CC BY
58
© И.С. Рагинов, О.С. Михайлова, 2020
УДК 616-091.8:616-006.6-091
РОЛЬ Р2-РЕЦЕПТОРОВ, ИХ АГОНИСТОВ И АНТАГОНИСТОВ, CD39 И CD73 В ОНКОГЕНЕЗЕ
О.С. Михайлова1, И.С. Рагинов1-4
1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань 2Приволжский филиал ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, г. Казань 3ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», г. Казань 4ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ, г. Казань
THE ROLE OF P2 RECEPTORS, THEIR AGONISTS AND ANTAGONISTS, CD39 AND CD73 IN ONCOGENESIS
O.S. Mikhaylova1, I.S. Raginov1-4
1Kazan State Medicale University, Kazan
2Volga Region branch of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Kazan 3Kazan Federal University, Kazan 4Republican Clinical Hospital, Kazan
Михайлова Ольга Сергеевна — студентка ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-937-578-68-11, e-mail: olyagirl97@mail.ru Mikhaylova Olga S. — student of the Kazan State Medicale University
49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-937-578-68-11, e-mail: olyagirl97@mail.ru
Реферат. В данном обзоре рассматриваются эффекты АТФ и аденозина, которые являются основными компонентами опухолевого микроокружения, где они по-разному влияют на рост опухоли, функции иммунных клеток и взаимодействие опухоли с хозяином. Проанализированы исследования, посвященные соединениям, имеющим значение для характеристики Р2-рецепторов, и соединениям, для которых предполагается возможность применения в лечении онкозаболеваний. Также рассматриваются ферменты, тесно связанные с пуринергической системой — CD39 и CD73, которые продуцируют адено-зин, оказывающий проонкогенный эффект. Эти нуклеотидазы являются наиболее привлекательными целями в лечении онкологических заболеваний.
Ключевые слова: P2-рецепторы, АТФ, агонисты и антагонисты Р2-рецепторов, CD39, CD73, рак.
Abstract. This reviews examines the effect of ATP and adenosine, which are fundamental components of the tumor environments, were they affect tumor growth, immune cell functions and tumor-host interaction in different ways. The studies addressing chemical compounds important for studying P2 receptors and also compounds with potential for cancer treatment are analyzed. Enzymes CD39 and CD73 related with the purinergic system have also been studied. They produced adenosine which leads to suppression of antitumor immune responses. These nucleotidases are the most attractive targets in the treatment of cancer. Key words: P2 receptors, ATP, P2 receptors agonists and antagonists, CD39, CD73, cancer.
Введение
К пуринергической системе относятся группы рецепторов: Р1 — аденозиновые, ассоциированные с G-белками, включающие в себя подтипы А1, А2А, А2В, А3; Р2Х — инотропные, включающие Р2Х1-Р2Х7-рецепторы; Р2Y — метаботроп-ные — подтипы P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12-P2Y14 [1]. Основными медиаторами дан-
ных рецепторов являются АТФ и его производные (аденозин, АДФ), УТФ и его производные (УДФ, УДФ-глюкоза) [2] (табл. 1). Однако, говорить уверенно о том, что это единственные эндогенные вещества, действующие на пуринергические рецепторы, еще рано.
Данные рецепторы широко представлены на многих клетках, в частности иммунных —
Таблица 1. Рецепторы и их лиганды Table 1. Receptors and their ligands
P2X1-P2X7 АТФ
P2Y1, P2Y12, P2Y13 АДФ
P2Y2 УТФ и АТФ
P2Y4 УТФ
P2Y6 УДФ
P2Y11 АТФ
P2Y14 УДФ-глюкоза
P1 Аденозин
лимфоцитах, макрофагах и т.д., а также тромбоцитах, эндотелиальных клетках [3], что играет важную роль в росте и метастазировании злокачественных опухолей. Особенно выделяют Р2У2-рецепторы, которые значительно экспрес-сируются на эндотелиальных клетках и обуславливают прорастание эндотелия и образование кровеносных сосудов [4]. Пуринорецепторы также экспрессируются на клетках микроокружения опухоли и на самих опухолевых клетках.
Аденозин обладает противовоспалительной и иммуносупрессивной активностью, что в свою очередь способствует росту и прогрессии опухоли, а также стимулирует ангиогенез опухоли. АТФ оказывает провоспалительное и противоопухолевое действие, и также стимулирует ангиогенез [1-3].
В зависимости от подтипов Р1, Р2 рецепторов, типа опухоли, концентрации АТФ эффекты могут отличаться от вышеизложенных (табл. 2). Так, активация Р2У1 и Р2У2 поддерживает рост опухоли [5]. В клеточных линиях рака молочной железы и рака предстательной железы показано, что Р2У-рецепторы способствовали инвазии и метастазированию опухоли [6, 7]. Однако те же рецепторы в клеточной линии назофарингеаль-ной карциномы ингибировали пролиферацию опухолевых клеток [8].
Активация Р2Х7 в основном приводит к апоп-тозу и некрозу опухолевых клеток [9]. Например, в клетках меланомы активация Р2Х7-рецепторов высокой концентрацией АТФ напрямую приво-
дила к гибели опухолевых клеток [10]. Однако в зависимости от уровня активации и типа клеток экспрессия Р2Х7 может способствовать выживаемости опухоли [2]. Так, в одном из исследований этот рецептор проявил антиапоптотические свойства в клетках меланомы [11]. В клеточной линии рака молочной железы МЭА-МВ-4355 активация Р2Х7-рецептора поддерживала метаста-зирование и морфологическое изменение клеток опухоли (нейритоподобное удлинение) [1].
Активация Р2Х3-рецептора, сверхэкспрессия которого наблюдается в клетках гепатоцеллю-лярного рака, привела к пролиферации опухолевых клеток [12]. Р2Х5, экспрессирующийся в клетках базальноклеточного и плоскоклеточного рака, связан с подавлением роста опухоли путем дифференцировки [13]. Также выявлена Р2У11 -рецепторопосредованная дифференци-ровка клеток рака мочевого пузыря [1].
А в клеточной линии РС-3 рака предстательной железы (РПЖ) аденозин, активируя А3-рецепторы, участвовал в ингибировании пролиферации клеток РПЖ, индуцировал апоп-тоз клеток РС-3, стимулировал рост нормальных клеток [1].
Говоря о молекулярных механизмах развития опухоли, необходимо сказать об энзимах, тесно связанных с пуринергической системой, — экто-нуклеотидазах СЭ39 и СЭ73. Это ключевые ферменты, регулирующие баланс АТФ/аденозин в опухолевом микроокружении [3].
СЭ39 и СЭ73 экспрессируются на ряде нормальных клеток человека, в том числе клетках иммунной системы, а также на опухолевых, обусловливая образование вокруг себя защитной, подавляющей противоопухолевый иммунный ответ. Это достигается путем создания ниши из высокой концентрации аденозина (схема 1). Так, СЭ73 способствует адгезии, миграции и инвазии клеточных линий Т47-Э и МВ-МЭА-231 рака молочной железы [14].
Внеклеточный АТФ ^ СЭ39 ^ АДФ, пирофос-фат, АМФ ^ СР73 ^ аденозин и Р1
Схема 1. Образование аденозина: АТФ расщепляется до АДФ, АМФ и пирофосфата под воздействием СЭ39. СЭ73 ферментирует их до аденозина и Р1. Ринеорганический фосфат.
На современном этапе развития знаний о пуринергической системе мы имеем большое количество исследований от in vitro до клинических испытаний о механизмах, вовлеченных в эту систему, об эффектах пуринов и пиримидинов, активирующих и блокирующих Р-рецепторы, о комбинированном применении эндогенных и экзогенных нуклеотидов с цитотоксическими препаратами, о перспективах их применения в лечении онкозаболеваний и т.д. Однако, выводы, сделанные из этих исследований, неоднозначны. Не ясно по каким причинам развивается тот или иной эффект при активации одного и того же типа рецептора в различных клеточных линиях опухолей. Современные исследователи в этом вопросе акцентируют внимание на сигнальные пути, которые при этом активируются. Например, в DU145 РПЖ это P2Y2/Src/p38/COX-2-путь [27] — подавление индуцируемого урсоловой кислотой апоптоза, а в РС-3М РПЖ включается PI3K/AKT и ERK1/2 пути [15] — инвазия и метастазирование опухолевых клеток через Р2Х7. Но тогда возникают новый вопрос: почему включается этот и только этот сигнальный путь?
Источники внеклеточного АТФ
В поврежденных тканях, в воспалительном инфильтрате, в микроокружении опухоли и метастатических очагах наблюдается высокая концентрация АТФ, которая составляет несколько сотен нмоль/л, в то время как в здоровых тканях его концентрация очень низкая, всего несколько нмоль/л [2]. В более позднем исследовании было показано, что ФНОа потенцирует высвобождение АТФ [16]. Эти результаты позволяют сделать вывод, что источником внеклеточного АТФ являются клетки, подвергшиеся некрозу. Необходимо добавить, что высокая концентрация АТФ в микроокружении опухоли сама по себе приводит к апоптозу опухолевых клеток и регрессии опухоли. Такой же результат был получен при экзогенной стимуляции высокими дозами АТФ^АТФ в исследовании in vitro [17]. А в эпителиальных раковых клетках аутокринное/паракринное высвобождение АТФ (низкая концентрация) транс-мембранно через коннексины/паннексины или везикулярно привело к образованию перицел-люлярной среды, способствовавшей активации Р2Х7-рецепторов, которая стимулировала про-
лиферацию, миграцию и инвазию опухолевых клеток (рис. 1).
Также известно, что АТФ в качестве котранс-миттера высвобождается с такими медиаторами как норадреналин, нейропептид Y, ацетилхолин в периферической нервной системе и допамин, Y-аминомасляная кислота, глутамат в центральной нервной системе [18]. Это относится к физиологическим процессам. Однако еще остается недостаточно изученной тема иннервации опухоли. Сейчас возможно только предполагать, что вероятным источником АТФ также могут являться пресинаптические окончания, содержащие везикулы АТФ.
Р2-рецепторы, их агонисты и антагонисты, эффекты и перспективность применения в терапии онкологических заболеваний
Самыми распространенными и злокачественными опухолями человека являются рак молочной железы (РМЖ), рак предстательной железы (РПЖ), нейробластома, глиома, рак печени, рак шейки матки, меланома, рак легких и др.
В одном из исследований было показано, что Р2Y2-рецепторы, сверхэкспрессия которых наблюдается в клетках РМЖ MCF7 и Hs578T, стимулировали миграцию и инвазию опухолевых клеток через связанные с ЕМТ гены Snail и Е-кадгерин [19].
В недавнем исследовании был продемонстрирован проонкогенный эффект АТФ в клеточной линии RT-R. Такое действие развилось в результате активации Р2Y2 [16]. Результаты этих двух исследований указывают на перспективность применения селективных антагонистов Р2Y2-рецепторов в лечении рака молочной железы (РМЖ).
АТФ подавлял миграцию эндотелиальных клеток в РМЖ человека через активацию Р2Х7-рецептора[20], тем самым препятствуя метаста-зированию опухоли.
Тамоксифен — антиэстрогенный, противоопухолевый препарат, который применяется в адью-вантной терапии РМЖ. При совместном введении тамоксифена и олигомицина-2-дезоксиглюкозы наблюдалось усиление антипролиферативного эффекта тамоксифена Т47D РМЖ, что связали с истощением АТФ [21]. В другом исследовании также было показано, что посредством АФК-
Рис. 1. Эффекты АТФ в низкой (А) и высокой (В) концентрации. (Модифицировано из [17]). Б2АТФ-3'-0-(4-бензоил)бензоил АТФ — аналог АТФ
Fig. 1. The effects of ATP at low (A) and high (B) concentrations. (Modified from [17]). BzATP-3' - 0-(4-benzoyl)benzoyl ATP — analog of ATP
зависимого истощения АТФ, применение аскор-бата совместно с цитотоксическим препаратом доксорубицином способствовало накоплению доксорубицина в клетках МСР-7 и обратило множественную лекарственную устойчивость в клетках рака молочной железы [22]. Таким образом, комбинация аскорбата и доксорубицина усиливала противоопухолевый ответ.
Ауровертин В, ингибитор АТФ-синтазы, показал ингибирующее действие в нескольких клеточных культурах РМЖ посредством индукции апоптоза и блокирования клеточного цикла в 60-61-фазах [1]. Ауровертин В может использоваться в качестве противоопухолевого препарата в химиотерапии рака молочной железы.
Активация Р2У2-рецепторов усиливала миграцию клеток РМЖ путем активации МЕК-ЕРК1/2-зависимого сигнального пути [23]. Развитию этого эффекта препятствовали эктонуклеоти-даза апираза, сурамин и пиридоксальфосфат-6-азофенил-2,4-дисульфоновая кислота.
Было продемонстрировано, что посредством Р2-рецепторов АТФ мог ингибировать рост кле-
точной линии РС3 и DU-145 РПЖ [1]. Активация Р2У1 индуцировала апоптоз и подавляла рост клеточной линии РС-3 [24]. Однако, в исследовании Чен и соавт. Р2У-рецепторы способствовали инвазии РС-3 [25]. Р2Х7 также поддерживали АТФ-управляемые миграцию и инвазию клеток рака предстательной железы [15]. Р2Х7 можно использовать в качестве мишени в терапии РПЖ.
В недавнем исследовании показано, что АТФ и аденозин оказывали антипролиферативное действие на клетки РСа РПЖ, не влияя при этом на их подвижность [26].
Результаты цитотоксического действия внеклеточного АТФ были подтверждены и in vivo [1]. АТФ может использоваться в качестве эффективного противоопухолевого агента гормон-рефрактерного рака предстательной железы.
В одном из исследований было показано, что Р2У2-рецепторы подавляют апоптоз, индуцируемый урсоловой кислотой в клетках DU-145 РПЖ, через P2Y2/Src/p38/COX-2 путь [27].
Применение ионофоров кальция, таких как иономицин, приводило к апоптозу клеток
РПЖ [28]. АТФ-индуцированное ингибирование роста опухоли подавлялось введением 1 нмоль тапсигагрина, специфического ингибитора Са-АТФазы эндоплазматического ретикулума [1]. Таким образом, альтернативным методом лечения рака предстательной железы может стать применение ионофоров кальция, модулирующих уровень внутриклеточного Са++.
В клеточной линии HT 29 колоректального рака поддерживается экспрессия P2Y2 и/или P2Y4 рецепторов, активация которых приводит к ингибированию пролиферации клеток и индуцированию апоптоза [1]. В другом исследовании, где использовали клеточную линию Caco-2, АТФ способствовал росту опухоли через Р2Y-рецепторы [29].
Аналог цАМФ, 8-С!-аденозин, существенно ингибировал рост клеточных линий HCT-116, HCT-116-E6 и 80S14 колоректального рака in vitro, также наблюдалось замедление роста опухоли HCT-116 в мышиных моделях [1].
Как и при раке предстательной железы, Р2Y2-рецепторы подавляют апоптоз, индуцируемый урсоловой кислотой в клетках колоректального рака, через P2Y2/Src/p38/COX-2 путь [28].
АТФ в высокой концентрации индуцировало апоптоз через Р2Х7 и Р2Y1 рецепторы, а в низкой концентрации, а также УТФ, наоборот, способствовало пролиферации клеток рака тонкой кишки [30]. В другом исследовании было показано, что экспрессия Р2Х7-рецепторов клеточной линии СТ26 рака толстой кишки поддерживала противоопухолевый иммунный ответ, ограничивала рост опухоли и метастазирование, и это являлось критической точкой вследствие того, что у Р2Х7-дефицитных мышей были значительно ускорены эти процессы — рост опухоли и метастазирование — по сравнению с диким типом [31].
В клеточной линии гепатоцеллюлярного рака АТФ индуцировал повышение внутриклеточного кальция через Р2Y2 и тем самым способствовал пролиферации и миграции опухолевых клеток, росту опухоли в мышиных моделях [32]. В целом, внеклеточный АТФ посредством Р2-рецепторов приводил к подавлению роста клеточной линии Li-7A гепатомы человека [1].
В недавнем исследовании была продемонстрирована специфическая экспрессия
карциномой рецептора P2Y11 и его АТФ-индуцированное увеличение концентрации внутриклеточного кальция [33]. АТФ и ЫР546, агонист P2Y11, индуцировали зависимую от концентрации стимуляцию миграции клеток НиИ-7. Применение ЫР340, антагониста P2Y11, предотвращало АТФ-индуцированную стимуляцию клеточной миграции. P2Y11 можно использовать в качестве мишени в терапии гепатоцел-люлярной карциномы (ГЦК).
Также интересны результаты исследований, в которых изучались эффекты аденозина. Его действие при раке печени в основном связывают с активацией АЗ-рецептора. СИ02, селективный агонист АЗ, способствовал апоптозу клеток гепатоцеллюлярного рака и ингибировал рост опухоли [34]. Важными являются результаты открытого клинического исследования СП 02, который показал свою безопасность при применении и отличные клинические результаты — увеличение медианы общей выживаемости у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, регрессия метастазирования ГЦК в коже в течение трех месяцев лечения СИ02 [35].
АТФ существенно способствовал ингибированию роста клеток Н460 крупноклеточного рака легких, Н441 папиллярной аденокарци-номы легких человека, Н520 плоскоклеточного рака легких человека, GLC4 мелкоклеточного рака легких, МБР082 мезотелиомы человека [1]. В исследовании, в котором изучался TGF-p1, наблюдали усиление АТФ-индуцированной мобилизации Са++, которая привела к ускорению миграции клеток А549 рака легких, но этот эффект устранялся путем введения антагониста Р2-рецепторов сурамина [36].
АТФ обладал цитотоксическим эффектом в отношении клеточной линии РС14 аденокар-циномы легких [37]. Кроме того, АТФ усиливал противоопухолевое действие этопозида (УР16) в УР14 и А549 рака легких. В другом исследовании было показано, что АТФ, АДФ и УТФ стимулировали пролиферацию опухолевых клеток А549 посредством P2Y2 и P2Y6 рецепторов [1].
Было продемонстрировано, что внеклеточные нуклеотиды, накапливающиеся в ответ на радиохимиотерапию при повреждении клеток, индуцируют хемотаксис и адгезию клеток рака легких, способствуют пролиферации опу-
холевых клеток путем аутокринного сигнал-линга [38].
Также изучалось влияние АТФ на цитоток-сичность цисплатина в клеточной линии крупноклеточного рака легких H460: через 72 часа инкубации АТФ с 0,3 и 3 ммоль АТФ определялось значительное увеличение антипролифе-ративной активности цисплатина в 2,9 и 7,6 раз соответственно [39]. Комбинированная химиотерапия с АТФ и его аналогами является перспективной схемой лечения рака легких.
Клеточная линия PC-9 рака легких человека экспрессирует Р2Х7-рецепторы. Также опухолевые клетки этого типа рака имеют высокую подвижность, то есть предрасположены к метастази-рованию [40]. При применении эктонуклеотидаз и антагонистов Р2Х7 наблюдалось подавление этих эффектов, в то время как агонисты усиливали миграцию опухолевых клеток.
Эмодин подавлял АТФ-индуцированную пролиферацию, миграцию, эпителиально-мезенхи-мальный переход (ЕМТ) путем опосредованного рецепторами P2Y увеличения Са++ и передачи сигналов NF-kB в клетках А549 рака легких [41].
АТФ подавлял рост клеток меланомы in vivo, а также потенцировал цитотоксическое действие ряда противоопухолевых препаратов (адриами-цин, митомицин-С и др.) против клеточной линии Clone-M3 меланомы и синергически усиливал цитотоксичность винкристина [1]. Клетки злокачественной меланомы человека экспрессируют Р2Х7-рецепторы, при активации которых наблюдался апоптоз опухолевых клеток [10]. В другом исследовании Р2Х7 косвенно стимулировал пролиферацию опухолевых клеток, высвобождая АТФ, и его фармакологическое ингибирование с использованием окисленного АТФ значительно подавляло рост опухоли у мышей с В16 мела-номой [42]. Было показано в исследовании Ади-нолфи и соавт., у Р2Х7-дефицитных мышей был значительно усилен рост опухоли и метастази-рование по сравнению с диким типом [31].
Клетки меланомы также экспрессируют функциональные P2Y1, P2Y2, Р2У6-рецепторы [1]. Инкубирование клеток А375 меланомы с агонистом P2Y1 продемонстрировало дозозависимое снижение числа опухолевых клеток, в то время как инкубирование с агонистом P2Y2 привело к увеличению клеток меланомы.
Таким образом, Р2Х7 и P2Y рецепторы могут стать новыми мишенями в лечении меланомы.
Говоря о комбинированном применении ну-клеотидов в химиотерапии, необходимо сказать о потенцировании противоопухолевой активности химиопрепаратов в исследовании, проведенном in vivo. Комбинация циклофосфамида с аденозином привела к редукции числа фокусов меланомы [43].
В клеточной линии HeLa рака шейки матки экспрессируются P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6 рецепторы. При их активации индуцируется апоптоз опухолевых клеток[1].
Антагонисты P2Y1-рецепторов и апираза, АТФ-дифосфогидролаза, подавляли пролиферацию HeLa [44].
При совместном применении цисплатина и агонистов (АТФ) и антагонистов (сурамин, RB2) Р2-рецепторов были получены следующие результаты: АТФ существенно увеличивал гибель клеток, в то время как RB2 достоверно снижал количество погибших клеток на 41% по сравнению с контролем [45].
Деградированный аналог АТФ, АТФYs, значительно подавлял пролиферацию опухолевых клеток рака эндометрия через Р2Y2-рецепторы [1].
В одном из исследований изучалась цитотоксичность in vitro топотекана в сравнении с ци-сплатином, этопозидом (VP-16) и паклитакселом (PTX) в четырех линиях клеток плоскоклеточного рака шейки матки (А-431, CaSki, C-33, Cal-39) с использованием оценки хемочувствительности опухоли к АТФ[46]. Было выяснено, что топоте-кан обладает значительным цитотоксическим действием на большинство клеточных линий опухоли, в некоторых случаях превосходя VP16, цисплатин и PTX.
Большинство клеточных линий нейробласто-мы экспрессируют P2Y2, P2Y6, P2X7 рецепторы, опосредующие цитотоксическое действие[1].
В клетках SH-5Y5Y нейробластомы при активации P2Y6 УДФ наблюдалось блокирование клеточного цикла и индуцирование апоптоза [47]. В этой же клеточной линии экспрессируются Р2Y4-рецепторы, способствующие нейрональ-ной дифференциации и гибели опухолевых клеток [1].
Было показано, что клеточная линия NIE-115 нейробластомы экспрессируют Р2Х7-рецепторы,
посредством которых, вероятно за счет прямой активации, вызывается апоптоз опухолевых клеток [1]. В другом исследовании было продемонстрировано, что стимуляция Р2Х7 in vitro не индуцирует апоптоз клеток нейробластомы, а поддерживает их пролиферацию [48].
АТФ через Р2-рецепторы стимулировал пролиферацию клеток пеиго2а нейробластомы in vivo вне зависимости от других нейротрофи-ческих факторов [1].
В более поздних исследованиях сообщается, что экспрессия P2Y7 в клетках нейробластомы ассоциируется с высокими темпами роста, ан-гиогенезом, метастазированием и плохим прогнозом [49].
Внеклеточные пурины (АТФ, АДФ, аденозин) и пирмидины (УТФ и УДФ) инкубировали с клеточными линиями U87MG, U251, U138MG глиомы человека [1]. Опыты показали их стимулирующее влияние на пролиферацию данных клеточных линий посредством Р1- и Р2-рецепторов, а также агонисты P2Y1 рецепторов клеточной линии С6 глиомы способствовали миграции опухолевых клеток.
Клеточную линию GL261 глиомы инкубировали с АТФ, ВиАТФ, агонистами Р2Х7-рецепторов, и окисленным АТФ, антагонистом Р2Х7. Было выявлено, что агонисты индуцируют гибель клеток, в то время как антагонисты блокировали АТФ-индуцированную гибель опухолевых клеток [50]. В более позднем исследовании было показано, что ВиАТФ усиливал противоопухолевую активность темозолимида на стволовые клетки глиобластомы человека [9].
Дифференцировка в клетках С6 глиомы регулируется цАМФ. Было показано, что при стимуляции P2Y12-рецепторов, этот процесс подавлялся [51]. Это указывает на значимость роли P2Y12 в прогрессировании опухоли и перспективность применения антагонистов в лечении глиомы.
Роль CD39 и CD73 в прогрессировании злокачественных опухолей и перспективы таргетной терапии
CD39 и CD73 экспрессируются в клетках многих тканей человека и на клетках иммунной системы: моноцитах, нейтрофилах, дендритных
клетках, В-лимфоцитах, Т-лимфоцитах, а также в опухолевых клетках [3]. Усиливает их экспрессию гипоксия и регулируемая ею активация HIFIa [52]. Сейчас ясно, что основной механизм, посредством которого CD39 и CD73 подавляют рост опухоли, зависит от способности продуцировать аденозин. Тем не менее, функция адено-зина в микроокружение опухоли сложна - он может как способствовать росту опухоли, так и оказывать противоопухолевое действие. Это зависит от (1) подтипа активирующегося рецептора — А1 или А2А, А2В или А3; (2) экспрессирует-ся ли CD73 на клетках хозяина или опухолевых клетках. Так было показано, что при раке эндометрия аденозин проявлял прямую противоопухолевую активность, стимулируя А1-рецепторы, что, по-видимому, способствовал поддержанию целостности эпителия и препятствовал инвазии [53]. Отмечается, что в аденокарциноме эндометрия определяется избыточная экспрессия CD39 и CD73 [54].
В микроокружении меланомы CD39 и CD73 создают иммуносупрессивную среду за счет продукции аденозина. Недавно были проведены исследования, в которых изучалось применение молекулярных ингибиторов рецепторов аденозина и моноклональных анти-CD73-антител [55]. Они продемонстрировали сходную эффективность в ограничении роста клеток меланомы.
В исследовании 2011 г. было показано, что CD39 активно участвует в инвазии и миграции клеток колоректального рака [56]. Экспрессия CD39 была высока в метастазах печени, в стро-мальных и эндотелиальных клетках, что и обусловило метастазирование рака.
Чтобы изучить онкогенные функции CD39 и CD73 используют модели мышей, у которых удаляют гены, ответственные за эти ферменты, либо вводят специфические антитела, что позволяет также изучать перспективность их применения в лечении онкозаболеваний. Далее вводят субстраты CD39 и CD73 или вещества, индуцирующие рост опухолей. Таким образом, было продемонстрировано подавление роста и развития ряда клеточных линий опухолей in vivo: MC38 рака толстой кишки, ED7 лимфомы, AT-3 рака молочной железы, B16F10 меланомы [57],
РМ-1 рака предстательной железы [58], 4Т1.2 и Е0771 рака молочной железы [59]. Были получены интересные результаты в случае гепатоцел-люлярного рака. Удаление СЭ39 и возникающие изменения в сигнальной передаче нарушали печеночные метаболические и пролифератив-ные функции, что парадоксально привело к злокачественной трансформации [1].
Также интересны исследования, посвященные изучению прогностической значимости этих ферментов как маркеров злокачественности опухолей. Так, СЭ73 является независимым прогностическим фактором при раке предстательной железы, и его экспрессия может эффективно различать агрессивные и индолетные формы РПЖ [60].
В настоящее время имеющиеся данные о функции СЭ39, СЭ73 и аденозина позволяют сделать вывод о перспективности применения антагонистов аденозина, ингибиторов СЭ39 и СЭ73 и моноклональных антител в онкологии. Исследователи особенно выделяют СЭ73 как потенциальную мишень в иммунотерапии злокачественных новообразований. Многообещающей терапевтической стратегией является
сочетание ингибитора СЭ73 с анти-РЭ-1 (антитела к рецепторам программируемой смерти) и анти-СТЬЛ-4(антитела к антигенам цитотоксиче-ских Т-ЛФ) [58, 61].
Заключение
АТФ и аденозин являются основными компонентами опухолевого микроокружения, где они по-разному влияет на рост опухоли, функции иммунных клеток и взаимодействие опухоли с хозяином. Однозначное применение селективных блокаторов пуринорецепторов с целью подавления роста опухоли или ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме внеклеточных нуклеотидов и нуклеозидов, будет неправильным подходом в терапии онкозаболеваний, так как имеются исследования как доказывающие их положительный эффект, так и доказывающие их отрицательный эффект. Тщательный выбор потенциального пуринерги-ческого рецептора в качестве мишени в сочетании с модуляторами внеклеточных аденозинер-гических путей может позволить ингибировать рост опухоли и в то же время усилить противоопухолевый иммунный ответ хозяина.
Таблица 2. Рецепторы, типы и клеточные линии опухолей, эффекты агонистов рецепторов Table 2. Receptors, types and cell lines of tumors, effects of receptor agonists
Рецептор Тип опухоли Клеточная линия Эффекты агонистов рецепторов Ссылки
Р2Х7 Рак молочных желез MDA-MB-4355 Поддерживает метастазирование и морфологическое изменение клеток опухоли (нейритоподобное удлинение) [1]
MDA-MB-435s(h) Миграция опухолевых клеток и инвазия [17]
MDA-MB-231 (h) Ингибирование миграции клеток и роста опухоли; апоптоз [62]
T47D Миграция опухолевых клеток и мета-стазирование [9], [62]
MCF7 (h) Апоптоз [17]
Низкая концентрация АТФ — подавление миграции опухолевых клеток, высокая — усиление миграции [63]
Высокая концентрация АТФ — подавление метастазирования путем подавления миграции эндотелиальных клеток [20]
РС3 Апоптоз [1]
Рак предстательной 011145 Подавление роста опухолевых клеток [1]
железы РС3(И), 01Л45(И) Инвазия [17]
Миграция и инвазия клеток РПЖ [15],[64]
СТ26 Подавление роста опухоли и метастазирования [31]
Колоректальный рак, рак тонкой кишки НСТ8(И), Сасо-2(И) Апоптоз — при воздействии АТФ в высокой концентрации; Пролиферация опухолевых клеток -при воздействии АТФ в низкой концентрации [8],[17]
МСА38(т) Гибель клеток [17]
Метастазирование [65]
Рак легких А549(И), РС-9(И), Н292(И) Миграция и инвазия опухолевых клеток [17]
А375(И) Апоптоз [17]
В16(т) Апоптоз [17], [10]
Рак кожи — меланома В16(т) Косвенная стимуляция пролиферации опухолевых клеток [42]
В16(т) Рост опухоли и метастазирование [31]
Способствует выживаемости клеток [11]
Рак шейки матки, Сегаса! ЫорБЮБ, СаБк (И), HeLa (И), Б1На (И), НТ3 (И) Способствует выживаемости клеток [17]
рак эндометрия БНа(И), HeLa(И), С33А(И) Гибель клеток [66]
МЕ115 Апоптоз опухолевых клеток [1]
Нейробластома АСЫ(И), С!-МБ-Ы(И), HTLA-230(И), &-СА-Ы(И), LAN-5(И), LAN-1(И), БК-Ы-ВЕ-2(И), БН-БУ-5У(И) Пролиферация опухолевых клеток [48]
Neuгo-2a(m) Способствует выживаемости клеток [17]
Рост, ангиогенез, метастазирование опухоли [49]
GL261(m) Гибель клеток [50]
С6 Миграция клеток [17]
Глиома Подавление роста опухоли [17]
M059J (И) Усиление гибели радиочувствительных клеток [17]
У87(И), У251(И) Пролиферация, и миграция опухолевых клеток [67]
P2Y2 Рак молочных желез MDA-MB-231 Инвазия и метастазирование опухолевых клеток [6]
MCF7 Миграция опухолевых клеток [23]
MCF7, Hs578T Миграция и инвазия опухолевых клеток [19]
RT-R Рост опухоли [16]
Рак предстательной железы DU145 Подавление индуцируемого урсоловой кислотой апоптоза [27]
РС-3М Инвазия и миграция опухолевых клеток [1]
Колоректальный рак, рак тонкой кишки НТ-29 Подавление пролиферации клеток; Апоптоз [1]
НТ-29 Подавление индуцируемого урсоловой кислотой апоптоза [27]
Назофарингеальная карцинома Подавление роста опухоли [8]
Рак легких А549 Выживаемость и пролиферация опухолевых клеток [68], [1], [41]
Гепатоцеллюлярная карцинома Выживаемость и пролиферация опухолевых клеток, миграция клеток и рост опухоли [68], [32]
Рак поджелудочной железы PANC-1 Выживаемость и пролиферация опухолевых клеток [68]
Рак шейки матки, рак эндометрия HeLa Апоптоз [1]
Подавление пролиферации опухолевых клеток [68], [1]
Рак кожи — меланома А375 Пролиферация опухолевых клеток [1]
Нейробластома, глиома SH-5Y5Y Апоптоз [47],[1]
P2Y1 Рак предстательной железы PC-3 Апоптоз [24]
Рак легких А549 Пролиферация опухолевых клеток [41]
Колоректальный рак, рак тонкой кишки human intestinal epithelial carcinoma Апоптоз — при воздействии АТФ в высокой концентрации; Пролиферация опухолевых клеток — при воздействии АТФ в низкой концентрации, при воздействии УТФ [30]
Рак шейки матки, рак эндометрия HeLa Апоптоз [1]
HeLa Пролиферация опухолевых клеток [44]
Рак кожи — меланома А375 Гибель опухолевых клеток [1]
Глиома C6 Миграция опухолевых клеток [1]
P2Y4 Рак шейки матки, рак эндометрия HeLa Апоптоз [1]
Нейробластома, глиома SH-5Y5Y Гибель опухолевых клеток; нейрональная дифференцировка [1]
P2Y11 Рак предстательной железы DU145 Антинеопластический эффект [1]
Нейробластома Neuro2a Нейритогенный эффект [1]
Гепатоцеллюлярная карцинома Huh-7 Миграция опухолевых клеток [33]
Рак мочевого пузыря Дифференцировка опухолевых клеток-антинеопластический эффект [1]
P2Y6 Рак легких А549 Выживаемость и пролиферация опухолевых клеток [1], [41]
Рак шейки матки, рак эндометрия HeLa Апоптоз [1]
Нейробластома, глиома Апоптоз [1]
P2Y12 Глиома C6(r) Подавление цАМФ-зависимой диффе-ренцировки опухолевых клеток [51]
Р2Х3 Гепатоцеллюлярный рак Пролиферация опухолевых клеток [12]
Р2Х5 Рак молочных желез Ингибирование клеточной пролиферации [1]
Рак предстательной железы DU145 Антинеопластический эффект [1]
Рак мочевого пузыря Дифференцировка опухолевых клеток — антинеопластический эффект [1]
Рак кожи — базально-клеточный и плоскоклеточный рак А431 Дифференцировка опухолевых клеток — антинеопластический эффект; подавление роста опухоли [13]
Литература
1. Burnstock G., Di Virgilio F. Purinergic signalling and cancer // Purinergic Signal. — 2013. — Vol. 4, №9. — P. 491-540.
2. DiVirgillio F., Adinolfi E. Extracellular purines, purinergic receptors and tumor growth // Oncogene. — 2017. — Vol. 3, №36. — P. 293-303.
3. Головкин А.С., Асадуллина И.А., Кудрявцев И.В. Пу-ринергическая регуляция основных физиологических и патологических процессов // Медицинская иммунология. — 2018. — Т. 20, №4. — C. 463-476.
4. Mühleder S., Fuchs C., Basilio J., et al. Purinergic P2Y2 receptors modulate endothelial sprouting // Cellular and Molecular life sciences. — 2019.
5. Schumacher D., Strilic B., Sivaraj K.K., et al. Platelet-derived nucleotides promote tumor-cell transendothelial migration and metastasis via P2Y2 receptor // Cancer Cell. — 2013. — Vol. 1, №24. — P. 130-137.
6. Joo Y.N., Jin H., Eun S.Y., et al. P2Y2R activation by nucleotides released from the highly metastatic breast cancer cell MDA-MB-231 contributes to pre-
metastatic niche formation by mediating lysyl oxidase secretion, collagen crosslinking, and monocyte recruitment // Oncotarget. — 2014. — Vol. 19, №5. — P. 9322-9334.
7. Li W.H., Qiu Y., Zhang H.Q., et al. P2Y2 Receptor and EGFR Cooperate to Promote Prostate Cancer Cell Invasion via ERK1/2 Pathway // PLoS One. — 2015. — Vol. 7, №10. — P. 1-15.
8. Yang G., Zhang S., Zhang Y., et al. The inhibitory effects of extracellular ATP on the growth of nasopharyngeal carcinoma cells via P2Y2 receptor and osteopontin // J. Exp. Clin. Cancer Res. — 2014. — №33. — P. 53.
9. Burnstock G., Knight G.E. The potential of P2X7 receptors as a therapeutic target, including inflammation and tumor progression // Purinergic signaling. — 2018. — Vol. 1, №14. — P. 1-18.
10. Feng L., Sun X., Csizmadia E., et al. Vascular CD39/ ENTPD1 directly promotes tumor cell growth by scavenging extracellular adenosine triphosphate // Neoplasia. — 2011. — Vol. 3, №13. — P. 206-216.
11. Deli T., Varga N., Adam A., et al. Functional genomics of calcium channels in human melanoma cells // Int. J. Cancer. — 2007. — Vol. 1, №121. — P. 55-65.
12. Maynard J.P., Lee J.S., Sohn B.H., et al. P2X3 purinergic receptor overexpression is associated with poor recurrence-free survival in hepatocellular carcinoma patients // Oncotarget. — 2015. — Vol. 6, №6. — P. 41162-41179.
13. Greig A.V., Linge C., Healy V., et al. Expression of purinergic receptors in non-melanoma skin cancers and their functional roles in A431 cells // J. Invest. Dermatol. — 2003. — Vol. 2, №121. — P. 315-327.
14. Wang L., Zhou X., Zhou T., et al. Ecto-5'-nucleotidase promotes invasion, migration and adhesion of human breast cancer cells // J. Cancer Res Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 3, №134. — P. 365-372.
15. Qiu Y., Li W.H., Zhang H.Q., et al. P2X7 mediates ATP-driven invasiveness in prostate cancer cells // PLoS One. — 2014. — Vol. 12, №9. — P. 1-22.
16. Jin H., Ko Y.S., Kim H.J. P2Y2R-mediated inflammasome activation is involved in tumor progression in breast cancer cells and in radiotherapy-resistant breast cancer // International journal of oncology. — 2018. — Vol. 5, №53. — P. 1953-66.
17. Roger S., Jelassi B., Couillin I., et al. Understanding the roles of the P2X7 receptor in solid tumour progression and therapeutic perspectives // Biochim Biophys Acta. — 2014. — №1848. — P. 2584-2602.
18. Hevia M.J., Castro P., Pinto K., et al. Differential effects of purinergic signaling in gastric cancer-derived cells
through P2Y and P2X receptors // Front. Pharmacol. — 2019. — №10. — P. 612.
19. Qiu Y., Liu Y., Li W.H., et al. P2Y2 receptor promotes the migration and invasion of breast cancer cells via EMT-related genes Snail and E-cadherin // Oncology reports. — 2018. — Vol. 1, №39. — P. 138-150.
20. Avanzato D., Genova T., Fiorio P.A., et al. Activation of P2X7 and P2Y11 purinergic receptors inhibits migration and normalizes tumor-derived endothelial cells via cAMP signaling // Sci Rep. — 2016. — №6. — P. 32602.
21. Seyedabadi M., Ghahremani M.H., Ostad S.N. ATP depletion as a consequence of hypoxia enhances tamoxifen antiproliferative effects in T47D breast carcinoma cells // Oncol. Res. — 2009. — №18. — P. 221-8.
22. Liu Y., Zhang L., Ma Z., et al. Ascorbate promotes the cellular accumulation of doxorubicin and reverses the multidrug resistance in breast cancer cells by inducing ROS-dependent ATP depletion // Free radical research. — 2019. — P. 1-10.
23. Chadet S., Jelassi B., Wannous R., et al. The activation of P2Y2 receptors increases MCF-7 breast cancer cells migration through the MEK-ERK1/2 signalling pathway // Carcinogenesis. — 2014. — Vol. 6, №35. — P. 1238-47.
24. Wei Q., Costanzi S., Liu Q.Z., et al. Activation of the P2Y1 receptor induces apoptosis and inhibits proliferation of prostate cancer cells // Biochem Pharmacol. — 2011. — Vol. 4, №82. — P. 418-25.
25. Chen L., He H.Y., Li H.M., et al. ERK1/2 and p38 pathways are required for P2Y receptor-mediated prostate cancer invasion // Cancer Lett. — 2004. — Vol. 2, №215. — P. 239-247.
26. Lertsuwan K., Peters W., Johnson L., et al. Purinergic. Receptor expression and cellular responses to purinergic agonists in human prostate cancer cells // Anticancer research. — 2017. — Vol. 2, №37. — P. 529-38.
27. Limami Y., Pinon A., Leger D.Y., et al. The P2Y2/Src/ p38/COX-2 pathway is involved in the resistance to ursolic acid-induced apoptosis in colorectal and prostate cancer cells // Biochimie. — 2012. — Vol. 8, №94. — P. 1754-63.
28. Martikainen P., Kyprianou N., Tucker R.W., Isaacs J.T. Programmed death of nonproliferating androgen-independent prostatic cancer cells // Cancer Res. — 1991. — Vol. 17, №51. — P. 4693-700.
29. Buzzi N., Boland R., Russo de Boland A. Signal transduction pathways associated with ATP-induced
proliferation of colon adenocarcinoma cells // Biochim Biophys Acta. — 2010. — Vol. 9, №1800. — P. 946-55.
30. Coutinho-Silva R., Stahl L., Cheung K-K., et al. P2X and P2Y purinergic receptors on human intestinal epithelial carcinoma cell lines: effects of extracellular nucleotides on apoptosis and cell proliferation // Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol. — 2005. — Vol. 5, №288. — P. 1024-35.
31. Adinolfi E., Capece M., Franceschini A., et al. Accelerated tumor progression in mice lacking the ATP receptor P2X7 // Cancer Res. — 2015. — Vol. 4, №75. — P. 635-44.
32. Xie R., Xu J., Wen G., et al. The P2Y2 nucleotide receptor mediates the proliferation and migration of human hepatocellular carcinoma cells induced by ATP // J. Biol. Chem. — 2014. — Vol. 27, №289. — P. 19137-49.
33. Khalid M., Jiang L. Carcinoma-specific expression of P2Y11 receptor and its contribution in ATP-induced purinergic signaling and cell migration in human hepatocellular carcinoma cells // Oncotarget. — 2017. — Vol. 23, №8. — P. 37278-90.
34. Gorzalczany Y., Sagi-Eisenberg R. Role of mast cell-derived adenosine in cancer // Int. J. Mol Sci. — 2019. — Vol. 10, №20. — P. 2603.
35. Stemmer S.M., Benjaminov O., Medalia G., et al. CF102 for the treatment of hepatocellular carcinoma: a phase I/II, open-label, dose-escalation study // Oncologist. — 2013. — Vol. 1, №18. — P. 25-6.
36. Miki K., Tanaka H., Nagai Y., et al. Transforming growth factor ß1 alters calcium mobilizing properties and endogenous ATP release in A549 cells: possible implications for cell migration // J. Pharmacol Sci. — 2010. — Vol. 4, №113. — P. 387-94.
37. Hatta Y., Takahashi M., Enomoto Y., et al. Adenosine triphosphate (ATP) enhances the antitumor effect of etoposide (VP16) in lung cancer cells // Oncol Rep. — 2004. — №12. — P. 1139-1142.
38. Schneider G., Glaser T., Lameu C., et al. Extracellular nucleotides as novel, underappreciated pro-metastatic factors that stimulate purinergic signaling in human lung cancer cells // Mol Cancer. — 2015. — №14. — P. 201.
39. Swennen E.L., Ummels V., Buss I., et al. ATP sensitizes H460 lung carcinoma cells to cisplatin-induced apoptosis // Chem Biol. Interact. — 2010. — Vol. 3, №184. — P. 338-345.
40. Takai E., Tsukimoto M., Harada H., Kojima S. Autocrine signaling via release of ATP and activation of P2X7 receptor influences motile activity of human lung
cancer cells // Purinergic Signal. — 2014. — Vol. 3, №10. — P. 487-97.
41. Wang X., Li L., Guana R., et al. Emodin inhibits ATP-induced proliferation and migration by suppressing p2y receptors in human lung adenocarcinoma cells // Cell Physiol Biochem. — 2017. — Vol. 4, №44. — P. 1337-1351.
42. Hattori F., Ohshima Y., Seki S., et al. Feasibility study of B16 melanoma therapy using oxidized ATP to target purinergic receptor P2X7 // Eur. J. Pharmacol. — 2012. — Vol. 1-3, №695. — P. 20-26.
43. Borea P.A., Varani K., Vincenzi F., et al. The A3 adenosine receptor: history and perspectives // Pharmacol Rev. — 2015. — Vol. 1, №67. — P. 74-102.
44. Buvinic S., Bravo-Zehnder M., Boyer J.L., et al. Nucleotide P2Y1 receptor regulates EGF receptor mitogenic signaling and expression in epithelial cells // J. Cell Sci. — 2007. — Pt 24, №120. — P. 4289-4301.
45. Рагинов И.С., Мухамедьярова Г.К., Панов А.В. Влияние Р2-pецепторов на цитотоксическое действие цисплатина в культуре клеток рака шейки матки // Гены & клетки. — 2014. — Т. IX, №3. — С. 240-1
46. Boabang P., Kurbacher C.M., Kohlhagen H., et al. Antineoplastic activity of topotecan versus cisplastin, etoposide and paclitaxel in four squamous cell lines of the female genital tract using an ATP-tumor chemosensitivity assay // Anticancer drugs. — 2000. — Vol. 10, №11. — P. 843-8.
47. Apolloni S., Finocchi P., DAgnano I., et al. UDP exerts cytostatic and cytotoxic actions in human neuroblastoma SH-SY5Y cells overexpressing P2Y6 receptor // Neurochem Int. — 2010. — Vol. 5, №56. — P. 670-678.
48. Raffaghello L., Chiozzi P., Falzoni S., et al. The P2X7 receptor sustains the growth ofhuman neuroblastoma cells through a substance P-dependent mechanism// Cancer Res. — 2006. — Vol. 2, №66. — P. 907-914.
49. Gomez-Villafuertes R., Garcia-Huerta P., Diaz-Hernandez J.I., Miras-Portugal M.T. PI3K/Akt signaling pathway triggers P2X7 receptor expression as a pro-survival factor of neuroblastoma cells under limiting growth conditions // Sci Rep. — 2015. — №5. — P. 18417.
50. Tamajusuku A.S., Villodre E.S., Paulus R., et al. Characterization of ATP-induced cell death in the GL261 mouse glioma // J. Cell Biochem. — 2010. — Vol. 5, №109. — P. 983-991.
51. Claes P., Van Kolen K., Roymans D., et al. Reactive blue 2 inhibition of cyclic AMP-dependent differentiation
of rat C6 glioma cells by purinergic receptor-independent inactivation of phosphatidylinositol 3-kinase // Biochem Pharmacol. — 2004. — Vol.8, №67. — P. 1489-98.
52. Synnestvedt K., Furuta G.T., Comerford K.M., et al. Ecto-5'-nucleotidase (CD73) regulation by hypoxia-inducible factor-1 mediates permeability changes in intestinal epithelia // J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 7, №110. — P. 993-1002.
53. Bowser J.L., Blackburn M.R., Shipley G.L., et al. Loss of CD73-mediated actin polymerization promotes endometrial tumor progression // J. Clin. Invest. —
2016. — Vol. 1, №126. — P. 220-238.
54. Aliagas E., Vidal A., Texido L., et al. High expression of ecto-nucleotidases CD39 and CD73 in human endometrial tumors // Mediators Inflamm. — 2014. — №2014. — 509027.
55. Allard B., Longhi M.S., Robson S.C., Stagg J. The ectonucleotidases CD39 and CD73: novel checkpoint inhibitor targets // Immunol Rev. —
2017. — Vol. 1, №276. — P. 121-144.
56. Künzli B.M., Bernlochner M.I., Rath S., et al. Impact of CD39 and purinergic signalling on the growth and metastasis of colorectal cancer // Purinergic Signal. — 2011. — Vol. 2, №7. — P. 231-241.
57. Perrot, Michaud H.A., Giraudon-Paoli M., et al. Blocking antibodies targeting the CD39/CD73 immunosuppressive pathway unleash immune responses in combination cancer therapies // Cell Reports. — 2019. — Vol. 8, №27. — P. 2411-25.
58. Allard B., Pommey S., Smyth M.J., Stagg J. Targeting CD73 enhances the antitumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 mAbs // Clin. Cancer Res. — 2013. — Vol.20, №19. — P. 5626-35.
59. Stagg J., Divisekera U., McLaughlin N., et al. Anti-CD73 antibody therapy inhibits breast tumor growth and
metastasis // Proc Natl Acad Sci USA. — 2010. — Vol. 4, №107. — P. 1547-52.
60. Leclerc B.G., Charlebois R., Chouinard G., et al. CD73 expression is an independent prognostic factor in prostate cancer // Clin. Cancer Res. — 2016. — Vol. 1, №22. — P. 158-166.
61. Ghalamfarsa G., Hossein M., Mohseni S.R., et al. CD73 as a potential opportunity for cancer immunotherapy // Expert Opinion on Therapeutic Targets. — 2019. — Vol. 2, №23. — P. 127-142.
62. Xia J., Yu X., Tang L., et al. P2X7 receptor stimulates breast cancer cell invasion and migration via the Akt pathway // Oncol Rep. — 2015. — №34. — P. 103-110.
63. Zhou M., Riquelme M., Gao X., et al. Differential impact of adenosine nucleotides released by osteocytes on breast cancer growth and bone metastasis // Oncogene. — 2015. — Vol. 14, №34. — P. 1831-42.
64. Fang W.G., Tian X.X. Identification of a new proinvasion factor in tumor microenvironment: progress in function and mechanism of extracellular ATP // Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2017. — Vol. 2, №49. — P. 188-195.
65. Zhang Y., Ding J., Wang L. The role of P2X7 receptor in prognosis and metastasis of colorectal cancer // Adv. Med. Sci. — 2019. — Vol. 2, №64. — P. 388-394.
66. Mello P., Filippi-Chiela E.C., Nascimento J., et al. Adenosine uptake is the major effector of extracellular ATP toxicity in human cervical cancer cells // Mol Biol Cell. — 2014. — Vol. 19, №25. — P. 2905-18.
67. Ji Z., Xie Y., Guan Y., et al. Involvment of P2X7 receptor in proliferation and migration of human glioma cells // Biomed Res Int. — 2018. — 2018. — 8591397.
68. Gendron E.P., Placet M., Arguin G. P2Y2 receptor functions in cancer: a perspective in the context of colorectal cancer // Adv. Exp. Med Biol. — 2017. — №1051. — P. 91-106.
