рецептора VEGFR-1 имеет значение при формировании сосудов плаценты, нормальной плацентации или развитии плацентарной недостаточности.
Цель исследования заключалась в изучении плацентарных факторов ангиогенеза и их роли в развитии плацентарной недостаточности у беременных женщин с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе.
Материалы и методы исследования
Исследование является проспективным. Для изучения роли факторов ангиогенеза сосудов плаценты у беременных женщин с МКПП в анамнезе, мы исследовали содержание P1GF и его свободного рецептора VEGFR-1 в сыворотке венозной крови. Функцию плаценты изучали по показателям (3-субъединицы хорионического гонадотропина ((3-ХГ), прогестерона и состояния гемодинамики в маточных артериях и в ар-
терии пуповины в двух группах пациенток. В основную группу были включены 19 беременных с МКПП в анамнезе, в контрольную - 30 беременных с нормальным менструальным циклом. Средний возраст пациенток составил, соответственно, 26,4±0,6 и 24,7±0,5 года (р>0,05), возраст менархе - 12,8±0,9 и 12,6±0,9 года (р>0,05). При изучении анамнеза особое внимание уделяли характеру становления менструальной функции, лечению МКПП и реабилитации, включающей негормональную и гормональную регулирующую терапию. У всех пациенток беременность наступила самостоятельно.
Содержание P1GF и VEGFR-1 в сыворотке венозной крови определяли методом твердофазного иммунофер-ментного анализа (ИФА), основанного на принципе сэндвича, с использованием стандартных наборов фирмы «ELISA» и «Platinum ELISA» (Германия) в соответствии с инструкцией производителя. Измерение проводили на анализаторе Antos 2020 (Biochrom, Италия) в 10-14 и 16-20 недель беременности. Содержание (3-Х Г в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием тест системы ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), прогестерона - ЗАО «НВО Иммунотех» (Москва) в 11-12 недель беременности.
Эхографическое исследование с допплерографией маточных артерий и артерий пуповины проводили на ультразвуковом аппарате LOGIQ 400 pro с допплеро-метрической приставкой (General Electric, США) с использованием трансабдоминального и
трансвагинального датчиков 4 и 7 МГц в 22-24 и 32-36 недель беременности. Основным параметром кривой скорости кровотока был индекс резистентости (IR).
Математическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 6.0. Оценку статистической значимости различий производили с использованием параметрического t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Значимость различий относительных показателей оценивали при помощи непараметрического критерия Пирсона х2 с поправкой на непрерывность. Различия во всех случаях оценивали как статистически значимые при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
На соматические заболевания в анамнезе указывали 68,4% беременных основной группы, чаще хронический тонзиллит (26,3%) и хронический пиелонефрит (21,1%). Гинекологические заболевания в анамнезе в 3,2 раза чаще отмечали пациентки основной группы, преобладала эрозия шейки матки (31,6%; р<0,05).
Первобеременных в основной группе было 9 (47,3%). Из 10 повторнобеременных у 9 первая беременность закончилась самопроизвольным (п=3), несо-стоявшимся (п=2) выкидышами в ранние сроки и медицинским абортом (п=4). Возможно, что одним из патогенетических механизмов потери беременности у пациенток с МКПП в анамнезе является недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла и секреторной фазы эндометрия, а также нарушение кровоснабжения матки и яичников в связи с более вы-
сокои резистентностью маточных артерии, чем у женщин с нормальным менструальным циклом [4, 18].
Настоящая беременность в основной группе осложнилась плацентарной недостаточностью у 12 (63,2%) женщин, в том числе первичной у 8, угрожающими преждевременными родами у 8 (42,1%), угрожающим выкидышем у 7 (36,8%) и гестозом у 6 (31,5%) пациенток. Высокую частоту осложнений беременности у
беременных с МКПП можно объяснить неполноценностью плацентарного ложа вследствие неполных ге-стационных изменений в эндо- и митральных сегментах маточно-плацентарных артерий, выявленных при гистохимическом исследовании [4, 9, 15].
При изучении РЮБ и его рецептора УЕСРЯ-1. регулирующих процессы ангиогенеза сосудов плаценты, получены следующие результаты (табл. 1).
Таблица 1
Уровень РІСГ и рецептора УЕСГИ-! в сыворотке крови пациенток с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе и беременных контрольной группы
Группа P1GF, pg/ml VEGFR-1, ng/ml
10-14 недель 16-20 недель 10-14 недель 16-20 недель
Основная(п=10) 10,4±6,2* 51,9±18,3# 2,2±0,5 2,2±0,4*
Контрольная(п=10) 49,8±13,9 113,1±23,5# 1,3±0,4 0,9±0,3
Примечание: * - р<0,05, уровень статистической значимости различий между основной и контрольной группами; # - между сроками гестации 10-14 и 16-20 недель в основной и контрольной группах.
С увеличением срока беременности уровень РЮБ в сыворотке крови пациенток основной и контрольной групп возрастал (р<0,05), но в основной группе оставался ниже, чем в контрольной. Увеличение концентрации РЮБ по мере прогрессирования физиологической беременности обусловлено участием в регуляции ангиогенеза сосудов плаценты [9]. Ниже нормативных значений РЮБ (<15,6 pg/ml) был в 7 случаях. У этих беременных диагностирован угрожающий выкидыш и при эхографическом исследовании визуализировалось предлежание плаценты. В 16-20 недель уровень РЮБ был в 2,2 раза ниже по сравнению с контрольной группой, в 5 случаях -ниже нормативных значений (<42 pg/мл). Беременность у этих пациенток осложнилась хронической плацентарной недостаточностью, ранние признаки которой диагностированы в 22-24 недели. У пациенток основной группы при снижении в сыворотке крови содержания РЮБ уровень свободного УЕСИ1-1 в исследуемые сроки гестации был выше, чем в контрольной группе, и наиболее значимо - в 16-20 недель (р<0,05).
Полученные нами данные о снижении РЮБ и увеличении УЕСИ1-1 у пациенток с МКПП явились основанием для исследования эндокринной функции
плаценты. Согласно данным мировой литературы, определение РЮБ в крови является ранним прогностическим и диагностическим признаком плацентарной недостаточности [10, 11]. Содержание (3-ХГ в сыворотке крови пациенток основной группы составило 17801,1±1422,3 тЕ^тІ, контрольной - 56399±13422,4 тЕ^тІ (р<0,05). Снижение (3-ХГ (<0,5 МоМ) выявлено у 7 пациенток, уровень РЮБ у них был ниже контрольных значений. При определении прогестерона в сыворотке крови более низкий уровень был у пациенток основной группы (75,5±10,8 нмоль/л) по сравнению с контрольной (106,0±3,3 нмоль/л; р<0,05). Статистически значимые различия в содержании прогестерона в исследуемых группах мы объяснили формированием первичной плацентарной недостаточности у 42,1% пациенток с МКПП в анамнезе. Вместе с тем, не исключается роль прогестерона в процессе плацентации, о чем свидетельствует наличие рецепторов для прогестерона, обнаруженных при гистохимическом исследовании на эндотелиоцитах децидуальной ткани, взятой между 5 и 9 неделями беременности [1].
При изучении гемодинамики в маточных артериях и в артерии пуповины у пациенток обследуемых групп были получены следующие результаты (табл. 2).
Таблица 2
Маточно-плацентарная и плодово-плацентарная гемодинамика у пациенток с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе и беременных контрольной группы
Группа Индекс резистентности, уел. ед.
маточная артерия справа маточная артерия слева артерия пуповины
I II I II I II
Основная(п=19) 0,59±0,01** 0,57±0,06* 0,60±0,01** 0,59±0,05* 0,70±0,01** 0,69±0,05*
Контрольная(п=30) 0,50±0,01 0,49±0,01 0,51±0,01 0,49±0,01 0,59±0,01 0,55±0,02
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,001 - уровень статистической значимости различий между основной и контрольной группами. I - срок беременности 22-24 недели, II - 32-34 недели.
Численные значения III в маточных артериях у пациенток основной группы в 22-24 недели были выше по сравнению с контрольной группой (р<0,001). Следовательно, в развитии хронической плацентарной недостаточности у пациенток с МКПП в анамнезе имеет значение нарушение маточной гемодинамики, которая характеризуется увеличением систолической и снижением диастолической скорости кровотока. Эта закономерность сохранялась в 32-36 недель.
Согласно данных литературы, при повышенном содержании УЕСР и УЕСРЯ-1 образуются комплексы, которые способствуют формированию эластомышеч-ных компонентов сосудов и препятствует вскрытию спиральных артерий, что приводит к увеличению резистентности маточных артерий [4, 17]. Высокий индекс сопротивления в артериях среднего калибра матки у пациенток с МКПП в анамнезе чаще приводит к гиперплазии железистого эпителия в репродуктивном возрасте и увеличению содержания УЕвР в эндометрии [3, 5].
Значения III в артерии пуповины у пациенток основной группы был выше в сравнении с контрольной (р<0,05). Кривая скорости кровотока в артерии пуповины при двукратном исследовании характеризовалась снижением диастолической скорости кровотока (табл. 2), что свидетельствует о повышении периферического сосудистого сопротивления плодовой части плаценты и развитии гипоксии у плода.
Выводы
1. Наиболее частыми осложнениями беременности
у пациенток с МКПП в анамнезе являются угроза прерывания, гестоз, плацентарная недостаточность. Первичная плацентарная недостаточность
диагностирована у 42,1%, хроническая - у 63,2% беременных.
2. Снижение в сыворотке крови уровня РЮР и увеличение содержания в УЕСРЯ-1 у беременных женщин с МКПП в анамнезе, по сравнению с беременными, имеющими нормальный менструальный цикл, возможно, является одним из факторов нарушения ангиогенеза сосудов плаценты и развития плацентарной недостаточности, диагностируемой по снижению в сыворотке крови содержания (3-ХГ, прогестерона и увеличению III в маточных артериях и в артерии пуповины.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Шишканова О.Л. Циклический ангиогенез эутопического эндометрия (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2006. №6. С. 22-30.
2. Плацентарная недостаточность / Т.С.Быстрицкая [и др.]. Благовещенск, 2010. 136 с.
3. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: Мед. информ. агентство, 2006. 786 с.
4. Волкова Е.Ю., Корнеева И.Е., Силантьева Е.С. Роль маточной гемодинамики в оценке рецептивности эндометрия//Пробл. репрод. 2012. №2. С.57-62.
5. Гриневич В.Н., Забозлаев Ф.Г. Применение пока-
зателя степени гестационной перестройки спиральных артерий для оценки кровоснабжения маточно-плацентарной области в I триместре беременности // Пробл. репрод. 2010. Спец. вып. С.64-65.
6. Гуркин Ю.А. Детская и подростковая гинекология: руководство для врачей. М.: Мед. информ. агентство, 2009. 696 с.
7. Лысяк Д.С., Волкова Н.Н. Патофизиологические механизмы формирования плацентарной недостаточности// Дальневост. мед. журн. 2012. №4. С.134-137.
8. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. М.: Status Praesens, 2011. 688 с.
9. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Налбандян С.П. Роль ангиогенных факторов роста в генезе плацентарной недостаточности на фоне гестоза // Вопр. гин., акуш. иперинатол. 2011. Т.10, №1. С.5-10.
10. Placental growth factor (PLGF): correlations with placental function / I.Atzeni [et al.] // Int. J. Gyn. Obst. 2012. Vol. 119 (Suppl.3). P.782-783.
11. The dynamics of angiogenic factors, endothelial and placental dysfunction in maternal plasma and placental expression of early and late onset preeclampsia; possibility of combining the classification diagnosis and the onset of preeclampcia based on angiogenic factors. / M.Chalid [et al.] // Int. J. Gyn. Obst. 2012. Vol.119 (Suppl.3). P.308.
12. Menstrual disorders in a paediatric and adolescent gynaecology clinic: patient presentations and longitudinal outcomes / P. W. Chung [et al.] //Hong Kong Med. J. 2011. Vol.17, №5. P.391-397.
13. DemirR., Seval Y„ HuppertzB. Vasculogenesis and angiogenesis in the early human placenta // Acta His-tochem. 2007. Vol. 109, №4. P.257-265.
14. Lack of correlation between vascular endothelial growth factor production and endothelial cell proliferation in the human endometrium / C.E.Gargett [et al.] // Hum. Reprod. 1999. Vol. 14, №8. 2080-2088.
15. Higher mitochondrial DNA content in human IUGR placenta / D.Lattuada [et al.] // Placenta. 2008. Vol.29, №12. P. 1029-1033.
16. Mayhew T.M., Chamock-Jones D.S., KaufmannP. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. Part III. Changes in complicated pregnancies // Placenta. 2004. Vol.25, №2-3. P. 127-139.
17. Pathophysiologic features of «thin» endometrium / I.Miwa [et al’] // Fertil. Steril. 2009. Vol.91, №4. P.998-1004.
18. Progression of Doppler abnormalities in intrauterine growth restriction / O.M.Turan [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008. Vol.32, №12. P. 160-167.
REFERENCES
1. Burlev V.A., Il'yasova N.A., Shishkanova O.L. Prob-lemy reproduktsii 2006; 6:22-30.
2. Bystritskaya T.S., Lutsenko M.T., Lysyak D.S., Kolosov V.P Platsentarnaya nedostatochnost’ [Placental insufficiency]. Blagoveshchensk; 2010.
3. Vikhlyaeva E.M. Rukovodst\’o po endokrinnoy ginekologii [Guide to endocrine gynecology]. Moscow: Meditsinskoe infonnatsionnoe agentstvo; 2006.
4. Volkova E.Yu., Korneeva I.E., Silant'eva E.S. Prob-
lemy reproduktsii 2012; 2:57-62.
5. Grincvich V.N.. Zabozlaev F.G. Problemvreproduktsii 2010; Special Issue:64-65.
6. Gurkin Yu.A. Detskava i podrostkovava ginekologiva [Pediatric and adolescent gynecology]. Moscow: Meditsinskoe infonnatsionnoe agentstvo; 2009.
7. Lysyak D.S., Volkova N.N. Dal’ne\’ostochnyy med-itsinskiy zhurnal 2012; 4:134-137.
8. Radzinskiy V.E. Akusherskava agressiva [Obstetric aggression], Moscow: Status Praesens; 2011.
9. Strizhakov A.N., Ignatko I.V., Nalbandyan S.P Vo-prosv ginekologii, akusherst\’a i perinatologii 2011; 10(1):5—10.
10. Atzeni I., Paoletti A.M., Deiana S.F., Meloni A., Guerriero S., Parodo G., Faa G., Soddu S., Cabiddu E„ Tocco S. Placental growth factor (PLGF): correlations with placental function. Abstracts of XX FIGO world congress of gynecology and obstetrics. Int. J. Gvn. Obst. 2012; (Suppl.3):S782-S783.
11. Chalid M., Yusuf I., Patellongi I., Miskad U. The dynamics of angiogenic factors, endothelial and placental dysfunction in maternal plasma and placental expression of early and late onset preeclampsia; possibility of combining the classification diagnosis and the onset of preeclampcia based on angiogenic factors. Abstracts of XX FIGO world congress of gynecology and obstetrics. Int. J. Gvn. Obst. 2012; (Suppl.3):S308.
12. Chung P.W., Chan S.S., YiuK.W., LaoT.H., Chung
Т.К. Menstrual disorders in a paediatric and adolescent gynaecology clinic: patient presentations and longitudinal outcomes. Hong Kong Med. J. 2011; 17(5):391—397.
13. DemirR., Seval Y„ HuppertzB. Vasculogenesis and angiogenesis in the early human placenta..Ida Uistochem. 2007; 109(4):257-265.
14. Gargett C.E., Ledennan F.L., Lau T.M., Taylor N.H., Rogers PA. Lack of correlation between vascular endothelial growth factor production and endothelial cell proliferation in the human endometrium. Hum. Reprod. 1999; 14(8):2080-2088.
15. Lattuada D., Colleoni F., Martinelli A., Garretto A., Magni R„ Radaelli T„ Cetin I. Higher mitochondrial DNA content in human IUGR placenta. Placenta 2008; 29(12):1029-1033.
16. Mayhew T.M., Chamock-Jones D.S., KaufmannP. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. Part III. Changes in complicated pregnancies. Placenta 2004; 25(2-3): 127-139.
17. Miwa I., TamuraH., TakasakiA., Yamagata Y., Shi-mamura K., Sugino N. Pathophysiologic features of «thin» endometrium. Fertil. Steril. 2009; 91(4):998-1004.
18. Turan O.M. Turan S., Gungor S., Berg C., Moyano D„ GembruchU., Nicolaides K.H., Hannan C.R., Baschat A. A. Progression of Doppler abnormalities in intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008; 32(12):160-167.
Поступила 25.06.2013
Контактная ннформацня Денис Сергеевич Лысяк,
кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии,
Амурская государственная медицинская академия, 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.
E-mail: denislysyak&mail. г и Correspondence should be addressed to
Denis S. lysyak,
MD, PhD, Assistant of Department of Obstetrics and Gynecology,
Amur State Medical Academy, 95 Gor'kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: denis lysyak&mail. ru
