CC BY
94
УДК 616.1-612.6
РОЛЬ ПЕЧЕНИ В МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ (обзорная статья) Короткая Н.Н., Бекезин В.В.
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, Смоленск, ул. Крупской, 28
Резюме: В статье представлены литературные данные, отражающие современные понятия о роли печени в патогенезе метаболического синдрома, развитии неалкогольной жировой болезни печени.
Ключевые слова: ожирение, метаболический синдром, неалкогольная жировая болезнь печени.
natalisoul.S5@rambler.ru - Короткая Наталья Николаевна
THE ROLE OF THE LIVER IN METABOLIC SYNDROME (review article) Korotkaya N.N., Bekezin V.V.
Smolensk state medical University, Russia, Smolensk, Krupskoy str., 2S
Abstract: This article presents literature data that contains the modern concepts on the role of the liver in the pathogenesis of metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease Keywords: obesity, metabolic syndrome, non-alcoholic fatty liver disease, kids
Во всем мире отмечается неуклонный рост числа детей и подростков с прогрессирующим ожирением [3-6]. Так, в течение последних 20 лет число детей с избыточной массой тела (МТ) в возрасте 6-11 лет возросло вдвое (с 7 до 13 %), а среди подростков 12-19 лет - почти в 3 раза (с 5 до 14 %) [4, 5, 7].
В настоящее время, по данным литературы более 45 млн. детей и подростков в возрасте 5-17 лет имеют избыточную МТ, при этом в развитых странах мира до 15% подростков страдают ожирением, а 25% - имеют избыточную МТ [4-6, 8].
Согласно результатам исследований [8] - в Российской Федерации избыточная МТ встречается у 5,5 % детей и подростков, проживающих в сельской местности, и у 8,5-12 % -в городской.
Доказано, что до 60% случаев ожирения взрослых, дебютировавшего в детском возрасте, в последующем ведет к более выраженным прибавкам МТ и значительно повышает частоту и риск смерти от сердечно-сосудистой патологии даже при нормализации МТ [8, 10, 11]. Несмотря на широкое освещение вопросов патогенеза и лечения ожирения, большинство пациентов, а главное большинство практикующих врачей недооценивают его роль в формировании и прогрессировании метаболических нарушений, что способствует практически повсеместной распространенности ассоциированных с ним осложнений. [8].
Частота и тяжесть сопряженных с ожирением метаболических нарушений и заболеваний зависят не только от его степени тяжести, но и от локализации жировой ткани в организме, содержание которой в норме составляет 10-20% от МТ, а при ожирении достигает 35-50 % [8, 12, 13]. Многочисленные исследования, опубликованные к настоящему времени, свидетельствуют, что ведущую роль в метаболизме жиров и углеводов играет абдоминальная жировая ткань, топографические и метаболические особенности которой являются определяющими в развитии синдрома инсулинорезистентности (ИР) [1, 2, 7-9, 12].
Жировая ткань висцеральной области имеет высокую метаболическую активность за счет наибольшей плотности ß-адренорецепторов, рецепторов глюкокортикоидов и андрогенов, обильной иннервации и кровоснабжения. Вследствие особенностей адипоцитов висцеральной жировой ткани при абдоминальном ожирении возникают и доминируют
определенные особенности углеводного и жирового обмена: усиление утилизации глюкозы, активизация липолиза и липогенеза (что приводит к нарастанию уровня свободных жирных кислот (СЖК)) и повышение ИР [14,15,16,17-19,20].
Инсулинорезистентность на уровне периферических тканей (жировой ткани и скелетных мышц) сопровождается повышением доставки свободных жирных кислот к печени. Нарушение баланса между поступлением, образованием СЖК de novo и их окислением в гепатоцитах влияет на развитие жировой дистрофии. [17-20].
Печень в организме человека выполняет ряд функций для поддержания нормальной жизнедеятельности - экскреторную, пищеварительную, энергетическую, обменную, кроветворную, синтетическую, дезинтоксикационную, защитную, гомеостатическую, эндокринную и метаболическую.
Метаболическая роль печени заключается в обмене белков, липидов, углеводов, пигмента и ферментов, биологически активных веществ и микроэлементов [21].
Нарушения метаболической функции печени подразделяются на первичные, вызванные эндогенными факторами с наличием генных мутаций, и вторичные - в результате действия экзо- и эндогенных ксенобиотиков. В свою очередь, первичные и вторичные метаболические расстройства печени влияют на функции гепатоцита, нарушая обмен билирубина, желчных кислот, белка, аминокислот, глико- и липопротеидов, порфирина, меди, железа, мукополисахаридов, углеводов и липидов.
Наибольшее практическое значение ввиду имеют метаболические поражения печени, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит накоплению липидов в гепатоците и усилению процессов свободнорадикального окисления последних с накоплением продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развитием некрозов печеночных клеток -неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [22, 23].
НАЖБП (жировая дистрофия печени, жировая печень, жировая инфильтрация) — это первичное заболевание, или синдром, формируемый избыточным накоплением в печени жиров (триглицеридов) не менее 5-10 % от веса органа, или когда более 5 % гепатоцитов содержат липиды [24]..
Формирование метаболических заболеваний печени (НАС и НАСГ) складывается из нескольких этапов [25]
На первом этапе выявляются: избыточное поступление и/или синтез жирных кислот (ЖК) в гепатоцит и нарушение их окисления; относительный или абсолютный дефицит апопротеинов; нарушение синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), транспортирующих липиды из гепатоцита; накопление в гепатоците триглицеридов. Субстратом для синтеза триглицеридов в гепатоците являются ЖК, глюкоза и алкоголь эндогенного и экзогенного происхождения.
Экзогенными факторами риска развития стеатоза печени служат избыточное поступление в гепатоцит из кишечника продуктов гидролиза липидов (ЖК), глюкозы, фруктозы, галактозы, алкоголя, эндогенными — повышение концентрации и нарушение окисления в гепатоците ЖК, образующихся при липолизе периферического жира, усиливающемся при дефиците или снижении тканевой чувствительности к инсулину, под влиянием кортизола, катехоламинов, недостатке инсулина.
В результате избыточной концентрации ЖК и нарушения глюконеогенеза происходит усиление синтеза триглицеридов и перегрузка гепатоцитов СЖК.
Накопление липидов в гепатоците может быть обусловлено также снижением продукции апопротеинов В, С1-С3, Е (дефицит аминокислот, нарушение их состава и др.) и синтеза ЛПОНП из-за дефицита липотропных факторов (инсулин, витамины и пр.), кроме того, блокадой ферментов, участвующих в их синтезе, снижением энергетического потенциала клетки.
На втором этапе — трансформация стеатоза в стеатогепатит, связан с повышением продукции TNF-a, жировой тканью, обладающей цитотоксичным эффектом, повышением концентрации СЖК, оказывающих прямое повреждающее действие на мембраны
гепатоцитов и активирующих цитохром Р450, с повышением продуктов ПОЛ, накоплением реактивных форм кислорода (оксидативный стресс) и образованием избыточного количества высокотоксичных продуктов. При этом индукция цитохрома Р450 выступает в качестве ключевого фактора трансформации стеатоза в стеатогепатит.
В процессе трансформации стеатоза в стеатогепатит важным является наличие СИБР (синдрома избыточного бактериального роста) и/или дисбиоза. В результате понижение детоксикационной функция микрофлоры увеличивает нагрузку на ферментативные системы печени, что ведет к появлению метаболических и структурных изменений в печени и способствует развитию эндотоксемии, которая провоцирует активацию клеток Купфера с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов и TNF-a, а также ведет к увеличению содержания в кишечнике алкоголя вследствие бродильных процессов и поступлению его в печень [25, 26, 27, 28, 29].
Под воздействием провоспалительных цитокинов и TNF-a, хемокинов, прооксидантов, эйкозоноидов, ацеталдегида, железа, продуктов пероксидации липидов, некроза гепатоцитов и других факторов отмечается активация стеллатных клеток и превращение их в миофибробласты, что является ведущим звеном в прогрессировании стеатогепатита. В итоге происходит пролиферация, хемотаксис этих клеток и избыточная продукция компонентов соединительной ткани в пространстве Диссе и перицеллюлярно и, как следствие, развивается фиброз.
На третьем этапе - возникновение фиброза как результат трансформации стеатогепатита из-за слияния жировых накоплений при разрыве гепатоцитов с образованием кист, поступления большого объема липидов из клеток печени в интерстициальное пространство с развитием воспалительной реакции и фибротических изменений, механического и воспалительного повреждения печеночных вен и формированием перивенулярного фиброза.
Четвертый этап - цирроз печени (ЦП), обусловленный обструкцией печеночных вен, ишемическими некрозами и коллабированием печеночных долек с формированием соединительнотканных септ.
Клинически патология проявляет себя редко, лишь на стадии прогрессирования НAЖБП. Диагностика НAЖБ основывается на данных дополнительных методов -изменения в БХ анализе крови (синдром цитолиза), уровень глюкозы натощак > 5,6 ммоль/л, признаки жирового гепатоза по данным УЗИ печени. Эластография печени с оценкой по шкале фиброза Metavir (F0-F4) [30,31].
Пункционная биопсия печени применяется на стадиях диагностики стеатогепатита, в педиатрической практике применятся по строгим показаниям.
Цель терапевтических мероприятий при НAЖБП состоит в том, чтобы приостановить прогрессирование болезни, не допустить перехода стеатоза в НAСГ, а стеатогепатита в цирроз печени.
Определяющим фактором при выборе гепатопротекторов является преобладание тех или иных патогенетических механизмов в основе метаболических нарушений в печени [32, 33].
Литература
1. Мамедов М.Н. Метаболический синдром - больше, чем сочетание факторов риска: принципы диагностики и лечения. Пособие для врачей. М.: Печатных дел мастер, 2006.
2. Aлмазов ВА., Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.М.Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.: изд-во СПбГМУ, 1999.
3. Ogden CL, Carrol MD, Flegal KM.High body mass index for age among US children and adolescents, 2003-2006. JAMA. 2008; 299 (20): 2401-2405.
4. Miller J, Rosenbloom A, Silverstein J.Childhood obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (9): 4211-4218.
5. Kimm SY, Obarzanek E.Childhood obesity: a new pandemic of the new millennium. Pediatrics. 2002; 110 (5): 1003-1007.
6. Speiser PW, Rudolf MC, Anhalt H et al.Childhood obesity. J. Clin. Endocrinol. 2005; 90 (3): 1871-1887.
7. Wang Y, Monterio C, Popkin BM.Trends of obesity and underweight in older children and adolescents in the United States, Brazil, China and Russia. Am. Journal of Clin. Nutr. 2002; 75 (6): 971-977.
8. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспек-ты. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: МИА, 2006.
9. Миняйлова Н.Н.Клинико-параклиническая характеристика нозологических форм ожирения у детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Кемерово, 2004
10. Kiess W, Galler A, Reich A et al.Clinical aspects of obesity in childhood and adolescence. Obesity Rev. 2001; 2 (1): 29-36.
11. Клиорин А.И.Ожирение в детском возрасте. Л.: Медицина, 1989.
12. Durnin JVGA, Womersley J. Body fat assessed from total body density and its estimation from skinfold thickness: measurements on 481 men and women aged from 16 to 72 years. Brit. J. Nutr. 1974; 32: 77
13. Chumlea W.C, Rhyne R.J, Garry P.J., Hunt W.C.Changes in anthropometric indices of body composition with age in a healthy elderly population. Am. J. Human Biol. 1989; 1: 457-462.
14. Балаболкин М.И. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета типа 2. Сахарный диабет. 2002; 1 (14): 10-14.
15. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И.Патогенетические аспекты ожирения. Ожирение и метаболизм. 2004;1: 3-9
16. Одуд Е.А., Бородина О.В., Тимофеев А.В. Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением: возможности диагностики, профилактики и лечения. Фарматека. 2003; 8 (71): 54-59.
17. Elahi D.In praise of the hyperglycemic clamp. A methodfor assessment of beta-cell sensitivity and insulin resistance. Diabetes Care. 1996; 19: 278-286.
18. Manuel J.Castilio. Simple assessment of insulin sensitivity and secretion. Department of Medical Physiology, School of Medicine, University of Granada, Spain 2003.
19. McElroy S.L. et al.Are mood disorders and obesity related? J. Clin. Psychiatry. 2004; 65 (5): 634-651.
20. Бокова Т.А. Этиопатогенез метаболического синдрома у детей //Лечение и профилактика. 2011 (1).с. 50-55.
21. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение. Рус мед журн 2003; 11(5):291-6.
22. Burt A.D., Mutton A., Day C.P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis. Semin Diagn Pathol 1998; 15:246-58.
23. Moseley R.H. Liver and biliary tract. Curr Opin Gastroenterol 2003; 19:181-4.
24. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 2005. 768 с.
25. Sahai A., Malladi P., Melin-Aldana H., et al. Progress in understanding the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005; 41(1):204-6.
26. Петухов В. А. Липидный дистресс-синдром (методические рекомендации) / Под ред. В.С. Савельева. М.: МАКС Пресс, 2006; 268 с.
27. Петухов В.А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме и их коррекция про-биотиком Хилак-форте. Рус мед журн 2002; 10(4):77-89.
28. Селиверстов П.В. Дисбиоз кишечника и пути коррекции у больных хроническими заболеваниями печени: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 2011. 23 с.
29. Wigg A.J., Robert-Thompson J.G., Dymock R.B. The role small intestinal bacterial overgrowth, intestinal per-meability, endotoxaemia and tumor necrosis factor-alfa in a pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Gut 2001; 48:206-11
30. Борсуков А.В., Крюковский С.Б., Покусаева В.Н., Никифоровская Е.Н., Перегудов И.В., Морозова Т.Г. Эластография в клинической гепатологии (частные вопросы). Смоленск: Смоленская городская типография , 2011г. 276 с.
31. Дынник О.Б., Линская А.В., Кобыляк Н.Н. Сдвиговая эластография и эластомметрия паренхимы печени (методические аспекты) //Променева дiагностика, променева тератя. 2014. (1-2). С.73-82.
32. Селиверстов П.В., Радченко В.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени, новые возможности терапии. Мед альманах. 2014; 3:38-40.
33. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Григорьева В.П., Волошейникова Т.В. Метаболические заболевания печени: неалкогольный стеатоз и стеатогепатит. Диагностика и лечение. Качество жизни. Медицина. 2004; 2 (5):53-9.
