CC BY
141
УДК 615.036.2, 615.035, 614.2
РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ХИМИЧЕСКОМ ГОМЕОСТАЗЕ
И КОНТРОЛЬ ЕЕ ДЕТОКСИКАЦИОННОЙ
ФУНКЦИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИПИРИНОВОЙ ПРОБЫ
л л о
Э.Э. Кузнецова1, В.Г. Горохова1, А.С. Дорофеев2
Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН, 664049, г. Иркутск, мкр. Юбилейный, 100. 2 Иркутский государственный технический университет, 664074, г. Иркутск, ул. Лермонтова, 83, dorbaik@istu.edu
Среди основных функций печени в настоящее время ее детоксикационную роль в организме человека переоценить сложно. В статье особое внимание уделено нарушению этой функции, обусловленному изменением химического гомеостаза у больных язвенным колитом и лейкемическим лейкозом. Приводятся результаты исследований состояния печени путём проведения антипирино-вой пробы. Данный экспресс-метод определения антипирина предлагается более широко внедрять в клиническую практику и профилактические осмотры. Табл. 1. Библиогр 15 назв.
Ключевые слова: печень; химический гомеостаз; детоксикационная роль печени; процесс биотрансформации; антипирин; способ определения антипирина.
ROLE OF THE LIVER IN THE CHEMICAL HOMEOSTASIS AND LIVER DETOXIFICATION FUNCTION CONTROL USING SAMPLE ANTIPYRINE
1 л 0
Е.Е. Kuznetsova', V.G. Gorokhova1, A.S. Dorofeev2
1
Scientific Center of Reconstructive and Restorative Surgery SB RAMS, 100, md. Jubilejnyj, Irkutsk, 664049. 2 Irkutsk State Technical University,
83, Lermontov St., Irkutsk, 664074, Russia, dorbaik@istu.edu
Among the main functions of the liver its role in detoxifying the human body is currently difficult to overestimate. The article focuses on the disruption this function due to the change of chemical homeostasis in patients with ulcerative colitis and leukemic leukemia. The article presents the results of the liver study through
the sample antipyrine. This rapid method for antipyrine assessment is offered to introduce into clinical practice and preventive examinations more widely. 1 table. 15 sources.
Key words: liver; chemical homeostasis; liver detoxification role; biotransformation process; antipyrine; antipyrine method for determining the ecology of health.
ВВЕДЕНИЕ
Печень - самый крупный орган человеческого организма. Её масса достигает 12001500 г, что составляет одну пятидесятую массы тела. Печень - центральный орган химического гомеостаза организма. Она выполняет эту роль, участвуя во многих обменных процессах, которые обусловливают образование, накопление и выведение в кровь различных метаболитов: с одной стороны - поглощение из крови, с другой - трансформацию и выделение из организма многих веществ. В печени протекают сложные процессы обмена белков, аминокислот, липи-дов, углеводов, биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов, витаминов, микроэлементов) и регуляции водного обмена. Она служит также местом образования желчи. Важнейшими функциями печени являются: метаболическая, депонирующая, экскреторная, детоксикационная и гомеостатическая.
Целью данного исследования являлось выявление эффективных и экономичных методов аналитического контроля над основной функцией печени - детоксикационной - и её нарушения при патологии.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Функциональная диагностика болезней печени, прежде всего, опирается на данные клинической биохимии. Наиболее распространённым является определение активности ферментов - аланинаминотрансферазы и аспарта-таминотрансферазы, переносящими аминогруппы между аминокислотами и кетокислота-ми. Резкое повышение активности этих амино-трансфераз наблюдается при инфекционном гепатите (особенно в ранние сроки заболевания) и служит показателями цитолиза. Определяются также глутаматдегидрогеназа (цинкосо-держащий фермент митохондриальной локализации), лактатдегидрогеназа, гамма-глутамин-трансфераза, сорбитдегидрогеназа, как индикаторы холестаза. Однако изучение активности этих ферментов не всегда информативно [7]. Применяют также осадочные пробы (лидирует тимоловая) для дифференциальной диагностики вирусного гепатита и обтурационных желтух, при которых повреждается мезенхима и строма печени. Исследуют содержание иммуноглобулинов М и G, липопротеинов сыворотки крови, билирубина.
Индикатором опухолевого роста и регене-
рации печени является альфа-фетопротеин (гликопротеин с молекулярной массой 65 кД, относящийся к альфа-1-глобулинам). Определение вышеперечисленных тестов не позволяет оценить обезвреживающую функцию печени.
Высокочувствительной и информативной для исследования этой функции является ан-типириновая проба с расчётом периода полувыведения, клиренса и объёма распределения антипирина. Данный тест отражает состояние микросом гепатоцитов, ферментные системы которых осуществляют метаболические превращения. Важнейшим компонентом этого полиферментного комплекса является цитохром Р-450. Также в него входят цитохром В5 и ре-дуктазы.
Цитохрому Р-450 присущи многообразие форм и широта субстратной специфичности [9]. Способность к индуцированию ad novo активности цитохрома Р-450 и его изоформ позволяет монооксигеназной системе печени осуществлять биотрансформацию разных липотропных ксенобиотиков, а также эндогенных стероидов, ненасыщенных жирных кислот, простагланди-нов и др. [3].
Процесс биотрансформации подразделяется на две фазы: метаболические превращения и коньюгации. Метаболические превращения (первая фаза) являются реакциями, в которых чужеродные соединения претерпевают одно или целый ряд окислений, восстановлений, гидролитических превращений, обычно приводящих к появлению функциональных групп, повышающих полярность молекулы и действующих как центры для второй фазы процесса. Коньюгации (вторая фаза) являются реакциями синтеза, посредством которых чужеродное соединение (или его метаболиты) соединяются с эндогенными молекулами (или группировками, такими как глюкуроновая и серная кислоты, аминокислоты, метильные или другие алкиль-ные группы), делающими молекулу более полярной и менее жирорастворимой, что способствует более легкому выделению с мочой, желчью, калом, выдыхаемым воздухом. Перечисленные реакции протекают с участием цито-хрома Р-450. Для оценки состояния этой системы наиболее приемлемым является антипири-новый тест.
Антипирин, введённый перорально, быстро распределяется во всех тканях организма, про-
порционально содержанию в них воды, незначительно (около 10%) связывается с белками плазмы крови. Проба безвредна для пациента. Высокая корреляция между содержанием антипирина в сыворотке и в слюне позволяет определять его концентрацию в слюне. Проба нашла широкое применение не только у терапевтов, гепатологов, инфекционистов, гастроэнтерологов, но и хирургов [1]. Высокая заболеваемость населения и сложная экологическая обстановка требуют комплексного наблюдения за состоянием здоровья людей, которое должно обеспечиваться высокочувствительными, экспрессными, экономичными и нетрудоёмкими методами исследования.
Нами был запатентован и выполнен на 200 больных, наблюдающихся в клинике НЦ РВХ СО РАМН и Областной клинической больнице, способ определения антипирина [4]. Контрольная группа составляла 30 волонтёров.
Сущность метода заключается в использовании высокоэффективной тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинках в качестве элюента водных растворов уксусной кислоты.
Результаты антипиринового теста приведены в таблице.
Как видно из таблицы, у больных язвенным колитом при поступлении на лечение и при выписке из стационара достоверно увеличен клиренс антипирина и снижен период его полувыведения, что указывает на нарушение биотрансформационной функции печени и снижение её функциональной активности. Эта проба также выполнена на группе больных острым лейкемическим лейкозом (см. таблицу).
Полученные результаты свидетельствуют о нарушении детоксикационной функции печени, а, следовательно, и о снижении её активности. Исследование большой группы больных выявило изменения химического гомеостаза и снижение биотрансформационной функции печени. Работа показала целесообразность применения антипиринового теста в клинической
практике.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
Тесная связь между заболеваниями сердечно-сосудистой системы и поражением печени рассматривается во многих работах [8,11,13]. Авторы расценивают эту взаимосвязь с двух позиций. С одной стороны, в печени возникают изменения, обусловленные первичным поражением миокарда, и, связанные с этим, расстройство центральной гемодинамики, кислородное голодание и гуморальные сдвиги. С другой стороны, патология печени может являться важным фактором для возникновения или усугубления уже имеющихся сердечнососудистых нарушений и может оказывать влияние на прогноз. Снижение функциональных возможностей печени в связи с её повреждением приводит к нарушению циркуляции биогенных аминов (медиаторов регуляции кровообращения), замедлению скорости инактивации альдостерона, повышению содержания вазоди-лятаторов [2]. Нарушение функции печени отмечено и при остром инфаркте миокарда, усиливающееся при оперативном вмешательстве. Так, операция на открытом сердце у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) приводила к усилению активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), усугубляющейся в условиях искусственного кровообращения и реперфузии миокарда [12]. Интенсификация ПОЛ вызывала существенные структурные нарушения мембран эндоплазматического ретикулума гепато-цитов, сопровождаясь их деструкцией [15]. Возникающие при этом сложные изменения микро-сомального окисления в печени могут закономерно приводить к замедлению клиренса ксенобиотиков и эндогенных токсинов, сопровождаться кумуляцией лекарственных препаратор и эндогенной токсемией [14]. Снижение микро-сомального окисления в печени после операции на открытом сердце может повышать чувстви тельность больных ИБС к лекарственной терапии и требует дифференцированного подхода к
Таблица
Результаты антипириновой пробы_
Показатель Язвенный колит Лейкемический лейкоз Контроль, n = 30
При поступлении, n = 140 При выписке, n = 140 При поступлении, n = 60 При выписке, n = 60
Клиренс антипирина (мл/мин) 103,7 ± 22,3 *p < 0,001 86,6 ± 13,6 p < 0,05 63,7 ± 3,57 p < 0,05 58,8 ± 2,03 p > 0,05 52,25 ± 3,04
Период полувыведения (Т1/2, час) 4,3 ± 0,5 p < 0,001 4,6 ± 0,2 p < 0,05 4,92 ± 0,27 p < 0,05 5,12 ± 1,03 p > 0,05 8,53 ± 1,37
*p - достоверно, по сравнению с контролем.
её назначению [10]. Функции печени при хронической недостаточности кровообращения часто нарушены. Наиболее чувствительный метод выявления этого - оценка активности микросо-мальных монооксигеназ печени. Исследования показали, что она снижена у 80-100% больных и коррелирует с тяжестью декомпенсации сердечной деятельности [1]. Патология печени у больных заболеваниями системы крови (острый лейкоз, хронический лимфо- и миелолей-коз, лимфогрануломатоз, лимфомы) характеризуется как широким спектром причин, её вызывающих, так и различными по характеру и степени выраженности клинико-морфологическими проявлениями. Среди основных причин: опухолевая инфильтрация, гепатотоксичность химиотерапии и другой лекарственной терапии, вирусные гепатиты, нарушение метаболизма и явления интоксикации, патогенетически обусловленные течением болезни [5,6]. Так, при остром и хроническом лейкозах изменены все основные биохимические показатели, отражающие метаболические, химические превращения в печени, что сопровождается нарушением детоксикационной функции печени [1,5].
При системных заболеваниях соединительной ткани печень часто вовлекается в патологический процесс. Характер такого поражения разнообразен, чаще всего это хронический портальный гепатит или ожирение печени, наиболее выраженные при системной красной волчанке и узелковом периартрите, и сопровождающиеся снижением микросомального окисления в печени [1]. Клиренс антипирина существенно изменён у больных сахарным диабетом, метаболическим синдромом и артериальной гипертонией. Эти заболевания широ-
ко распространены в настоящее время, сопровождаются глубокими изменениями химического гомеостаза и приводят к вовлечению печени в патологический процесс.
Знание состояния активности микросо-мальных монооксигеназ печени позволяет назначать и проводить симптоматическую лекарственную терапию, особенно при сочетан-ной патологии печени с другими заболеваниями. Применение при повреждении печени лекарственных средств, метаболизирующихся в ней, может обусловить прогрессирование основного заболевания вследствие взаимодействия с ферментной системой цитохрома Р-450 и привести к потере терапевтической активности лекарства.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В работе основное внимание уделено состоянию детоксикационной функции печени при наиболее распространённых патологиях, которая контролировалась антипириновым тестом. Он позволил быстро выявлять нарушение биотрансформационной функции печени, отражающей состояние химического гомеостаза, связанного с регулированием обменных процессов между внешней средой и организмом, предохраняет его от повреждающего действия чужеродных агентов и продуктов метаболизма.
Предлагаемый экономичный экспресс-метод определения антипирина в слюне может быть рекомендован для использования в повседневной клинической практике и при проведении профилактических осмотров с целью раннего выявления состояния детоксикацион-ной функции печени, играющей основную роль в экологии здоровья человека.
1. Блюгер А.Ф, Новицкий И.Н. Практическая гепатология. Рига: Звайгене, 1984. 405 с.
2. Воробьёв Л.П., Маев И.В. Состояние гемодинамики малого круга кровообращения при болезнях печени // Врачебное дело. 1990. № 7. С. 16-22.
3. Голиков С.Н., Саноцкий И.И., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина, 1986. 280 с.
4. Пат. РФ № 2228527, RU. Способ определения антипирина / Горохова В.Г., Кузнецова Э.Э., Горохов А.Г., Скворцова С.С., Рунович А.А. Опубл. 10.05.2004 г.
5. Денисова Е.Н.Поражения печени и острая печёночная недостаточность у больных с заболеваниями системы крови // Гематология и трансфузиология. 2013. Т. 58, № 2. С. 40-46.
6. Домникова Н.П., Непомнящих Г.И., Те-терина Н.В. Клинические особенности пораже-
ЖИЙ СПИСОК
ния печени у больных гемобластозами // Бюл. СО РАМН, 2008. № 6. С. 41-46.
7. Камышников В.С. Справочник по клини-ко-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. М.: «МЕДпресс-информ», 2004. 920 с.
8. Логинов А.С., Звенигородская Л.А., Сперанская И.Е. К вопросу о кардиальном фиброзе печени // Кардиология. 1984. № 9. С. 111-113.
9. Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами. М.: Наука, 1982. 120 с.
10.Непомнящих В.А., Ломоворотов В.В., Дерягин М.Н. и др. Окислительный стресс и мо-нооксигеназная функция печени у больных ИБС до и после операции на сердце // Анестезия и реанимация. 2007. № 5. С. 46-51.
11.Сторожаков Г.И., Эттинер О.А. Поражение печени при хронической сердечной недо-
статочности // Сердечная недостаточность. 2005. № 6. С. 28-31.
12.Трубицина Е.С. Применение антиокси-данта мексидола у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.37. Новосибирск, 2006. 18 с.
13.Якупов И.Ф. Влияние состояния печени на течение сердечно - сосудистых заболеваний // Практическая медицина. 2012. № 5 (60). С. 104-
106.
14.Carcillo J., Dougty L., Kofos D. et al. Cytochrome P450 mediated-drug metabolism is reduced in children with sepsis-induced multiple organ failure // Intensive Care Med, 2003. Vol. 29, № 6. P. 980-984.
15.El-Kadi A., Bleau A., Dumont I. et al. Role of reactive oxygen intermediates in the decrease of hepatic cytochrome P450 activity by serum of humans and rabbits with an acute inflammatory reaction. Drug Metab Dispos, 2000. Vol. 28, № 9. P.1112-1120.
REFERENCES
1. Blyuger A.F, Novitskii I.N. Prakticheskaya gepatologiya [Practical Hepatology]. Riga, Zvaigene Publ., 1984, 405 p.
2. Vorob'ev L.P., Maev I.V. Sostoyanie ge-modinamiki malogo kruga krovoobrashcheniya pri boleznyakh pecheni [State of hemodynamics of pulmonary circulation in liver disease]. Vrachebnoe delo - Medical science, 1990, no. 7, pp. 16-22.
3. Golikov S.N., Sanotskii I.I., Tiunov L.A. Obshchie mekhanizmy toksicheskogo deistviya [General mechanism of toxic action]. Leningrad, Meditsina Publ., 1986, 280 p.
4. Gorokhova V.G., Kuznetsova E.E., Gorokhov A.G., Skvortsova S.S., Runovich A.A Sposob opredeleniya antipirina [Method of determining antipyrine] Pat. RU 2228527, Publ. 10.05.2004.
5. Denisova E.N. Porazheniya pecheni i os-traya pechenochnaya nedostatochnost' u bol'nykh s zabolevaniyami sistemy krovi [Liver injury and acute hepatic failure in patients with hematological malignancies] Gematologiya i transfuziologiya -Hematology and Transfusiology, 2013, vol. 58, no. 2, pp. 40-46.
6. Domnikova N.P., Nepomnyashchikh G.I., Teterina N.V. Klinicheskie osobennosti porazheni-ya pecheni u bol'nykh gemoblastozami [Clinical features of liver Iinjury in patients with haemoblas-tosis]. Byulleten' SO RAMN - Bulletin of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, 2008, no. 6, pp. 41-46.
7. Kamyshnikov V.S. Spravochnik po kliniko-biokhimicheskim issledovaniyam i laboratornoi di-agnostike [Guide to clinical and biochemical studies and laboratory diagnostics]. Moscow, MEDpress-inform Publ., 2004, 920 p.
8. Loginov A.S., Zvenigorodskaya L.A., Spe-ranskaya I.E. K voprosu o kardial'nom fibroze pecheni [To the question of cardial hepatic fibrosis]. Kardiologiya - Cardiology, 1984, no. 9, pp. 111-113.
9. Metelitsa D.I. Aktivatsiya kisloroda fer-mentnymi sistemami [Activation of oxygen by enzyme system]. Moscow, Nauka Publ., 1982, 120 p.
10. Nepomnyashchikh V.A., Lomovorotov V.V., Deryagin M.N. [et al.] Okislitel'nyi stress i monooksigenaznaya funktsiya pecheni u bol'nykh IBS do i posle operatsii na serdtse [Oxidative stress and monooxygenase liver function in patients with coronary heart disease before and after heart surgery]. Anesteziologiya i reanimatologiya -Anesthesiology and Intensive Care, 2007, no. 5, pp. 46-51.
11. Storozhakov G.I., Ettiner O.A. Porazhenie pecheni pri khronicheskoi serdechnoi nedostato-chnosti [Liver damage in chronic heart failure]. Serdechnaya nedostatochnost' - Heart Failure, 2005, no. 6, pp 28-31.
12. Trubitsina E.S. Primenenie antioksidanta meksidola u bol'nykh ishemicheskoi bolezn'yu serdtsa, operirovannykh v usloviyakh iskusstven-nogo krovoobrashcheniya [Antioxidant meksidol application in patients with coronary heart disease undergoing surgery with cardiopulmonary bypass]. Avtoref. dis. kand. med. nauk - Author's PhD thesis, Novosibirsk, 2006, 18 p.
13. Yakupov I.F. Vliyanie sostoyaniya pecheni na techenie serdechno-sosudistykh zabolevanii [Influence state of the liver in the course of cardiovascular disease]. Prakticheskaya meditsina -Practical medicine, 2012, no. 5 (60), pp. 104-106.
14. Carcillo J., Dougty L., Kofos D. [et al.] Cy-tochrome P450 mediated-drug metabolism is reduced in children with sepsis-induced multiple organ failure. Intensive Care Med, 2003, vol. 29, no. 6, pp. 980-984.
15. El-Kadi A., Bleau A., Dumont I. [et al.] Role of reactive oxygen intermediates in the decrease of hepatic cytochrome P450 activity by serum of humans and rabbits with an acute inflammatory reaction. Drug Metab Dispos, 2000, vol. 28, no. 9, pp. 1112-1120.
Поступило в редакцию 12 мая 2014 г.
